DE1620620C3 - Process for the preparation of 7-chloro-7deoxylincomycin and epilincomycin and their isomers and analogs - Google Patents

Process for the preparation of 7-chloro-7deoxylincomycin and epilincomycin and their isomers and analogs

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DE1620620C3
DE1620620C3 DE1620620A DE1620620A DE1620620C3 DE 1620620 C3 DE1620620 C3 DE 1620620C3 DE 1620620 A DE1620620 A DE 1620620A DE 1620620 A DE1620620 A DE 1620620A DE 1620620 C3 DE1620620 C3 DE 1620620C3
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C07H15/16Lincomycin; Derivatives thereof

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Description

in der R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 KohlenslolTatomen, eine Cycloalkylgruppc mit 3 bis höchstens H Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit höchstens 12 KohlenstofT-alomen, HR1 einen an der Alkylidendoppclbindung hydrierten Alkylidenrest von nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, einen entsprechend hydrierten Cycloalkylidenrcst mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen entsprechend hydrierten Aralkylidenrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen und R, zusätzlich zu den Bedeutungen von HR| ein WasserstofTatom bedeutet, sowie derenSäureanlagerungssalzen. dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIin which R is an alkyl group with not more than 20 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to at most H carbon atoms or an aralkyl group with not more than 12 carbon atoms, HR 1 is an alkylidene radical hydrogenated at the alkylidene double bond of not more than 20 carbon atoms, a correspondingly hydrogenated cycloalkylidene radical 3 to 8 carbon atoms or a correspondingly hydrogenated aralkylidene radical with a maximum of 12 carbon atoms and R, in addition to the meanings of HR | means a hydrogen atom, as well as their acid addition salts. characterized in that a compound of the general formula II

(H)(H)

25 OH 25 OH

in der X ein WasserstolTalom oder einen Acylrest einer der allgemeinen Formeln A. B. D oder E bedeutetin which X is a WasserstolTalom or an acyl residue means one of the general formulas A. B. D or E.

(A)(A)

(D)(D)

(B)(B)

(E)(E)

HR1 HR 1

in denen der Rest R, einen dem Rest HR1 entsprechenden Alkyliden-. Cycloalkyliden- oder Aralkylidenrest bedeutet, der Rest R, unabhängig von HR1 die für diesen Rest angegebene Bedeulung hat. die Reste Il R1 und R1 die obige Bedeulung aufweisen und Z eine hydrogenolytisch abspalt bare KohlenwasserslofTOxyearbonyl-Schulzgruppe bedeutet, oder ein enlpsrechendes Säurcanlagerungssalz. gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre und in einem inerten Lösungsmittel, mit zumindest3 Mol Thionylchlorid umsetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur so lange in Bewegung hall, bis eine fast klare Lösung erhalten wird, diese sodann auf eine Temperatur von 50 bis K)O C während etwa I bis 5 Stunden erwärmt, das so gebildete, in 7-Stellung chlorierte Sulfit-Zwischenprodukt, gegebenenfalls nach dessen Isolierimu, in an sich bekannter Weise alkoholysicrt bzw. mit Natronlauge hydrolysiert, die so erhaltene Verbindung, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise entweder durch katalytische Hydrierung, durch Hydrogenolyse und gegebenenfalls anschließende reduktive Alkylierung oder durch Einführung eines Acylresles der·obigen allgemeinen Formeln A, B, D. Ii und anschließende Umwandlung der Reste A. D oder E nach den vorstehend genannten Methoden in eine freie Base der allgemeinen Formel I überführt und diese gegebenenfalls in ein Säureankmerungssalz umwandelt. in which the radical R is an alkylidene corresponding to the radical HR 1. Cycloalkylidene or aralkylidene radical means that the radical R, independently of HR 1, has the definition given for this radical. the radicals II R 1 and R 1 have the above definition and Z denotes a hydrogenolytically cleavable hydrocarbon oxyearbonyl Schulz group, or a corresponding acid storage salt. optionally under an inert gas atmosphere and in an inert solvent, reacted with at least 3 moles of thionyl chloride and the reaction mixture in motion at room temperature until an almost clear solution is obtained, this then at a temperature of 50 to K) OC for about 1 to 5 hours heated, the sulfite intermediate thus formed, chlorinated in the 7-position, optionally after isolating it, alcoholysed or hydrolyzed with sodium hydroxide in a manner known per se, the compound thus obtained, optionally in a manner known per se, either by catalytic hydrogenation or by hydrogenolysis and optionally subsequent reductive alkylation or by introducing an acyl resle of the above general formulas A, B, D. Ii and subsequent conversion of the radicals A., D or E according to the above-mentioned methods into a free base of the general formula I and this optionally converted into converts an acid note salt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-C'hlor-7-deoxylincomycin und 7-Chlor-The invention relates to a process for the preparation of 7-chloro-7-deoxylincomycin and 7-chloro

7-deoxyepilincomycin sowie deren Analogen und Isomeren der allgemeinen Formel7-deoxyepilincomycin and its analogs and isomers of the general formula

(I)(I)

OHOH

in der R einen Alkylrest mit bis zu 20, vorzugsweise weniger als 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen. HR1 einen an der Alkylidendoppelbindung hydrierten Alkylidenrest von höchstens 20 Kohlenstoffatomen (einschließlich Methylen), vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einen entsprechend hydrierten Cycloalkylidenrest mit 3 bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen entsprechend hydrierten Aralkylidenrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, und R3 zusätzlich zu den Bedeutungen des ReStCsHR1 ein Wasserstoffatom bedeutet, und deren Säureanlagerungssalzen. in which R is an alkyl radical with up to 20, preferably less than 8 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3 to at most 8 carbon atoms or an aralkyl radical with at most 12 carbon atoms, preferably at most 8 carbon atoms. HR 1 is an alkylidene radical hydrogenated on the alkylidene double bond and having a maximum of 20 carbon atoms (including methylene), preferably a maximum of 8 carbon atoms, a correspondingly hydrogenated cycloalkylidene radical having 3 to a maximum of 8 carbon atoms or a correspondingly hydrogenated aralkylidene radical having a maximum of 12 carbon atoms, preferably a maximum of 8 carbon atoms, and R 3 in addition to the meanings of ReStCsHR 1 means a hydrogen atom, and their acid addition salts.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im Patentanspruch beschrieben. Bei diesem Verfahren findet eine nicht vorhersehbare, gemäß nachfolgendem Reaktionsschema stufenweise verlaufende selektive Chlorsubstitution in 7-Stellung unter Epimerisierung statt, wobei in der ersten Stufe durch Thionylchlorid keine, z.B. gemäß WJ. Hickinbottom, »Reactions of Organic Compounds«. 3. Aufl. 1957, S. 128, zu erwartende Substitution einer Hydroxylgruppe durch Chlor, sondern durch Umsatz mit einem Mol Thionylchlorid eine Substitution zweier Hydroxyl-Wasserstoffatome durch die OS<-Gruppe unter Bildung eines isolierbaren, unchlorierten 3,4-cyclischen Sulfits XVIIa erfolgt, das sich in einer weiteren Stufe mit weiterem Thionylchlorid zu den ebenfalls isolierbaren, in 7-Stellung chlorsubstituierten 3,4-cyclischen Sulfiten XVIIb und XVIII, welch letzteres ein Bis-(3,4-cyclisches Sulfit)-sulfit ist, umsetzt (vgl. Beispiel!}). Geht man von einer 7-Hydroxyverbindung mit z.B. L-Threokonfiguration aus, so wird nach Alkoholyse des Sulfits die entsprechende 7-Chlor-7-deoxyverbindung mit D-Erythrokonfiguration erhalten. The method according to the invention is described in the claim. This procedure takes place an unpredictable, selective, gradual process according to the following reaction scheme Chlorine substitution in the 7-position with epimerization takes place, with thionyl chloride in the first stage none, e.g. according to WJ. Hickinbottom, "Reactions of Organic Compounds". 3rd ed. 1957, p. 128, expected Substitution of a hydroxyl group by chlorine, but by conversion with one mole of thionyl chloride a substitution of two hydroxyl hydrogen atoms by the OS <group with formation an isolable, unchlorinated 3,4-cyclic sulfite XVIIa takes place, which is in a further stage with further thionyl chloride to the likewise isolable, 7-position chlorine-substituted 3,4-cyclic sulfites XVIIb and XVIII, the latter being a bis- (3,4-cyclic Sulfite) sulfite is implemented (see example!}). If one assumes a 7-hydroxy compound with e.g. L-threoconfiguration, then after Alcoholysis of the sulfite the corresponding 7-chloro-7-deoxy compound obtained with D-erythro configuration.

SOCl2 SOCl 2

OHOH

(Π)(Π)

(XVIIa)(XVIIa)

O=SO = S

(XVIII)(XVIII)

H2OH 2 O

(NaOH)(NaOH)

(XVIIb)(XVIIb)

Beispiele für Alkylreste (R, und HR1) mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridccyl-, Tetradecyl-. Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadccyl-, Octadecyl-. Nonadecyl- und Eicosylrest und deren isomereExamples of alkyl radicals (R, and HR 1 ) with a maximum of 20 carbon atoms are methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl -, tridccyl, tetradecyl. Pentadecyl, hexadecyl, heptadccyl, octadecyl. Nonadecyl and eicosyl radicals and their isomers

OHOH

(D(D

Formen. Beispiele für Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Methylcyclopcnty!-, 2,3-Dimethylcyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl- und 3-Cyclopentylpropylrest. Beispiele für Aralkylreste sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 3-Phenylpropyl- und 1-Naph-To shape. Examples of cycloalkyl radicals are the cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 2-methylcycloputyl, 2,3-dimethylcyclobutyl, 2-methylcyclobutyl and 3-cyclopentylpropyl radical. Examples of aralkyl radicals are benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl and 1-naph-

thylmethylrest. Geeignete Alkyliden-, Cycloalkyliden- und Aralkylidengruppen R1 sind z.B. die Methylen-, Äthyliden-, Propyliden-, Butyliden-, Pentyliden, Hexyliden-, Heptyliden-, Octyliden-, Nonyliden-, Decyliden-, Undecyliden-. Dodecyliden-, Tridecyliden-, Tetradecyliden-. Pentadecyliden-, Hexadecyliden-, Heptadecyliden-, Octadecyliden-, Nonadecyliden-, Eicosylidengruppen und deren isomere Formen, Cyclopropyliden, Cyclobutyliden, Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cycloheptyliden, Cyclooctyliden, 2-Cyclopropyläthyliden, 3-Cyclopentylpropyliden, Benzyliden, 2-Phenyläthyliden, 3-Phenylpropyliden und 1-Naphthylmethylen.methylmethyl radical. Suitable alkylidene, cycloalkylidene and aralkylidene groups R 1 are, for example, the methylene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene, heptylidene, octylidene, nonylidene, decylidene, undecylidene. Dodecylidene, tridecylidene, tetradecylidene. Pentadecylidene, hexadecylidene, heptadecylidene, octadecylidene, nonadecylidene, eicosylidene groups and their isomeric forms, cyclopropylidene, cyclobutylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene, cycloheptylidene, cyclooctylidene, 3-benzylidene, 3-benzylpropylidene, 2-phenylpropylidene, 2-phenylpropylidene, 3-phenylpropylidene, 2-phenylpropylidene, nonadecylidene, nonadecylidene, 3-phenylpropylidene, 2-cyclopentylpropylidene, 2-phenylpropylidene, 2-phenylpropylidene, 2-phenylpropylidene, 2-phenylpropylidene, nonadecylidene, nonadecylidene, and 1-naphthylmethylene.

Die Reaktion wird vorteilhafterweise in inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, ausgeführt. Als Lösungsmittel kann Tetrachlorkohlenstoff neben anderen inerten Lösungsmitteln, wie Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Äther oder Benzol, verwendet werden. Bei der — bevorzugten — Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel wird als Reaktionstemperatur zweckmäßig dessen Rückflußtemperatur (770C) gewählt. Nach Beendigung der Umsetzung läßt man vorteilhafterweise unter Stickstoff abkühlen. Das dabei ausfallende Material wird isoliert und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei Kolbentemperaturen von vorzugsweise weniger als etwa 35° C entfernt, und das dabei ausfallende Produkt wird gesammelt, getrocknet und danach mit Äthanol behandelt, um die Sulfitzwischenprodukte in das gewünschte Endprodukt zu überführen. Das so gewonnene Material kann durch Lösungsmittelextraktion und/oder Umkristallisieren weiter gereinigt werden; man kann es als freie Base oder in Form eines Säureadditionssalzes isolieren.The reaction is advantageously carried out in an inert atmosphere, for example under nitrogen. Carbon tetrachloride, in addition to other inert solvents such as chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, ether or benzene, can be used as the solvent. In the - preferred - using carbon tetrachloride as a solvent, the reflux temperature thereof (77 0 C) is appropriately selected as reaction temperature. After the reaction has ended, it is advantageously allowed to cool under nitrogen. The precipitated material is isolated and dried. The solvent is removed in vacuo at flask temperatures of preferably less than about 35 ° C., and the product which precipitates out is collected, dried and then treated with ethanol in order to convert the sulfite intermediates into the desired end product. The material obtained in this way can be further purified by solvent extraction and / or recrystallization; it can be isolated as a free base or in the form of an acid addition salt.

Es können größere Mengen als 3 Mol Thionylchlorid pro Mol Ausgangsverbindung angewandt werden, jedoch ist es gewöhnlich weder notwendig noch erwünschenswert, mehr als den etwa lOfachen Überschuß einzusetzen. Zweckmäßigerweise wird die 2- bis 3fache Menge als Überschuß verwendet. Die Lösungsmittelmenge ist nicht entscheidend und hängt von den jeweiligen Bedürfnissen der Praxis ab. Gewöhnlich genügen etwa 15 bis 30 Volumenteile Lösungsmittel pro Teil der festen Ausgangsverbindung. Das Verhältnis von Lösungsmitteln zu Thionylchlorid ist jedoch bedeutsam wegen der Löslichkeit des Produkts in Thionylchlorid. Ist das Volumenverhältnis von Lösungsmittel zu Thionylchlorid hoch, so fällt das gewünschte Produkt bei Abkühlen des Reaktionsgemisches aus und die Aufarbeitung wird dadurch vereinfacht. Beispielsweise fällt bei Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff ein Produktgemisch direkt beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus, falls das Volumenverhältnis von Tetrachlorkohlenstoff zu Thionylchlorid bei etwa 10:1 gehalten wird.Larger amounts than 3 moles of thionyl chloride per mole of starting compound can be used however, it is usually neither necessary nor desirable, more than about ten times To use excess. It is expedient to use an excess of 2 to 3 times the amount. the The amount of solvent is not critical and depends on the particular needs of the practice. Usually About 15 to 30 parts by volume of solvent per part of the solid starting compound are sufficient. However, the ratio of solvents to thionyl chloride is important because of the solubility of the product in thionyl chloride. When the volume ratio of solvent to thionyl chloride is high, it falls the desired product on cooling the reaction mixture and the work-up is thereby simplified. For example, when using carbon tetrachloride, a product mixture falls directly into the Cool down the reaction mixture if the volume ratio of carbon tetrachloride is too Thionyl chloride is maintained at about 10: 1.

Die aus den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IIA erhältlichen Verbindungen werden mit einem Katalysator zur Hydrierung olefinischer Doppelbindungen zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I hydriert, wobei ein Gemisch von eis- und trans-Epimeren gemäß der folgenden allgemeinen Formeln III und IV anfällt:The compounds obtainable from the starting compounds of the general formula IIA are with a catalyst for the hydrogenation of olefinic double bonds to the corresponding compounds of formula I hydrogenated, with a mixture of cis and trans epimers according to the following general Formulas III and IV apply:

OHOH

(HA)(HA)

OHOH

(III)(III)

R1HR 1 H

C-NHC-NH

O HO 'O HO '

• (IV) ■• (IV) ■

welches gegebenenfalls durch Gegenstromverteilung oder auf chrömätographischen Wege getrennt werden kann. Gewünschtenfalls können so auch die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel HA inwhich may be separated by countercurrent distribution or by chromatographic means can. If desired, the starting compounds of the general formula HA in

olche der allgemeinen Formel IIB übergeführt werlen. Which of the general formula IIB are converted.

CH,CH,

(Π B)(Π B)

'5'5

OHOH

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der I, Wasserstoff bedeutet, können in an sich bekannter vVeise durch Alkylierung, z.B. indem man sie mit :ine Oxoverbindung (Aldehyd oder Keton) umsetzt and das gebildete Addukt in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Platin oder Palladium, !lydriert, in ihre Homologen, bei denen R3 eine Alkyl- ^ruppe ist, übergeführt werden; ebenso wie die Aus- ^angsverbindungen der allgemeinen Formel IIB (vgl. Beispiel 4, Teil Gl und H 1). Geeignete Oxo-Verbin-■iungen besitzen die Formel R4R5CO, in der der !lest R4R5C die Bedeutung von R1 besitzt.The compounds of the general formula I in which I denotes hydrogen can be prepared in a known manner by alkylation, for example by reacting them with an oxo compound (aldehyde or ketone) and the adduct formed in the presence of a suitable catalyst such as platinum or Hydrogenated palladium can be converted into its homologues in which R 3 is an alkyl group; just like the starting compounds of the general formula IIB (cf. Example 4, Part Eq. and H 1). Suitable oxo compounds have the formula R 4 R 5 CO, in which R 4 R 5 C has the meaning of R 1 .

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln HA und IIB können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VThe starting compounds of the general formulas HA and IIB can be obtained by a compound of the general formula V

3535

OHOH

NHNH

HOHO

(V)(V)

4040

4545

OHOH

in der R die vorgenannte Bedeutung besitzt, mit einer 4substituierten-L-2-Pyrrolidincarbonsäure der allgemeinen Formeln A oder B acyliert. Die Acylierung kann nach Verfahren erfolgen, die zur Acylierung von Aminozuckern an sich bekannt sind.in which R has the aforementioned meaning, with a 4-substituted-L-2-pyrrolidinecarboxylic acid of the general Formula A or B acylated. The acylation can be carried out by methods that are used for the acylation of Aminosugars are known per se.

Die Ausgangssäure der Formel A kann hergestellt werden, indem man eine4-Oxo-Verbindungder FormelThe starting acid of formula A can be prepared by adding a 4-oxo compound of formula

(C) C-OH(C) C-OH

f:f: I IlI Il

OOOO

in der Z eine durch Hydrogenolyse abspaltbare Hydro-in the Z a hydro-

6565

carbyloxycarbonyl-Schutzgruppe ist, in an sich bekannter Weise mit einem Wittigschen Reagens, z.B. einem Alkylidentriphenylphosphoran (siehe Ber., Bd. 87, S. 1348 [1954] Quarterly Reviews, Bd. XVII, No. 4, S. 406 [1963]) umsetzt. Beispiele für Hydrocarbyloxycarbonylgruppen Z sind Benzyloxycarbonylgruppen der allgemeinen Formelcarbyloxycarbonyl protecting group, in a manner known per se with a Wittig reagent, e.g. an alkylidene triphenylphosphorane (see Ber., Vol. 87, p. 1348 [1954] Quarterly Reviews, Vol. XVII, No. 4, p. 406 [1963]). Examples of hydrocarbyloxycarbonyl groups Z are benzyloxycarbonyl groups the general formula

IlIl

CH2OC-CH 2 OC-

in der Y Wasserstoff, eine Nitro- oder Methoxygruppe, Chlor oder Brom darstellt.in which Y represents hydrogen, a nitro or methoxy group, chlorine or bromine.

Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird die 4-Oxo-L-2-pyrrolidincarbonsäure (Formel C) dem frisch bereiteten Wittigschen Reagens zugegeben. Das hier verwendete Wittigsche Reagens kann durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werdenWhen carrying out this process, the 4-oxo-L-2-pyrrolidinecarboxylic acid (formula C) is the freshly prepared Wittig's reagent was added. The Wittig reagent used here can by the following general formula can be reproduced

in der R1 die obige Bedeutung besitzt. Man erhält diese Wittig-Reagentien durch Umsetzung eines Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyltriphenylphosphoniumhalogenids mit einer Base wie Natriumamid oder Natrium- oder Kaliumhydrid oder dem Natriumoder Kaliummetallat von Dimethylsulfoxid. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol. Äther. Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 100C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Das so erhaltene Produkt, ein 4-Alkyliden-4-Cycloalkyliden- oder 4-Aralkyliden-1-geschütztes-L-prolin der allgemeinen Formel Din which R 1 has the above meaning. These Wittig reagents are obtained by reacting an alkyl, cycloalkyl or aralkyl triphenylphosphonium halide with a base such as sodium amide or sodium or potassium hydride or the sodium or potassium metallate of dimethyl sulfoxide. The reaction is generally carried out in an organic solvent such as benzene or toluene. Ether. Dimethyl sulfoxide or tetrahydrofuran, at temperatures between 10 0 C and the reflux temperature of the reaction mixture. The product thus obtained, a 4-alkylidene-4-cycloalkylidene- or 4-aralkylidene-1-protected-L-proline of the general formula D.

5 °

5555

6060

(D)(D)

wird aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert, im allgemeinen durch Extraktion aus wäßrigen Lösungen des Reaktionsgemischs. Das Rohprodukt kann .in herkömmlicher Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren, Chromatographieren unter Bildung und Reinigung leicht herstellbarer Derivate wie der Aminsalze, z.B. der Dicyclohexylaminsalze, und dergleichen, worauf man die Aminosäuren aus diesen Verbindungen freisetzt. Durch Hydrieren einer Säure der Formel D in Gegenwart eines Katalysators wie z.B. Platin, der die Sättigung einer Doppelbindung fördert, jedoch keine Hydrogenolyse bewirkt, wird eine Verbindung der all-is isolated from the reaction mixture in a customary manner, generally by extraction from aqueous Solutions of the reaction mixture. The crude product can be purified in a conventional manner are easily formed, for example, by recrystallization, chromatography, and purification preparable derivatives such as the amine salts, for example the dicyclohexylamine salts, and the like, whereupon releases the amino acids from these compounds. By hydrogenating an acid of the formula D in the presence a catalyst such as platinum, which promotes the saturation of a double bond, but none Causes hydrogenolysis, a compound of all-

409 539/357409 539/357

gemeinen Formel Ecommon formula E.

(E)(E)

IOIO

erhalten. Zum Beispiel kann man Platin auf einem Träger, z.B. Kohle oder einem vernetzten Polystyroltrimethylbenzylammoniumharz in Hydroxylform, verwenden. Falls erwünscht, können die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V mit Säuren der Formeln C, D oder E acyliert werden unter Bildung von Verbindungen HC, HD und IIE, (d.h. den entsprechenden N-Acylierungsprodukten der Aminozucker der allgemeinen Formel II). Man kann dann die Verbindung IIC durch Behandlung mit einem Wittigschen Reagens in die Verbindung HD überführen und IID unter Bildung von Verbindung HE hydrieren. Die Hydrierung sowohl der Säure D wie auch des Acylats HD führt zu einem Gemisch aus eis- und trans-Epimeren, das, falls erwünscht, durch Gegenstromverteilung oder Chromatographieren getrennt werden kann.obtain. For example, one can use platinum on a support such as carbon or a crosslinked polystyrene trimethylbenzylammonium resin in hydroxyl form. If desired, the starting compounds of the general formula V are acylated with acids of the formulas C, D or E with formation of compounds HC, HD and IIE, (i.e. the corresponding N-acylation products of the amino sugars of the general formula II). Then you can convert the compound IIC into the compound HD by treatment with a Wittig reagent and hydrogenate IID to form compound HE. The hydrogenation of both the acid D and the acylate HD also leads to a mixture of cis and trans epimers, which, if desired, is carried out Countercurrent distribution or chromatography can be separated.

Die Ausgangssäuren der allgemeinen Formel B, in welcher R3 Wasserstoff dargestellt, erhält man, wenn eine Säure der allgemeinen Formel D oder E der Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, z. B. Palladium auf Kohle, unterworfen wird. Ebenso werden Verbindungen der allgemeinen Formeln IID und IIE in Verbindungen der allgemeinen Formel IIB übergeführt, in welchen R3 Wasserstoff bedeutet. Ausgangssäuren der allgemeinen Formel B, in welcher R3 Wasserstoff darstellt, wie auch Verbindüngen der Formel IIB mit R3 = Wasserstoff, können nach den oben erwähnten Verfahren in Verbindungen der Formeln B und IIB. in welchen R3 den Rest HR1 bedeutet, überführt werden. Die Ausgangssäuren der allgemeinen Formel A erhält man durch Behandlung einer Säure der allgemeinen Formel D mit Bromwasserstoff in Essigsäure unter Entfernung der Gruppe Z und Ersatz des N-ständigen Wasserstoffs durch eine Gruppe HRi, in der oben beschriebenen Weise. Verbindungen der allgemeinen Formeln HD und IIE werden nach dem gleichen Verfahren in Verbindungen der allgemeinen Formeln HA und IIB überführt.The starting acids of the general formula B, in which R 3 represents hydrogen, are obtained when an acid of the general formula D or E is hydrogenolysed in the presence of a palladium catalyst, e.g. B. palladium on charcoal, is subjected. Likewise, compounds of the general formulas IID and IIE are converted into compounds of the general formula IIB in which R 3 is hydrogen. Starting acids of the general formula B, in which R 3 represents hydrogen, as well as compounds of the formula IIB where R 3 = hydrogen, can be converted into compounds of the formulas B and IIB by the processes mentioned above. in which R 3 denotes the remainder HR 1 , are converted. The starting acids of the general formula A are obtained by treating an acid of the general formula D with hydrogen bromide in acetic acid with removal of the group Z and replacement of the hydrogen in the N position by a group HRi, in the manner described above. Compounds of the general formulas HD and IIE are converted into compounds of the general formulas HA and IIB by the same procedure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. sowie die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln HA, IIB und V existieren sowohl in protonierter wie auch nicht protonierter Form, je nach dem pH-Wert der Umgebung. Die protonierte Form wird als Säurcadditionssalz, die nicht protonierte Form als freie Base bezeichnet. Die freien Basen können mit entsprechenden Säuren bei pH-Werten unter etwa 7,0. mit Vorteil bei pH-Werten von etwa 2 bis 6, in stabile Säureadditionssalze überführt we'rden. Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Fluorkieselsäure. Hexafluorarsensäure, Hexafluorphosphorsäurc, Essigsäure. Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure. Fumarsäure, Pamoasäure. Cholsäure, Palmitinsäure, Schleimsäure, Camphersäure. Glutarsäure, Glycolsäure. Phthalsäure, Weinsäure. Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure, 5*Phenylsalicylsäure, 3-Methylglutarsäure, Orthosulfobenzoesäure. Cyclopentanpropionsäure, 1,2-Cyclohexandicarbonsäure, 4-CycIohexancarbonsäure, Octadecenylbernsteinsäure, Octenylbernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Helianthsäure, Reinecke's-Säure, Dimethyldithiocarbaminsäure, Cylohexylsulfaminsäure, Hexadecylsulfaminsäure. Octadecylsulfaminsäure, Sorbinsäure, Monochloressigsäure, Undecylensäure, 4'-Hydroxyazobenzol-4-sulfonsäure, Octadecylschwefelsäure. Pikrinsäure, Benzoesäure oder Zimtsäure.The compounds of the general formula I. and the starting compounds of the general formulas HA, IIB and V exist in both protonated and non-protonated forms, depending on the pH the environment. The protonated form is used as the acid addition salt, the non-protonated form as the free base designated. The free bases can with appropriate Acids at pH values below about 7.0. with advantage at pH values of around 2 to 6, in stable Acid addition salts are transferred. Suitable acids for this purpose are e.g. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, thiocyanic acid, fluorosilicic acid. Hexafluoroarsenic acid, hexafluorophosphoric acid, Acetic acid. Succinic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid. Fumaric acid, pamoic acid. Cholic acid, Palmitic acid, mucic acid, camphoric acid. Glutaric acid, glycolic acid. Phthalic acid, tartaric acid. Lauric acid, stearic acid, salicylic acid, 3-phenylsalicylic acid, 5 * phenylsalicylic acid, 3-methylglutaric acid, Orthosulfobenzoic acid. Cyclopentane propionic acid, 1,2-cyclohexanedicarboxylic acid, 4-cyclohexanecarboxylic acid, Octadecenyl succinic acid, octenyl succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Helianthic acid, Reinecke's acid, dimethyldithiocarbamic acid, Cyclohexylsulfamic acid, hexadecylsulfamic acid. Octadecylsulfamic acid, sorbic acid, Monochloroacetic acid, undecylenic acid, 4'-hydroxyazobenzene-4-sulfonic acid, Octadecylsulfuric acid. Picric acid, benzoic acid or cinnamic acid.

Die Säureadditionssalze können zu den gleichen Zwecken eingesetzt werden wie die freien Basen; auch kann man sie zur Renigung der freien Basen verwenden. Beispielsweise kann eine freie Base in an sich bekannter Weise in ein wasserunlösliches Salz. z.B. das Pikrat, überführt werden, das sodann, z.B. durch Lösungsmittelextraktion und Waschen, Chromatographieren, fraktionierte fiüssig-flüssig-Extraktior, oder Kristallisieren, gereinigt wird, worauf die freie Base durch Behandlung mit Alkali wieder freigesetzt wird; auch kann unter Metathese ein anderes Salz erhalten werden. Ferner kann man die freie Base in ein wasserlösliches Salz, z. B. das Hydrochlorid oder Sulfat, überführen, und die wäßrige Lösung des Salzes mit verschiedenen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahieren, ehe die freie Base regeneriert wird.The acid addition salts can be used for the same purposes as the free bases; even you can use them to clean the free bases. For example, a free base in itself known way into a water-insoluble salt. e.g. the picrat, which then, e.g. Solvent extraction and washing, chromatography, fractionated liquid-liquid extractor, or crystallization, is purified, whereupon the free base is released again by treatment with alkali will; another salt can also be obtained by metathesis. You can also use the free base in a water soluble salt, e.g. B. the hydrochloride or sulfate, transfer, and the aqueous solution of the Extract the salt with various water-immiscible solvents before the free base is regenerated.

Die nahen Analogen des T-Chlor-V-deoxy-lincomycins, d.h. diejenigen Verbindungen der allgemeiner Formel L in denen R1H eine eis- oder trans-ständigc Alkylgruppe mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet und R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen ist, besitzen antibakterielle Eigenschaften, die denjenigen von Lincomycin vergleichbar oder überlegen sind; sie können für die gleichen Zweckt wie Lincomycin eingesetzt werden.The close analogs of T-chloro-V-deoxy-lincomycin, ie those compounds of the general formula L in which R 1 H is an alkyl group with cis or trans and not more than 8 carbon atoms, and R 3 is hydrogen, methyl or ethyl and R is an alkyl group having not more than 8 carbon atoms, have antibacterial properties comparable or superior to those of lincomycin; they can be used for the same purposes as lincomycin.

Ein Teil der Ausgangsverbindungen der allgemeiner Formel II kann biosynthetisch erhalten werden. Lin comycin [Methyl-6.8-dideoxy-6-(trabs-l-methylSome of the starting compounds of the general formula II can be obtained biosynthetically. Lin comycin [methyl-6.8-dideoxy-6- (trabs-1-methyl

4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-ery thro-a-D-galacto-octopyranosid] kann nach den Verfahren der USA.-Patentschrift 3086912 erhalten werden. Es besitzt die allgemeine Formel VI4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-D-ery thro-a-D-galacto-octopyranoside] can according to the Method of U.S. Patent 3086912 can be obtained. It has the general formula VI

in der R und R3 Methylgruppen und RtH eine Propy gruppe sind. Lincomycin B, [Mcthyl-6.8-dideoxy-( (trans-l-methyl-4-äthyl-L-2-pyrrolidincarboxamido 1 -thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid] (allgtin which R and R 3 are methyl groups and R t H is a Propy group. Lincomycin B, [methyl-6.8-dideoxy- ((trans-1-methyl-4-ethyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido 1 -thio-D-erythro-aD-galacto-octopyranoside] (gen

meine Formel VI mit R und R3 = Methyl und R1H = Äthyl) kann ebenfalls nach dem Verfahren gemäß USA.-Patentschrift 3 086 912 erhalten werden. Lincomycin C [S-Äthyl-S-demethyl-lincomycin oder Äthyl-6,8-dideoxy-6-(trans-l-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid] (allgemeine Formel VI mit R = Äthyl, R1H = PrOPyI, R3 = Methyl) kann erhalten werden, indem man das Verfahren der USA.-Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von zugesetztem DL-Äthionin durchführt. Lincomycin D [Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)- 1 -thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid] (allgemeine Formel VI mit R = Methyl, R1H = Propyl und R3 = Wasserstoff) wird erhalten, wenn man das Verfahren gemäß USA.-Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von Methyl-o-amino-o^-dideoxy-D-erythro-1-thio-a-D-galacto-octopyranosid (im folgenden abgekürzt als »a-MTL« bezeichnet), einer gemäß USA.-Patentschrift 3 179 595 durch Hydrazinolyse von Licomycin erhältlichen Verbindung, durchführt. N-Demethyllincomycin B [Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-4-äthyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythro- a-D-galacto-octopyranosid] (allgemeine Formel VI mit R = Methyl, R1H = AAyI und R3 = Wasserstoff) wird ebenfalls gebildet, wenn man der Fermentation gemäß USA.-Patentschrift 3 086 912 a-MTL zusetzt. Lincomycin K [Äthyl-6,8-dideoxy-6-(trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D- galacto-octopyranosid] (allgemeine Formel VI mit R = Äthyl, R1H = PrOPyI und R3 = Wasserstoff), kann gewonnen werden, indem man die Fermentation gemäß USA.-Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von Äthyl-o-amino-o^-dideoxy-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid (im folgenden als »oc-ETL« bezeichnet), einer durch Hydrazinolyse von Licomycin C [S-Äthyl-S^-didemethyllincomycin B] erhältlichen Verbindung, durchführt. Äthyl-6,8-dideoxy-6-(trans-my formula VI with R and R 3 = methyl and R 1 H = ethyl) can also be obtained by the method according to US Pat. No. 3,086,912. Lincomycin C [S-ethyl-S-demethyl-lincomycin or ethyl-6,8-dideoxy-6- (trans-1-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-D-erythro-aD galacto-octopyranoside] (general formula VI with R = ethyl, R 1 H = PrOPyI, R 3 = methyl) can be obtained by carrying out the process of US Pat. No. 3,086,912 in the presence of added DL-ethionine. Lincomycin D [methyl-6,8-dideoxy-6- (trans-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -1 -thio-D-erythro-aD-galacto-octopyranoside] (general formula VI with R = methyl, R 1 H = propyl and R 3 = hydrogen) is obtained when the process according to US Pat. No. 3,086,912 in the presence of methyl-o-amino-o ^ -dideoxy-D-erythro-1-thio-aD- galacto-octopyranoside (hereinafter referred to as “a-MTL” for short), a compound obtainable according to US Pat. No. 3,179,595 by hydrazinolysis of licomycin. N-Demethyllincomycin B [methyl-6,8-dideoxy-6- (trans-4-ethyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-D-erythro-aD-galacto-octopyranoside] (general formula VI with R = Methyl, R 1 H = AAyI and R 3 = hydrogen) is also formed when the fermentation according to US Pat. No. 3,086,912 a-MTL is added. Lincomycin K [ethyl-6,8-dideoxy-6- (trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido) -l-thio-D-erythro-aD-galacto-octopyranoside] (general formula VI with R = ethyl, R 1 H = PrOPyI and R 3 = hydrogen) can be obtained by the fermentation according to US Pat. No. 3,086,912 in the presence of ethyl-o-amino-o ^ -dideoxy-l-thio-D-erythro- aD-galacto-octopyranoside (hereinafter referred to as "oc-ETL"), a compound obtainable by hydrazinolysis of licomycin C [S-ethyl-S ^ -didemethyllincomycin B]. Ethyl-6,8-dideoxy-6- (trans-

a-D-galacto-octopyranosid) (allgemeine Formel VI mit R = Äthyl, jH = Äthyl und R3 = Wasserstoff), kann gewonnen werden, wenn der Fermentation gemäß der USA.-Patentschrift 3086912 a-ETL zugesetzt wird.aD-galacto-octopyranoside) (general formula VI with R = ethyl, jH = ethyl and R 3 = hydrogen) can be obtained if a-ETL is added to the fermentation according to US Pat. No. 3086912.

Die vorstehend beschriebenen N-Demethyl-Verbindungen, die bei Zugabe von a-MTL und a-ETL zur Fermentation gemäß der USA.-Patentschrift 3 086 912 erhalten werden, sind Beispiele für Ausgangsverbindungen der Formel IIB, in welchen R3 Wasserstoff ist. Durch Ersatz der N-ständigen Wasserstoffatome in Verbindungen der Formel IIB, nach vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man entsprechende Verbindungen mit R3 = HR1.The above-described N-demethyl compounds, which are obtained when α-MTL and α-ETL are added to the fermentation according to US Pat. No. 3,086,912, are examples of starting compounds of the formula IIB in which R 3 is hydrogen. By replacing the N hydrogen atoms in compounds of the formula IIB by the method described above, corresponding compounds with R 3 = HR 1 are obtained .

Lincomycin oder Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II mit D-erythro-Konfiguration können durch Oxydation der 7-Hydroxylgruppe nach Schützen der 3,4-ständigen Hydroxylgruppen, z.B. durch Umsetzung mit Aceton unter Bildung des 3,4-Isopropylidenderivates zu einer 7-Oxogruppe und Reduktion der Oxogruppe, z.B. mit Natriumborhydrid zur Hydroxylgruppe in entsprechende Ver- > bindungen mit L-threo-Konfiguration überführt werden. Lincomycin or starting compounds of the general formula II with D-erythro configuration can be obtained by oxidation of the 7-hydroxyl group after protection of the 3,4-hydroxyl groups, for example by reaction with acetone to form the 3,4-isopropylidene derivative to a 7-oxo group and reduction the oxo group, for example with sodium borohydride to the hydroxy group into the corresponding encryption> compounds with L-threo-configuration are transferred.

Beispielsweise ergibt Lincomycin bei Behandlung mit Aceton in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure 3,4-O-Isopropylidenlincomycin, das durch Oxydation mit Chromoxid in 7-Dehydro-3,4-O-isopropylidenlincomycin [Methyl-o^-dideoxy-S^-O-isopropylideno-Orans-l-methyM-propyl-L^-pyrrolidincarboxami- do)-l-thio-D-glycero-a-D-galacto-octanopyranos-7-ulosid] überführt wird, welches seinerseits durch Behandlung mit Borhydrid in 7-Epilincomycin [Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-l-methyl-4-propyl-L-2-pyr- rolidincarboxamido)-l-thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid] umgewandelt wird.For example, lincomycin when treated with acetone in the presence of p-toluenesulfonic acid gives 3,4-O-isopropylidene lincomycin, which is produced by oxidation with chromium oxide in 7-dehydro-3,4-O-isopropylidene lincomycin [Methyl-o ^ -dideoxy-S ^ -O-isopropylideno-Orans-l-methyM-propyl-L ^ -pyrrolidinecarboxami- do) -l-thio-D-glycero-a-D-galacto-octanopyranos-7-ulosid] is transferred, which in turn is carried out by Treatment with borohydride in 7-epilincomycin [methyl-6,8-dideoxy-6- (trans-1-methyl-4-propyl-L-2-pyr- rolidincarboxamido) -l-thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranoside].

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren biosynthetisch hergestellten Lincomycine und die daraus hergestellten Aminozucker sind entweder Methyl- oder Äthylthioglycoside; sie können, ebenso wie sowohl die entsprechenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IIA. IIB, IIC und IIE oder V als auch die Endprodukte der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in höhere oder niedrigere Glycoside übergeführt werden, indem man sie (vgl. Beispiel 3, Teil B) mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel R6SH umsetzt, in welcher R6 einen Alkylrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, der sich um ein Kohlenstoffatom von R unterscheidet, darstellt, und die unter Ringöffnung gebildeten Dithioacetale sodann durch Behandeln mit einer Säure oder durch Erhitzen, in Gegenwart oder Abwesenheit von Säure, wieder cyclisiert, wobei Verbindungen der allgemeinen Formeln II A, IIB, HC, IIE, V oder I erhalten werden, bei denen jedoch der Substituent R durch R6 ersetzt ist.The biosynthetically produced lincomycins which can be used as starting materials in the process according to the invention and the amino sugars produced therefrom are either methyl or ethyl thioglycosides; they can, as well as the corresponding starting compounds of the general formulas IIA. IIB, IIC and IIE or V as well as the end products of the general formula I, if desired, can be converted into higher or lower glycosides by reacting them (see. Example 3, Part B) with a mercaptan of the general formula R 6 SH, in which R 6 represents an alkyl radical having not more than 20 carbon atoms, which differs by one carbon atom from R, and the dithioacetals formed with ring opening are then cyclized again by treatment with an acid or by heating, in the presence or absence of acid, whereby compounds of general formulas II A, IIB, HC, IIE, V or I are obtained, in which, however, the substituent R has been replaced by R 6 .

Diese Produkte kann man zur Desacylierung einer Hydrazinolyse unterwerfen (vgl. Beispiel 4, Teil D). wobei Verbindungen der Formel V, in der jedoch R durch R6 ausgetauscht ist, erhalten werden, welche man ihrerseits nach vorstehend beschriebenen Verfahren mit Säuren der Formeln A, B, C, D und E acylieren kann. Beispielsweise läßt sich so a-MTL durch Behandlung mit Äthylmercaptan und Cyclisierung in a-ETL überführen.These products can be subjected to hydrazinolysis for deacylation (cf. Example 4, Part D). whereby compounds of the formula V, in which, however, R has been replaced by R 6 , are obtained, which in turn can be acylated with acids of the formulas A, B, C, D and E by the processes described above. For example, a-MTL can be converted into a-ETL by treatment with ethyl mercaptan and cyclization.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II oder V, in denen der Substituent R gegen einen anderen Alkylsubstituenten R6 ausgetauscht ist, besteht darin, daß man das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formeln I, II oder V bromiert und sodann das Produkt mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel R6SH umsetzt (vgl. Beispiel 3, Teil C).Another process for the preparation of compounds of the general formulas I, II or V, in which the substituent R has been replaced by another alkyl substituent R 6 , consists in brominating the starting material of the general formulas I, II or V and then the product with a mercaptan of the general formula R 6 SH (see. Example 3, part C).

Die jeweilige Ausgangsverbindung wird in Wasser in Form eines löslichen Salzes, z.B. des Hydrochloride, gelöst, worauf unter Kühlen, vorzugsweise auf etwa —10 bis 200C, Brom zugegeben wird. Es genügt, wenn man die wäßrige Lösung auf etwa 0° C abkühlt und Brom tropfenweise zugibt. Die stöchiometrische Brommenge beträgt 1 Mol pro Mol Ausgangsverbindung; es kann jedoch ein Über- oder Unterschuß verwendet werden. Zweckmäßigerweise arbeitet man mit einem geringen Bromüberschuß von etwa 25%. Das Brom ersetzt anfänglich die RS-Gruppe, und das resultierende Zwischenprodukt hydrolisiert zum Zucker, in welchem die Pyranose-Form im Gleichgewicht mit der Aldoseform steht. In Gegenwart von Säure, beispielsweise Salzsäure oder einer anderen starken, nicht oxydierenden Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Sulfonsäureanionaustauscherharzen, reagiert das Mercaptan R6SH mit dem Zucker unter Bildung des gewünschten Thioglycosids. Gleichzeitig kann etwas Diacetal gebildet werden, das nach erfolgter Abtrennung, wie vorstehend beschrieben, unter Bildung des gewünschten Thioglycosids cyclisiert werden kann.The respective starting compound is dissolved in water in the form of a soluble salt, for example the hydrochloride, whereupon bromine is added with cooling, preferably to about -10 to 20 ° C. It is sufficient if the aqueous solution is cooled to about 0 ° C. and bromine is added dropwise. The stoichiometric amount of bromine is 1 mole per mole of starting compound; however, an excess or a shortfall can be used. It is expedient to work with a small excess of bromine of about 25%. The bromine initially replaces the RS group and the resulting intermediate hydrolyzes to the sugar in which the pyranose form is in equilibrium with the aldose form. In the presence of acid, for example hydrochloric acid or another strong, non-oxidizing acid such as p-toluenesulfonic acid or sulfonic acid anion exchange resins, the mercaptan R 6 SH reacts with the sugar to form the desired thioglycoside. At the same time, some diacetal can be formed which, after separation, as described above, can be cyclized to form the desired thioglycoside.

In den folgenden Beispielen, die zur näheren' Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen.In the following examples, for a more detailed explanation serve the method according to the invention.

beziehen sich Teile und Prozentangaben auf das Gewicht und Lösungsmittelverhältnisse auf das Volumen, falls nichts anderes angegeben ist.Parts and percentages relate to weight and solvent ratios relate to volume, unless otherwise stated.

Beispiel 1example 1

7-(S)-Chlor-7-deoxylincomycin7- (S) -chloro-7-deoxylincomycin

[Meth yl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(trans-1 -methyl-[Meth yl-7-chloro-6,7,8-trideoxy-6- (trans-1 -methyl-

4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1 -thio-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -1 -thio-

L-threo-a-D-galacto-octopyranosid]L-threo-a-D-galacto-octopyranoside]

(XIX)(XIX)

SCH,NS,

A. Die freie Base Aktivität: ca. 4- bis 8fach von Lincomycin. Das antibakterielle Spektrum ist dem von Lincomycin gleich.A. The free base activity: about 4 to 8 times that of lincomycin. The antibacterial spectrum is that of lincomycin same.

Beispiel 2Example 2

7-(S)-Chlor-7-deoxylincomycin, freie Base7- (S) -chloro-7-deoxylincomycin, free base

Das Verfahren gemäß Beispiel 1, Teil A wurde wiederholt mit der Abweichung, daß Methylenchlorid an Stelle von Äther als Extraktionsmittel verwendet wurde; die vereinigten Extrakte wurden filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 64% 7-Chlor-7-deoxylincomycin (freie Base) als gelben amorphen Feststoff. 15 gdieses Feststoffs wurden an 30 g Kieselgel in Methylenchlorid adsorbiert, getrocknet und auf eine Säule aufgebracht, die mit 1500 g Silikagel gefüllt war und einen Durchmesser von 7,5 cm aufwies. Die Säule wurde mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform im Verhältnis 1 :19 mit Portionen von 200ml, nach 2 Litern Vorlauf, eluiert. Die Fraktionen 26, 27 und 28 wurden zusammengegossen und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,04g an im wesentlichen reinem 7-Chlor-7-deoxylincomycin in Form eines amorphen Feststoffs mit einem anti-bakteriellen ■ Spektrum, das dem des 7-Chlor-7-deoxylincomycinhydrochlorids gemäß Beispiel 1 gleich war, erhielt.The procedure of Example 1, Part A was repeated with the difference that methylene chloride was used as an extractant in place of ether; the combined extracts were filtered and evaporated to dryness. 64% of 7-chloro-7-deoxylincomycin were obtained (free base) as a yellow amorphous solid. 15 g of this solid were added to 30 g of silica gel adsorbed in methylene chloride, dried and applied to a column filled with 1500 g of silica gel and was 7.5 cm in diameter. The column was with a mixture of methanol and Chloroform in a ratio of 1:19 with portions of 200ml, after 2 liters forerun, eluted. The factions 26, 27 and 28 were poured together and evaporated to dryness, leaving 1.04g of essentially pure 7-chloro-7-deoxylincomycin in the form of an amorphous solid with an anti-bacterial ■ Spectrum similar to that of 7-chloro-7-deoxylincomycin hydrochloride according to Example 1 was the same.

Eine Suspension von 221,0 g (0,5 Mol) Lincomycinhydrochlorid in 5 Litern Tetrachlorkohlenstoff wurde unter Stickstoff bei 25° C gut gerührt. Dann wurden 900 ml Thionylchlorid auf einmal zugegeben, worauf noch 2 Stunden lang gerührt wurde. Während dieser Zeit löste sich der Feststoff und man erhielt eine klare Lösung: Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, worauf die Wärmequelle entfernt und Stickstoff in die bernsteinfarbene Lösung eingeleitet wurde, bis die Kolbentemperatur auf 25° C ■ gefallen war. Dann wurden etwa 4 Liter der Flüssigkeit durch Vacuumdestillation bei einer Kolbentemperatur von weniger als 35°C entfernt. Der sich während der Destillation abscheidende gelbe Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Er wurde in etwa 300 ml Methanol gelöst, die Lösung wurde auf 25° C gekühlt, mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxydlösung (2normal) auf pH 11 eingestellt, mit Wasser auf etwa 1200 ml verdünnt und mit Äther gut extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen eines Teils der vereinigten Ätherextrakte wurde 7-Chlor-7-deoxylincomycin (freie, Base) als gelber amorpher Feststoff erhalten.A suspension of 221.0 g (0.5 mol) of lincomycin hydrochloride in 5 liters of carbon tetrachloride was added Stirred well under nitrogen at 25 ° C. Then 900 ml of thionyl chloride were added all at once, whereupon was stirred for a further 2 hours. During this time the solid dissolved and a clear one was obtained Solution: The reaction mixture was refluxed for 2 hours, after which the heat source removed and nitrogen was passed into the amber solution until the flask temperature rose to 25 ° C ■ had fallen. Then about 4 liters of the liquid were removed by vacuum distillation at flask temperature less than 35 ° C away. The yellow solid which separates out during the distillation was collected and dried. It was dissolved in about 300 ml of methanol, the solution was brought to 25 ° C cooled, adjusted to pH 11 with dilute aqueous sodium hydroxide solution (2normal), with water diluted to about 1200 ml and extracted well with ether. The ether extracts were combined with a minor one Washed amount of water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. When evaporating some of the combined ether extracts became 7-chloro-7-deoxylincomycin (free, base) as yellow amorphous solid obtained.

B. HydrochloridB. hydrochloride

Bei Zugabe von Chlorwasserstoffgas zum Filtrat gemäß Teil A fiel V-Chlor-V-deoxylincomycin-hydiO-chlorid aus, das abgetrennt und aus Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert wurde. Man erhielt in 32%iger Ausbeute das weiße, kristalline Hydrochlorid, solvatisiert mit etwa 1 Mol Wasser.
Analyse WrC18H33ClN2O5S-HCl-H2O:
Berechnet C45,18; H 7,37; Cl 14,82; N 5,86; S 6,70·
H1O 3,77;
When hydrogen chloride gas was added to the filtrate according to Part A, V-chloro-V-deoxylincomycin-hydrochloride precipitated, which was separated off and recrystallized from ethanol and ethyl acetate. The white, crystalline hydrochloride was obtained in 32% yield, solvated with about 1 mol of water.
Analysis WrC 18 H 33 ClN 2 O 5 S-HCl-H 2 O:
Calculated C45.18; H 7.37; Cl 14.82; N 5.86; S 6.70
H 1 O 3.77;

gefunden: C 44,70; H 7,65; Cl 14,27; N 5,78 ·
S 6,45; H2O 3,85.
found: C, 44.70; H 7.65; Cl 14.27; N 5.78
S 6.45; H 2 O 3.85.

[aß5: +130° (c = 0,9858 g/l 00 ml, H2O)[ate 5 : + 130 ° (c = 0.9858 g / l 00 ml, H 2 O)

Beispiel 3Example 3

7-Chlor-7-deoxylincomycin C7-chloro-7-deoxylincomycin C

[Äthyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(trans-1 -methyl-4'-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1 -thio-[Ethyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6- (trans-1 -methyl-4'-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -1 -thio-

L-threo-a-D-galacto-octopyranosid]L-threo-a-D-galacto-octopyranoside]

(XX)(XX)

SC2H5 SC 2 H 5

A. Chlorierung von Lincomycin CA. Chlorination of Lincomycin C

Eine Suspension von 1 g Lincomycin C-hydrochlorid in. 25 ml Tetrachlorkohlenstoff und 4,5 ml Thionylchlorid wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang bei 25° C gerührt. Man erhielt innerhalb etwa 15 Minuten eine klare Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen gelben Feststoff erhielt, der im Vakuum 18 Stunden lang bei 40° C getrocknet wurde. Das Produkt wurde dann in etwa 15 ml warmem Äthanol gelöst, mit Natriumhydroxyd, wie im Beispiel 1 beschrieben, basisch gemacht und mit Wasser auf 300 ml verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde fünfmal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit Chlor-A suspension of 1 g of lincomycin C hydrochloride in 25 ml of carbon tetrachloride and 4.5 ml of thionyl chloride was stirred under nitrogen for 2 hours at 25 ° C. Was obtained within about 15 minutes a clear solution. The reaction mixture was then refluxed for 2 hours and in vacuo evaporated to dryness to give a yellow solid which was found in vacuo for 18 hours was dried at 40 ° C for a long time. The product was then dissolved in about 15 ml of warm ethanol, with Sodium hydroxide, as described in Example 1, made basic and diluted to 300 ml with water. The aqueous solution was extracted five times with 100 ml of ether each time. The ether extracts were combined over Magnesium sulfate, dried, filtered and treated with chlorine

asserstoffgas gesättigt, worauf eingedampft wurde; abei erhielt man einen braunen Rückstand, der bei .veimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch us Äthanol und Äthylacetat (Lösen in der geringstlöglichen Menge Äthanol und Zugabe von Äthylcetat bis zur einsetzenden Trübung) 200 mg 7-Chlor- -deoxylincomycin C-hydrochlorid in Form weißer .ristalle, [a]"2°= +136°, ergab; dieses Produkt besaß ie gleiche Aktivität und dasselbe antibakterielle pektrum wie das V-Chlor-V-deoxylincomycin-hydrohlorid gemäß Beispiel 1.saturated hydrogen gas, which was then evaporated; Abei obtained a brown residue which, when recrystallized from a mixture of us ethanol and ethyl acetate (dissolving in the smallest possible amount of ethanol and adding ethyl acetate until the onset of cloudiness), contained 200 mg of 7-chloro-deoxylincomycin C hydrochloride in the form of white. crystals, [a] " 2 ° = + 136 °; this product had the same activity and the same antibacterial spectrum as the V-chloro-V-deoxylincomycin hydrochloride according to Example 1.

Die Ausgangsverbindung Lincomycin C wurde nach inem der beiden folgenden Verfahren (B) oder (C) rhalten, und zwar entweder (B) durch Umsetzung on Lincomycin mit Athanthiol unter Bildung des )iäthyldithioacetals der nachfolgenden Formel XXI Reaktion Bl) und Cyclisierung desselben unter Erlitzen des Reaktionsgemischs in Gegenwart von i-Toluolsulfonsäure oder Erhitzen bis zur Schmelze Reaktion B2), oder (C) durch Bromieren von Lincoiiycin und Umsetzung mit Athanthiol. Lincomycin C ann ferner nach der USA.-Patentschrift 3 086 912 auf jiologischem Weg in Gegenwart von DL-Äthionin erialten werden.The starting compound lincomycin C was prepared by one of the following two processes (B) or (C) r, either (B) by reacting lincomycin with ethanethiol to form the ) iäthyldithioacetals of the following formula XXI reaction B1) and cyclization of the same with Erlitzen of the reaction mixture in the presence of i-toluenesulfonic acid or heating until it melts Reaction B2), or (C) by brominating lincoiiycin and implementation with Athanthiol. Lincomycin C ann also according to US Pat. No. 3,086,912 jiological path in the presence of DL-Äthionin erialten will.

Die beiden Verfahren werden im folgenden näher leschrieben:The two procedures are described in more detail below:

B. Herstellung von Lincomycin CB. Preparation of Lincomycin C

B 1. 6,8-Dideoxy-6-(trans-l'-methyl-4'-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-D-erythro-D-galacto- aldehydo-octosediäthyldithioacetalB 1. 6,8-Dideoxy-6- (trans-l'-methyl-4'-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido) -D-erythro-D-galacto- aldehydo-octose diethyldithioacetal

CH3 CH 3

3535

4040

4545

(XXI)(XXI)

In einen 1-Liter-Dreihalskolben wurden 150 ml konzentrierte Salzsäure und 50 ml Athanthiol (vorher auf 00C abgekühlt) eingebracht, worauf 15,0 g Lincomycin-hydrochlorid zugegeben wurden. Nach 5stündigem Rühren mit einem Magnetrührer wurde das Gemisch mit einem gleichen Volumen Eiswasser verdünnt, worauf sorgfältig mit einem technischen Hexangemisch extrahiert wurde; die Extrakte wurden verworfen.In a 1-liter three-necked flask 150 mL of concentrated hydrochloric acid and 50 ml Athanthiol (previously chilled to 0 0 C) were introduced, followed by 15.0 g of lincomycin hydrochloride were added. After stirring with a magnetic stirrer for 5 hours, the mixture was diluted with an equal volume of ice water, after which it was carefully extracted with a technical hexane mixture; the extracts were discarded.

Die Hauptmenge an Säure wurde durch sorgfältige Zugabe von festem Kaliumhydroxid (100 g) neutralisiert, wobei man die Temperatur des gut gerührten Reaktionsgemischs durch Kühlen mit Aceton-Trokkcneis zwischen 20 und 30° C hielt. Festes Kaliumchlorid wurde abfiUriert und mit Chloroform gewaschen. Dem Filtrat wurde weiteres Chloroform (etwa 150 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde, während mit einem Magnetrührer gerührt wurde, durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxyd (2normal) auf pH 10 eingestellt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, die wäßrige Schicht wurde sorgfältig mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels bei etwa 3O0C im Vakuum erhielt man einen halbfesten Rückstand, der nach Kristallisation aus Aceton 5,41 g 6,8-Dideoxy-6-(trans-r-methyl-4'-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-D-erythro-D-galacto-aldehydo-octose-diäthyldithioacetal in Form farbloser abgeflachter Nadeln vom Schmelzpunkt 130 bis 132° C ergab. Beim Einengen der Mutterlaugen erhielt man weitere 1,50 g des Produkts mit Schmelzpunkt 129 bis 131°C (Gesamtausbeute 6,91 g, 42,4%).Most of the acid was neutralized by careful addition of solid potassium hydroxide (100 g), the temperature of the well-stirred reaction mixture being kept between 20 and 30 ° C. by cooling with dry acetone ice. Solid potassium chloride was filtered off and washed with chloroform. Additional chloroform (about 150 ml) was added to the filtrate and the mixture was adjusted to pH 10 by adding aqueous sodium hydroxide (2N) while stirring with a magnetic stirrer. The chloroform layer was separated, the aqueous layer was carefully extracted with chloroform, the combined extracts were washed twice with water, then dried over anhydrous sodium sulfate. Upon removal of the solvent at about 3O 0 C in vacuo a semisolid residue which, after crystallization from acetone, 5.41 g of 6,8-dideoxy-6- (trans-r-methyl-4'-propyl-L-2 was obtained pyrrolidincarboxamido) -D-erythro-D-galacto-aldehydo-octose-diethyldithioacetal in the form of colorless, flattened needles with a melting point of 130 to 132 ° C. Concentration of the mother liquors gave a further 1.50 g of the product with a melting point of 129 to 131 ° C. (total yield 6.91 g, 42.4%).

Analyse fürC71H42N2O6S2:Analysis for C 7 1H 42 N 2 O 6 S 2 :

Berechnet C 52,25; H 8,77; N 5,81; S 13,29%;Calculated C, 52.25; H 8.77; N 5.81; S 13.29%;

gefunden: C 52,38; H 8,71; N 5,93; S 13,46%.Found: C, 52.38; H 8.71; N 5.93; S 13.46%.

B2. Cyclisierung zum Lincomycin CB2. Cyclization to Lincomycin C

(a) Je ein Teil Diäthyldithioacetal (gemäß Teil Bl) und p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurden in 25 Teilen Acetonitril unter Rückfluß gekocht, bis eine wesentliche antibakterielle Wirkung des Produkts erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, zur Trockne eingedampft und sodann an Kieselgel chromatographiert, wobei man 100 Teile Kieselgel pro 1 TeU des Produktes und ein Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat, Aceton und Wasser im Verhältnis 8:5:1 verwendete. Die Fraktionen 102 bis 131 zeigten antibakterielle Wirkung. Die Fraktionen 106 bis 125 wurden vereinigt, zur Trockne eingedampft und aus mit Salzsäure angesäuertem Aceton kristallisiert; Umkristallisieren durch Auflösen in Wasser und Zugabe von Aceton. Dabei erhielt man Kristalle von Lincomycin C-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 149 bis 153°C.(a) One part each of diethyldithioacetal (according to Part B1) and p-toluenesulfonic acid monohydrate were in 25 parts of acetonitrile are refluxed until a substantial antibacterial effect is obtained from the product had been. The reaction mixture was cooled, evaporated to dryness and then on Chromatographed silica gel, 100 parts of silica gel per 1 TeU of the product and a solvent mixture from ethyl acetate, acetone and water in a ratio of 8: 5: 1. The parliamentary groups 102 bis 131 showed antibacterial effects. Fractions 106 to 125 were combined, evaporated to dryness and crystallized from acetone acidified with hydrochloric acid; Recrystallize by dissolving in water and Addition of acetone. This gave crystals of lincomycin C hydrochloride with a melting point of 149 up to 153 ° C.

(b) Das Diäthyldithioacetal gemäß Teil Bl wurde etwa 3 Minuten lang auf 2600C erhitzt, wobei der Geruch von Äthylmercaptan wahrgenommen wurde. Das Produkt ergab nach Chromatographieren wie in Teil B 2 (a) beschrieben, Lincomycin C.(b) The part according Diäthyldithioacetal Bl was heated for about 3 minutes at 260 0 C, the smell of ethylmercaptan was perceived. After chromatography as described in Part B 2 (a), the product gave lincomycin C.

C. Weiteres Verfahren zur Herstellung von
Lincomycin C ·
C. Another method of making
Lincomycin C

8,85 g (0,02 Mol) Lincomycin-hydrochlorid wurden in 20 ml Wasser gelöst, auf 00C abgekühlt und unter Rühren mit 3,52 g (0,022 Mol) Brom im_ Verlaufe 1 Minute versetzt. Dann wurden 25 ml Athanthiol zugegeben, und das Gemisch wurde bei 25° C 2 Stunden lang gerührt. Das klare, farblose 2phasige System (Athanthiol ist relativ unlöslich in Wasser) wurde in einem Eisbad gekühlt, und Chlorwasserstoffgas wurde etwa 5 Minuten lang eingeleitet. Die untere, wäßrige Phase wurde dabei rot. Das Reaktionsgemisch wurde dann dreimal mit je 100 ml eines technischen Hexangemisches extrahiert, und wäßrige Natriumhydroxid1 lösung wurde zugegeben, um die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von 11 einzustellen. Die basische Phase wurde mit Chloroform gut extrahiert, die Chloroformextrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 6,2 g eines weißen Feststoffs erhielt. 4,8 g dieses Feststoffs wurden an 800 g Kieselgel chromatographiert, wobei man gemäß der in "'■:-7 409 539/3578.85 g (0.02 mol) Lincomycin hydrochloride were dissolved in 20 ml of water, cooled to 0 0 C and im_ under stirring with 3.52 g (0.022 mol) of bromine were added to the course 1 minute. Then 25 ml of ethane thiol was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours. The clear, colorless two-phase system (ethanethiol is relatively insoluble in water) was cooled in an ice bath and hydrogen chloride gas was bubbled in for about 5 minutes. The lower, aqueous phase turned red. The reaction mixture was then extracted three times with 100 ml each time of a technical hexane mixture, and aqueous sodium hydroxide 1 solution was added in order to adjust the aqueous phase to a pH of 11. The basic phase was extracted well with chloroform, the chloroform extracts were washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in vacuo to give 6.2 g of a white solid. 4.8 g of this solid were chromatographed on 800 g of silica gel, using the procedure described in "'■ : - 7 409 539/357

Beispiel2 beschriebenen Arbeitsweise vorging; als Lösungsmittelsystem diente Methanol-Chloroform (1:7). Nach einem Vorlauf von 800 ml wurden 80 Fraktionen von je 25 ml gesammelt. Die Fraktionen 40 bis 58 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und der zurückbleibende Feststoff wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man 0,5 g eines Materais erhielt, das mit dem Diäthyldithioacetal gemäß Teil Bl identisch war. Die Fraktionen 65 bis 75 wurden ebenfalls vereinigt, zur Trockne eingedampft und in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 400 ml Diäthyläther gelöst. Es wurde Chlorwasserstoffgas zugegeben, und der sich abscheidende, weiße Feststoff wurde gesammelt. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton erhielt man 0,5 g Lincomycin C-hydrochlorid.Example 2 proceeded procedure described; methanol-chloroform was used as the solvent system (1: 7). After a first run of 800 ml, 80 fractions of 25 ml each were collected. The factions 40 to 58 were combined and evaporated to dryness and the remaining solid turned off Recrystallized acetone, 0.5 g of a material obtained, which according to the diethyldithioacetal Part Bl was identical. Fractions 65 to 75 were also combined, evaporated to dryness and dissolved in a mixture of 5 ml of methanol and 400 ml of diethyl ether. Hydrogen chloride gas was added, and the white solid which separated out was collected. After recrystallizing from aqueous acetone gave 0.5 g of lincomycin C hydrochloride.

Beispiel 4Example 4

Methyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-( 1 -äthyl-4-butyl-Methyl-7-chloro-6,7,8-trideoxy-6- (1-ethyl-4-butyl-

L-2-pyrrolidincarboxamido)-1 -thio-L-threo-L-2-pyrrolidincarboxamido) -1 -thio-L-threo-

a-D-galacto-octopyranisidα-D-galacto-octopyraniside

(eis- und trans-Epimeres)(cis and trans epimers)

(XXII)(XXII)

SCH3 SCH 3

Teil A (Chlorierung in 7-Stellung)Part A (chlorination in 7-position)

Eine Suspension von 116 mg Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-l'-äthyl-4'-butyl-L-2-py rrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid (vgl. Teil H) in 3 ml Tetrachlorkohlenstoff und 0,7 ml Thionylchlorid wurde bei 25°C gerührt, bis eine klare Lösung erhalten war (ca. 15 Minuten), worauf 2 Stunden bei 25° C stehengelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und danach im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen gelben Feststoff erhielt, der wie im Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet wurde. Das Produkt kristallisierte jedoch nicht, so daß die Lösungsmittel abgedampft wurden; dabei erhielt man 10 mg Methyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(trans-l'-äthyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid-hydrochloridtFormel XXII mit Rj = C2H5) als lederfarbenen, amorphen Feststoff, der gegen grampositive Bakterien die Sfache Aktivität von Lincomycin und gegen gramnegative die 16- bis 64fache Aktivität von Lincomycin entwickelte.A suspension of 116 mg of methyl-6,8-dideoxy-6- (trans-l'-ethyl-4'-butyl-L-2-py rrolidincarboxamido) -l-thio-D-erythro-aD-galacto-octopyranoside ( See Part H) in 3 ml of carbon tetrachloride and 0.7 ml of thionyl chloride was stirred at 25 ° C. until a clear solution was obtained (approx. 15 minutes), after which the mixture was left to stand at 25 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was refluxed for 2 hours and then evaporated to dryness in vacuo to give a yellow solid which was worked up as described in Example 3. However, the product did not crystallize so the solvents were evaporated; this gave 10 mg of methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6- (trans-l'-ethyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-L-threo-aD -galacto-octopyranoside-hydrochloride formula XXII with Rj = C 2 H 5 ) as a buff-colored, amorphous solid that developed six times the activity of lincomycin against gram-positive bacteria and 16 to 64 times the activity of lincomycin against gram-negative bacteria.

Elementaranalyse (in Klammern Werte berechnet für C0H38CUN2O5S):Elemental analysis (values calculated in brackets for C 0 H 38 CUN 2 O 5 S):

C%: 48,38 (49,07); H%: 8,03 (7,83); N'%: 5,56 (5,72); S %: 6,43 (6,55); Cl %: 15,06 (14,49); H1O %: 3,02.C%: 48.38 (49.07); H%: 8.03 (7.83); N '%: 5.56 (5.72); S%: 6.43 (6.55); Cl%: 15.06 (14.49); H 1 O%: 3.02.

Arbeitet man mit dem cis-Epimeren, so erhält man das Methyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(cis-l '-äthyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid-hydrochlorid mit ähnlichem. antibakteriellen Spektrum und einer optischen Drehung von [aß5 = +106° (H2O).If you work with the cis-epimer, you get the methyl-7-chloro-6,7,8-trideoxy-6- (cis-l'-ethyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l- thio-L-threo-aD-galacto-octopyranoside hydrochloride with the like. antibacterial spectrum and an optical rotation of [aß 5 = + 106 ° (H 2 O).

Die im obigen Beispiel als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten eis- und trans-Epimeren wurden stufenweise (vgl. Kap. B bis H 2) wie folgt hergestellt:The ice and ice cream used in the above example as starting materials for the process according to the invention trans-epimers were produced in stages (see Chapters B to H 2) as follows:

B. 4-Butyliden-l-carbobenzoxy-L-prolin und dessen CyclohexylaminsalzB. 4-butylidene-1-carbobenzoxy-L-proline and its cyclohexylamine salt

19 g Natriumhydrid (in Form einer 53%igen Suspension in Mineralöl) wurden mit 350 ml Dimethylsulfoxid auf 70 bis 75° C erwärmt, bis die Umsetzung beendet war (etwa 30 Minuten). Nach dem Abkühler, auf 32° C wurden 16,2 g Butyltriphenylphosphoniumbromid zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, um vollständige Umsetzung sicherzustellen. Dann wurde eine Lösung vor 26 g 4-Keto-l-carbobenzoxy-L-prolin in 100 ml Di methylsulfoxid zugesetzt und das resultierende Gemisch 3 Stunden lang auf 700C erhitzt. Dann wurde auf 25° C abgekühlt und mit 1 Liter 2,5%iger wäßrige: Kaliumbicarbonatlösung versetzt. Das resultierende19 g of sodium hydride (in the form of a 53% suspension in mineral oil) were heated to 70 to 75 ° C. with 350 ml of dimethyl sulfoxide until the reaction had ended (about 30 minutes). After cooling to 32 ° C., 16.2 g of butyltriphenylphosphonium bromide were added. The resulting reaction mixture was stirred for 1 hour to ensure complete reaction. Then, a solution before 26 g of 4-keto-l-carbobenzoxy-L-proline in 100 ml of di methyl sulfoxide was added and the resulting mixture heated for 3 hours at 70 0 C. The mixture was then cooled to 25 ° C. and 1 liter of 2.5% strength aqueous: potassium bicarbonate solution was added. The resulting

Gemisch wurde zweimal mit je 700 ml Äther gewaschen, worauf der Äther verworfen wurde, nachdem er mit 150 ml 2,5%iger wäßriger Kaliumbicarbo natlösung zurückextrahiert worden war. Die Bicarbc natlösungen wurden vereinigt und mit 4n-Salzsäur.The mixture was washed twice with 700 ml of ether each time, after which the ether was discarded it had been back-extracted with 150 ml of 2.5% aqueous potassium bicarbonate solution. The bicarbc sodium solutions were combined and treated with 4N hydrochloric acid.

angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wurde vierma mit je 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Äther extrakte wurden nacheinander mit 250 ml Wasser dreimal mit je 250 ml gesättigter wäßriger Natrium bisulfitlösung und mit 250 ml Wasser gewaschen un>.acidified. The acidified mixture was extracted four times with 500 ml of ether each time. The united ethers extracts were successively with 250 ml of water three times with 250 ml of saturated aqueous sodium each time bisulfite solution and washed with 250 ml of water.

dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Beim Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuun erhielt man 24 g eines öligen Rückstandes aus 4-Butyi iden-l-carbobenzoxy-L-prolin.then dried over anhydrous sodium sulfate while evaporating the solvent in vacuo 24 g of an oily residue were obtained from 4-Butyi iden-1-carbobenzoxy-L-proline.

Dieser Rückstand wurde in 31 ml Acetonitril gelös und mit 18 ml Dicyclohexylamin versetzt; dann wurd ' gekühlt. Die sich abscheidenden Kristalle wurde:This residue was dissolved in 31 ml of acetonitrile and mixed with 18 ml of dicyclohexylamine; then it was cooled. The crystals that separate out became:

gesammelt, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuur getrocknet, wobei man 21 g (46,8%) kristallines Di cyclohexylaminsalz vom Schmelzpunkt 136 bis 1400C erhielt. Nach zweimaligem Umkristallisieren au Acetonitril erhielt man eine analysenreine Probe vor. Schmelzpunkt 142 bis 144°C; optische Drehung [ocß; -4° (c· = 0,99, CHCl3).collected, washed with acetonitrile and dried in Vakuur to give g (46.8%) of crystalline cyclohexylamine salt Di received from the melting point 136 to 140 0 C 21st After two recrystallizations from acetonitrile, an analytically pure sample was obtained. Melting point 142 to 144 ° C; optical rotation [ocß ; -4 ° (c = 0.99, CHCl 3 ).

Analyse für C29H44N2O4:
Berechnet: C71,86; H 9,15; N 5,78. gefunden: C 71,69; H 9,30; N 5,74.
Analysis for C 29 H 44 N 2 O 4 :
Calculated: C71.86; H 9.15; N 5.78. Found: C, 71.69; H 9.30; N 5.74.

10 g des Dicyclohexylaminsalzes wurden mit Äthe: und überschüssiger 5%iger wäßriger Kaliumhydroxyd10 g of the dicyclohexylamine salt were with ether: and excess 5% aqueous potassium hydroxide

lösung geschüttelt, bis kein Feststoff mehr zurückbliebsolution shaken until no more solid remained

Die Schichten wurden getrennt und jede wurde zurückThe layers were separated and each was returned

gewaschen. Die wäßrig-alkalische Schicht wurde m.washed. The aqueous-alkaline layer was m.

der Waschlösung der Ätherschicht vereinigt und m.the washing solution of the ether layer combined and m.

. 4n-Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde wieder. 4N hydrochloric acid acidified. The mixture became again

holt mit Äther extrahiert, die Extrakte wurden ver einigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuur eingedampft, wobei man 6,3 g (93%)„4-Butylider. 1-carbobenzoxy-L-prolin in Form eines Öls erhielt.fetches extracted with ether, the extracts were combined ver, dried over sodium sulfate and in vacuo evaporated to give 6.3 g (93%) of "4-butylider. 1-carbobenzoxy-L-proline was obtained in the form of an oil.

C. 4-Butyl-l-carbobenzoxy-L-prolinC. 4-Butyl-1-carbobenzoxy-L-proline

Das gemäß Teil B erhaltene Öl wurde in 200 ml Methanol über 2,1 g 10%igem Platin auf Ionenaustauscher-Harz bei 2,8 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei man 6,3 g 4-Butyl-1-carbobenzoxy-L-prolin in Form eines Öls erhielt. Das Produkt enthielt etwa 2 Teile cis-4-Butyl-lcarbobenzoxy-L-prolin pro Teil trans-4-Butyl-l-carbobenzoxy-L-prolin. The oil obtained according to Part B was dissolved in 200 ml of methanol over 2.1 g of 10% platinum on ion exchange resin hydrogenated at 2.8 atmospheres of hydrogen pressure. The catalyst was filtered off and that The filtrate was evaporated to give 6.3 g of 4-butyl-1-carbobenzoxy-L-proline received in the form of an oil. The product contained approximately 2 parts of cis -4-butyl-1-carbobenzoxy-L-proline per part of trans-4-butyl-1-carbobenzoxy-L-proline.

Gegebenenfalls kann die Hydrierung der 4-YIidengruppe auf eine spätere, z. B. die letzte, Verfahrensstufe verschoben werden. The hydrogenation of the 4-ylidene group can optionally be carried out to a later, z. B. the last, procedural stage to be postponed.

D. Methyl-6-amino-6,8-dideoxy- 1-thio-D. methyl-6-amino-6,8-dideoxy-1-thio-

D-erythro-a-D-galacto-octopyranosidD-erythro-a-D-galacto-octopyranoside

(a-MTL)(a-MTL)

2020th

Eine Lösung von 40 g Lincomycin (USA.-Patentschrift 3 068 912) in20ml Hydrazinhydrat (98 bis 100%) wurde 21 Stunden lang unter Rückfluß gekocht; überschüssiges Hydrazinhydrat wurde im Vakuum unter Stickstoff bei Dampfbadtemperatur entfernt, wobei ein Rückstand aus einer pastösen Kristallmasse verblieb. Der Rückstand wurde abgekühlt, mit Acetonitril versetzt und gerührt, bis die Kristalle suspendiert waren, die sodann auf einem Filter gesammelt und mit Acetonitril und Äther gewaschen wurden. Die Ausbeute an weißer, kristalliner Base betrug nach dem Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur21 g(84%). Die Umkristallisation erfolgte durch Auflösen der freien Base in heißem Dimethylformamid und Zugabe eines gleichen Volumens Äthylenglycoldimethyläther. A solution of 40 g of lincomycin (US Pat. No. 3,068,912) in 20 ml of hydrazine hydrate (98 to 100%) was refluxed for 21 hours; Excess hydrazine hydrate was under vacuum Removed nitrogen at steam bath temperature, a residue of a pasty crystal mass remaining. The residue was cooled, acetonitrile was added and the mixture was stirred until the crystals were suspended which were then collected on a filter and washed with acetonitrile and ether. the The yield of white, crystalline base after drying in vacuo at room temperature was 21 g (84%). Recrystallization was carried out by dissolving the free base in hot dimethylformamide and adding it an equal volume of ethylene glycol dimethyl ether.

Das Methyl-o-amino-o^-dideoxy-l-thio-D-erythroa-D-galacto-octopyranosid besitzt einen Schmelzpunkt von 225 bis 228°C, optische Drehung [aß5: +276° (c = 0,768 Wasser); pKa': 7,45.The methyl-o-amino-o ^ -dideoxy-l-thio-D-erythroa-D-galacto-octopyranoside has a melting point of 225 to 228 ° C, optical rotation [aß 5 : + 276 ° (c = 0.768 water) ; pKa ': 7.45.

Analyse für C9H19NO5S:Analysis for C 9 H 19 NO 5 S:

Berechnet: C42,7; H 7,56; N 5,53; S 12,66;Calculated: C42.7; H 7.56; N 5.53; S 12.66;

gefunden: C42,6; H7,49; N 5,75; S12.38.found: C42.6; H7.49; N 5.75; S12.38.

Das erfindungsgemäße Verfahren (Arbeitsweise gemäß Teil A) kann auch auf Verbindungen gemäß Teil D angewandt werden, unter Verwendung des Hydrochlorids oder eines anderen Salzes einer starken Säure, worauf man die erhaltene 7-Chlor-Verbindung den weiteren Verfahrensstufen unterwirft.The process according to the invention (procedure according to Part A) can also be applied to compounds according to Part D can be applied using the hydrochloride or other salt of a strong one Acid, whereupon the 7-chloro compound obtained is subjected to the further process steps.

E. Methyl-6,8-dideoxy-6-(l'-carbobenzoxy-4'-butyl-L-2-pyrrolidin-carboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid, freie BaseE. methyl-6,8-dideoxy-6- (l'-carbobenzoxy-4'-butyl-L-2-pyrrolidine-carboxamido) -l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranoside, free base

C4H9 C 4 H 9

+ a-MTL
COOH
+ a-MTL
COOH

P(XIII)P (XIII)

4545

Zu einer Lösung von 6,4 g 4-Butyl-l-carbobenzoxy-L-prolin (Öl gemäß Teil B) in 175 ml destilliertem Acetonitril, auf 0°C abgekühlt, wurden 3,46 ml Triäthylamin und danach 3,34 ml Isobutylchlorformiat zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C ( + 3°) 15 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung von 6,2 g oc-MTL-Base gemäß Teil D, in 85 ml Wasser zugesetzt wurde; das Reaktionsgemisch wurde bei OcC eine halbe Stunde lang und dann bei 250C 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 4,57 g (37,7%) Methyl-6,8-dideoxy-6-(l'-carbobenzoxy-4'-butyl-L-2-pyrrolidincarb- oxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid COMTLTo a solution of 6.4 g of 4-butyl-1-carbobenzoxy-L-proline (oil according to Part B) in 175 ml of distilled acetonitrile, cooled to 0 ° C., 3.46 ml of triethylamine and then 3.34 ml of isobutyl chloroformate were added admitted. The mixture was stirred at 0 ° C. (+ 3 °) for 15 minutes, after which a solution of 6.2 g of oc-MTL base according to Part D in 85 ml of water was added; the reaction mixture was stirred for 1 hour for half an hour and then at 25 0 C at OCC. The reaction product was filtered off and dried, giving 4.57 g (37.7%) of methyl-6,8-dideoxy-6- (l'-carbobenzoxy-4'-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l -thio-D-erythro-aD-galacto-octopyranoside COMTL

(XXIV)(XXIV)

in Form der freien Base erhielt. Die Mutterlaugen wurden im Vakuum eingeengt, wobei weitere 4,25 g (35,2%) Produkt gewonnen werden konnten. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril wurde Methyl-6,8-dideoxy-6-(l'-carbobenzoxy-4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid vom Schmelzpunkt 194 bis 196° C erhalten. Durch weiteres Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man eine analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 195,5 bis 2000C, [aß5: +111° (c = 0,98 MeOH).
Analyse für C26H40N2O8S:
Berechnet C 57,75; H7,46; N5,13; S5,93;
gefunden: C 57,58; H 7,16; N 5,50; S6,07.
received in the form of the free base. The mother liquors were concentrated in vacuo, whereby a further 4.25 g (35.2%) of product could be obtained. On recrystallization from acetonitrile, methyl 6,8-dideoxy-6- (l'-carbobenzoxy-4'-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-D-erythro-aD-galacto-octopyranoside with a melting point of 194 bis 196 ° C obtained. By further recrystallization from acetonitrile gave an analytical sample with a melting point of 195.5 to 200 0 C, [ate 5: + 111 ° (c = 0.98 MeOH).
Analysis for C 26 H 40 N 2 O 8 S:
Calculated C, 57.75; H7.46; N5.13; S5.93;
Found: C, 57.58; H 7.16; N 5.50; S6.07.

F. Methyl-6,8-dideoxy-6-(4 -butyl- L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythroa-D-galacto-octopyranosid-hydrochlorid F. Methyl 6,8-dideoxy-6- (4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-D-erythroa-D-galacto-octopyranoside hydrochloride

Z HZ H

• HCl COMTL V V COMTL• HCl COMTL V V COMTL

QH9 (XXV) C4H9 .t (XXVI)Q H 9 (XXV) C 4 H 9 . t (XXVI)

Eine Lösung von 7,8 g Methyl-6,8-dideoxy-6-(r-carbobenzoxy-4'rbutyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-A solution of 7.8 g of methyl-6,8-dideoxy-6- (r-carbobenzoxy-4'rbutyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -

1 -thio-D-erythro-oc-D-galacto-octopyranosid, hergestellt in Teil E, in 200 ml Methanol wurde über 2 g 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator bei 2,8 g Atmosphären Wasserstoff 17 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 20 ml Aceton und 20 ml Wasser gelöst und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Beim Verdünnen mit 4 Volumenteilen Aceton fiel Methyl-6,8-dideoxy-6-(4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid-hydrochlorid aus, das abfiltriert und getrocknet wurde. Die so erhaltenen Kristalle wurden bei 55° C im Vakuum getrocknet; Ausbeute 4,7 g, Schmelzpunkt 188 bis 194° C. Die durch Umkristallisieren aus Aceton erhaltene analysenreine Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 197 bis 199°C; [aß5: 150° (Wasser, c = 0,89).1 -thio-D-erythro-oc-D-galacto-octopyranoside, prepared in Part E, in 200 ml of methanol was shaken over 2 g of 10% palladium-carbon catalyst at 2.8 g atmospheres of hydrogen for 17 hours. The catalyst was then filtered off and the solution concentrated in vacuo. The residue was dissolved in a mixture of 20 ml of acetone and 20 ml of water and acidified with 6N hydrochloric acid. When diluting with 4 parts by volume of acetone, methyl 6,8-dideoxy-6- (4'-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-D-erythro-aD-galacto-octopyranoside hydrochloride precipitated, which was filtered off and was dried. The crystals obtained in this way were dried in vacuo at 55 ° C .; Yield 4.7 g, melting point 188 to 194 ° C. The analytically pure sample obtained by recrystallization from acetone had a melting point of 197 to 199 ° C; [ate 5 : 150 ° (water, c = 0.89).

Analyse für C18H34N2O6S · HCl:
Berechnet: C48,80; H 7,96; N6,32; S7,24;
gefunden: (korrigiert für 5,54% Wasser) C48,58; H8,19;N6,04;S7,36.
Analysis for C 18 H 34 N 2 O 6 S · HCl:
Calculated: C48.80; H 7.96; N6.32; S7.24;
found: (corrected for 5.54% water) C48.58; H8.19; N6.04; S7.36.

Das Material besaß 8% der antibakteriellen Wirkung von Lincomycin gegen S.lutea.The material possessed 8% of the antibacterial activity of lincomycin against S. lutea.

Falls erwünscht, können die die gemäß Teil E erhältlichen l'-Carbobenzoxyverbindungen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren (vgl. Teil A) chloriert und die resultierenden 7-Chlor-Verbindungen unter Entfernung der 1-Carbobenzoxygruppe und Substitution des Prolinstickstoffs weiter umgesetzt werden.If desired, those obtainable under Part E can be used l'-carbobenzoxy compounds, chlorinated by the process according to the invention (cf. Part A) and the resulting 7-chloro compounds with removal of the 1-carbobenzoxy group and substitution of the proline nitrogen are further implemented.

Methyl-6,8-dideoxy-6-(l'-methyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid-hydrochlorid Methyl 6,8-dideoxy-6- (l'-methyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranoside hydrochloride

•HC1
COMTL
• HC1
COMTL

C4H9 C 4 H 9

• HCl
COMTL
• HCl
COMTL

C4H,C 4 H,

•4 "9• 4 "9

(XXVU)(XXVU)

Eine Lösung von 2,0 g Methyl-6,8-dideoxy-6-(4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythroa-D-galacto-octopyranosid-hydrochlorid gemäß Teil F und 2,0 ml 37%igem Formalin in 150 ml Methanol wurde über 500 mg 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator bei 2,8 Atmosphären Wasserstoff 3,5 Stunden lang geschüttelt. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man teilweise kristallines Methyl-6,8-dideoxy-6-(l '-methyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid-hydrochlorid, das durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemischs aus Äthylacetat, Aceton und Wasser (8:4: 1) zur Eluierung und einer Kaliumpermanganatlösung zur Bestimmung als hauptsächlich aus 2 Materialien bestehend erkannt wurde, nämlich den eis- und trans-Epimeren von Methyl-6,8-dideoxy-6-(l'-methyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid-hydrochlorid im Verhältnis von etwa 3 : 2.A solution of 2.0 g of methyl 6,8-dideoxy-6- (4'-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-D-erythroa-D-galacto-octopyranoside hydrochloride according to Part F and 2.0 ml of 37% formalin in 150 ml of methanol was over 500 mg of 10% palladium-carbon catalyst shaken at 2.8 atmospheres of hydrogen for 3.5 hours. After filtering off the catalyst and distilling off the solvent in vacuo gave partially crystalline methyl-6,8-dideoxy-6- (l '-methyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido) -l thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranoside hydrochloride, obtained by thin layer chromatography on silica gel using a mixture of ethyl acetate, Acetone and water (8: 4: 1) for elution and a potassium permanganate solution for determination as consisting mainly of 2 materials, namely the cis and trans epimers of Methyl 6,8-dideoxy-6- (l'-methyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranoside hydrochloride in a ratio of about 3: 2.

G 2. Trennung der eis- und trans-Form
durch Chromatographie
G 2. Separation of the cis and trans forms
by chromatography

Die gemäß Teil Gl erhaltenen Methyl-6,8-dideoxy-6-(l'-methyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-lthio-D-erythro-oc-D-galacto-octopyranosid-hydrochloride wurden in einem Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid (1 : 1) gelöst und mit 1,5 ml Triäthylamin versetzt. Dieser Lösung wurden 7 g Kieselgel zugesetzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Das auf dem Kieselgel niedergeschlagene Antibiotikum wurden oben auf eine chromatographische Säule aufgegeben, die 200 g Kieselgel, getränkt mit einem Lösungsmittelgemisch aus Athylacetat, Aceton CXXVIII)The methyl 6,8-dideoxy-6- (l'-methyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -lthio-D-erythro-oc-D-galacto-octopyranoside hydrochloride obtained according to Part Gl were dissolved in a mixture of methanol and methylene chloride (1: 1) and with 1.5 ml of triethylamine offset. To this solution, 7 g of silica gel was added and the solvent was removed in vacuo evaporated. The antibiotic deposited on the silica gel were on top of a chromatographic Abandoned column, the 200 g of silica gel, soaked with a solvent mixture of ethyl acetate, acetone CXXVIII)

und Wasser in Verhältnis 8:4:1 enthielt. Die Säule wurde entwickelt durch Eluierung mit dem gleichen Lösungsmittelsystem, wobei Portionen von je 20 ml aufgefangen wurden. Durch dünnschichtenchromatographische Untersuchung der einzelnen Fraktionen wurde festgestellt, daß die Fraktionen 31 bis38 (310 mg) aus im wesentlichem reinem trans-Epimeren bestanden, die Fraktionen 49 bis 74 (32 mg) aus im wesentlichen reinem cis-Epimeren, und die Fraktionen 39 bis 48 aus einem Epimeren-Gemisch. Letzteres konnte durch wiederholtes Chromatographieren getrennt werden. Die einzelnen Epimeren wurden in wenig Tropfen verdünnter Salzsäure gelöst, worauf das Hydrochlorid durch Zugabe von Aceton ausgefällt wurde. Auf diese Weise erhielt man 50 mg Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-l'-methyl-4'-butyl-L-2-pyrroli- dincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 135 bis 137°C und etwa 150 ml Methyl-6,8-dideoxy-6-(cis-l'-methyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio- D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid-hydrochlorid vom Erweichungspunkt 105° C, Schmelzpunkt 175 bis 185°C.and water in a ratio of 8: 4: 1. The column was developed by eluting with the same Solvent system, collecting 20 ml portions. By thin-layer chromatographic Examination of the individual fractions it was found that fractions 31 to 38 (310 mg) consisted of essentially pure trans epimers, fractions 49 to 74 (32 mg) of essentially pure cis epimers, and fractions 39 to 48 from a mixture of epimers. The latter could separated by repeated chromatography. The individual epimers were in little Drops of dilute hydrochloric acid dissolved, whereupon the hydrochloride was precipitated by adding acetone became. In this way, 50 mg of methyl-6,8-dideoxy-6- (trans-l'-methyl-4'-butyl-L-2-pyrroli- dincarboxamido) -l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranoside hydrochloride from melting point 135 to 137 ° C and about 150 ml of methyl-6,8-dideoxy-6- (cis-l'-methyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio- D-erythro-a-D-galacto-octopyranoside hydrochloride with a softening point of 105 ° C, melting point 175 to 185 ° C.

Das trans-Epimere schmolz nach dem Umkrisallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel bei 139 bis 1410C.The trans epimers melted after Umkrisallisieren of the same solvent at 139 to 141 0 C.

Analyse für C19H36N2O6S · HCl:Analysis for C 19 H 36 N 2 O 6 S · HCl:

Berechnet: C 49,93; H 8,16; N 6,13; S 7,02;Calculated: C, 49.93; H 8.16; N 6.13; S 7.02;

gefunden: (korrigiert für 4,07% H2O): C 48,81; H8,54;N6,49;S6,67.Found: (corrected for 4.07% H 2 O): C, 48.81; H8.54; N6.49; S6.67.

Aus dem cis-Epimeren erhielt man beim Umkristallisieren ein Produkt vom Erweichungspunkt 1080C, Schmelzpunkt 189°C (Solvat). ..From the cis epimers gave a product having a softening point 108 0 C, melting point 189 ° C (solvate) during recrystallization. ..

Analyse: Gefunden (korrigiert für 4,95% Wasser): C50,27-;H9,00;N6,05;S6,65.· y ■■-.··,·■Analysis: Found (corrected for 4.95% water): C50.27-; H9.00; N6.05; S6.65. · Y ■■ - . ··, · ■

Das trans-Epimere war etwa 2,2mal so aktiv wie Lincomycin (gegen S. lutea), etwa zweimal so aktiv im Nährbrühe-Verdünnungstest, und 2,5 mal so aktiv bei mit S. aureus infizierten Mäusen.The trans epimer was about 2.2 times as active as lincomycin (against S. lutea), about twice as active in the nutrient broth dilution test, and 2.5 times as active in mice infected with S. aureus.

Das cis-Epimere war etwa l/2 bis '/3 so aktiv wie das trans-Epimere und etwa dem Lincomycin gleich.The cis epimers was about l / 2 to '/ 3 as active as the trans epimers and about the same Lincomycin.

Hl. Methyl-6,8-dideoxy-6-(l'-äthyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid- hydrochloridHoly methyl-6,8-dideoxy-6- (l'-ethyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranoside- hydrochloride

Ein Gemisch aus 2,0 g Methyl-6,8-deoxy-6-(4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosidhydrochlorid gemäß Teil F51.5 m! Acetaldehyd und 150 mg 10%igem Palladium-Kohle in 150 ml Methanol wurde bei 2,5 Atmosphären Wasserstoffdruck 5,5 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und man erhielt einen Rückstand, der hauptsächlich aus den eis- und trans-Epimeren von Methyl-6,8-dideoxy-6-(l'-äthyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosidhydrochlorid bestand.A mixture of 2.0 g of methyl 6,8-deoxy-6- (4'-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido) -l-thio-D-erythro-aD-galacto-octopyranoside hydrochloride according to Part F 5 1.5 m! Acetaldehyde and 150 mg of 10% palladium-carbon in 150 ml of methanol were shaken at 2.5 atmospheres of hydrogen pressure for 5.5 hours. The catalyst was filtered off and a residue was obtained which was mainly composed of the cis and trans epimers of methyl-6,8-dideoxy-6- (l'-ethyl-4'-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l -thio-D-erythro-aD-galacto-octopyranoside hydrochloride.

bar ist. Es ist jedoch wünschenswert, den Gehalt an trans-Isomeren hoch zu halten, da dieses Isomere die pharmakologisch aktivere Form darstellt.is cash. However, it is desirable to keep the content of trans isomers high, since this isomer is the represents pharmacologically active form.

Bei der Durchführung des Verfahrens können Epimerengemische mit einem Verhältnis von trans- zu cis-Epimeren von 3 : 1 bis 1 : 5 erhalten werden.When carrying out the process, epimer mixtures with a ratio of trans to cis epimers of 3: 1 to 1: 5 can be obtained.

Die physikalischen Kenndaten einiger weiterer erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen der Formel IB sind in nachfolgender Tabelle I zusammengestellt: The physical characteristics of some further compounds of the formula prepared according to the invention IB are compiled in the following table I:

Tabelle ITable I.

Physikalische Kenndaten für Hydrochloride erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen der allgemeinen Formel IBPhysical characteristics for hydrochlorides of compounds prepared according to the invention of the general Formula IB

Anmerkung zur Nomenklatur: Clindamycin ist 7(S)-Chlor-7-deoxy-lincomycin oder Methyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l'-methyl-4'-trans-piOpyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid Note on nomenclature: Clindamycin is 7 (S) -chloro-7-deoxy-lincomycin or methyl-7-chloro-6,7,8-trideoxy-6- (l'-methyl-4'-trans-piOpyl-L- 2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-L-threo-aD-galacto-octopyranoside

A) Γ-Demethylderivate des ClindamycinsA) Γ-demethyl derivatives of clindamycin

H 2. Trennung der EpimerenH 2. Separation of the epimers

2525th

Das vorgenannte Epimerengemisch (2 g) wurde, wie unter G 2 beschrieben, an 200 g Kieselgel Chromatographien, wobei man zur Eluierung ein Lösungsmittelsystem aus Äthylacetat, Aceton und Wasser (8:4:1) verwendete. Die Fraktionen 33 bis 42 bestanden aus reinem trans-Epimeren (Dünnschichtchromatogra- ·, phie) und wurden vereinigt; die Fraktionen 49 und 64 bestanden aus im wesentlichen reinem cis-Epimeren, sie wurden ebenfalls vereinigt. Die Fraktionen 43 bis 48 bestanden aus einem Epimerengemisch, das durch wiederholtes Chromatographieren getrennt werden konnte. Jedes der Epimeren wurde in wenigen Tropfen verdünnter Salzsäure gelöst, und das kristalline Hydrochlorid wurde durch Verdünnen mit einem großen Volumen Äther ausgefällt.The aforementioned epimer mixture (2 g) was, as described under G 2, chromatographed on 200 g of silica gel, using a solvent system of ethyl acetate, acetone and water (8: 4: 1) for elution used. Fractions 33 to 42 consisted of pure trans-epimers (thin-layer chromatography, phie) and were united; fractions 49 and 64 consisted of essentially pure cis-epimers, they were also united. Fractions 43 to 48 consisted of a mixture of epimers, which by repeated chromatography could be separated. Each of the epimers was in a few Drops of dilute hydrochloric acid dissolved, and the crystalline hydrochloride was diluted with a large volume of ether precipitated.

Die Fraktion aus rohem trans-Epimeren wog -The fraction of crude trans-epimers weighed -

415 mg; man erhielt daraus 340 mg (15,4%) an kristallinem Methyl-6,8-dideoxy-6-(trans-l '-äthyl^'-butyl-L-2-pyrrolidin-carboxamido)-l-thio-D-erythro-a- D-galacto-octopyranosidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 144 bis 151°C. Beim Umkristallisieren aus verdünntem Aceton stieg der Schmelzpunkt auf 148 bis415 mg; 340 mg (15.4%) of crystalline methyl-6,8-dideoxy-6- (trans-l'-ethyl ^ '-butyl-L-2-pyrrolidine-carboxamido) -l-thio-D- were obtained therefrom. erythro-a- Melting point D-galacto-octopyranoside hydrochloride 144 to 151 ° C. When recrystallizing from dilute acetone, the melting point rose to 148 bis

Die Fraktion des cis-Epimeren wog 645 mg und ergab 300 mg (14,1%) an kristallinem Methyl-6,8-dideoxy-6-(cis-l '-äthyW-butyl-L^-pyrrolidincarboxamido^-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 135 bis 139° C. Beim Umkristallisieren aus verdünntem Aceton erhielt man Kristalle vom Schmelzpunkt 134 bis 138° C.The fraction of the cis-epimer weighed 645 mg and gave 300 mg (14.1%) of crystalline methyl-6,8-dideoxy-6- (cis-l '-äthyW-butyl-L ^ -pyrrolidinecarboxamido ^ -l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranoside hydrochloride with a melting point of 135 ° to 139 ° C. Recrystallization from dilute acetone gave Crystals with a melting point of 134 to 138 ° C.

Das trans-Epimere zeigte die 1- bis l,2fache Aktivität des Lincomycins gegen S.lutea, die 2- bis 4fache Aktivität des Lincomycins gegen gram-positive Organismen und die mindestens 8fache Aktivität des 60 „ Lincomycins gegen gramnegative Organismen. Im Mäusestest gegen S.aureus war das trans-Epimere etwa zweimal so aktiv wie Lincomycin; das cis-Epimere zeigte die etwa '/^fadi0 Aktivität des trans-Epimeren. 65The trans epimer showed 1 to 1.2 times the activity of lincomycin against S. lutea, 2 to 4 times the activity of lincomycin against gram-positive organisms and at least 8 times the activity of 60 "lincomycin against gram-negative organisms. In the mouse test against S. aureus, the trans epimer was about twice as active as lincomycin; the cis epimers showed about '/ ^ 0 fadi activity of the trans-epimers. 65

Die Trennung von eis- und trans-Isomeren ist jedoch nicht unbedingt notwendig, da das Epimerengemisch der 7-Chlorderivate auch als solches verwendl'-Demethyl^'-trans-clindamycin-hydiOchlorid [R = CH,, HR1 = ^nS-C3H7, R3 = H]5 Kristalle Fp. = 229 bis 231° C;However, the separation of cis and trans isomers is not necessary since the epimeric mixture of the 7-chloro derivatives as such verwendl'-demethyl ^ '- trans-clindamycin hydiOchlorid [R = CH ,, HR 1 = ^ nS-C 3 H 7 , R 3 = H] 5 crystals m.p. = 229-231 ° C;

r-DemethyM'-cis-clindamycin-hydrochlorid [R = CH3, HR1 = CiS-C3H7, R3 = H],r-DemethyM'-cis-clindamycin hydrochloride [R = CH 3 , HR 1 = CiS-C 3 H 7 , R 3 = H],

Fp. = 229 bis 232° C (Zers.), [aß5 + 151 ° (H2O);Mp = 229-232 ° C (dec.), [Ate 5 + 151 ° (H 2 O).

r-DemethyW-cis/trans-clindamycin-hydrochlorid r-DemethyW-cis / trans-clindamycin hydrochloride

[R = CH3, HR1 = cis/trans-C3H7, R3 = H]5 [R = CH 3 , HR 1 = cis / trans -C 3 H 7 , R 3 = H] 5

Fp. = 228 bis 234° C5 [aß5 + 159° (H2O);Mp = 228-234 ° C 5 [ate 5 + 159 ° (H 2 O);

l'-DemethyW-depropyW-cis/trans-n-butylclindamycin-hydrochlorid l'-DemethyW-depropyW-cis / trans-n-butylclindamycin hydrochloride

[R = CH3, HR1 =cis/trans-n-C4H9, R3 = H], Fp. = 207 bis 209° C (Zers.),[R = CH 3 , HR 1 = cis / trans-nC 4 H 9 , R 3 = H], mp = 207 to 209 ° C (dec.),

[aß5+ 134° (Methanol);[ate 5 + 134 ° (methanol);

l'-Demethyl^'-depropyW-trans-n-pentylclindamycin-hydrochlorid l'-demethyl ^ '- depropyW-trans-n-pentylclindamycin hydrochloride

[R = CH3, HR1 = trans-n-CsH,,, R3 = H], Fp. = 211 bis 212°C (Zers.)[R = CH 3 , HR 1 = trans-n-CsH ,,, R 3 = H], melting point = 211 to 212 ° C (dec.)

l'-DemethyW-depropyW-cis-n-pentylclindamycin-hydrochlorid l'-DemethyW-depropyW-cis-n-pentylclindamycin hydrochloride

[R = CH35HR1=CiS-H-C5H115R3 = H]5 Fp. = 217 bis 219°C (Zers.);[R = CH 35 HR 1 = CiS-HC 5 H 115 R 3 = H] 5 mp = 217 to 219 ° C (dec.);

l'-DemethyW-depropyW-cis/trans^'-pentylclindamycin-hydrochlorid l'-DemethyW-depropyW-cis / trans ^ '- pentylclindamycin hydrochloride

[R = CH,, HR, = cis/trans-C5H,-, R3 = H],[R = CH ,, HR, = cis / trans-C 5 H, -, R 3 = H],

Fp. = 222 bis 2230C (Zers.); [aß5 + 139° (H2O)Mp = 222-223 0 C (dec.). [ate 5 + 139 ° (H 2 O)

r-Demethyl^'-depropyW-cis-trans-isopentylclindamycin-hydrochlorid r-Demethyl ^ '- depropyW-cis-trans -isopentylclindamycin hydrochloride

[R = CH3, HR1 = trans-iso-C5Hu, R3 = H],[R = CH 3 , HR 1 = trans-iso-C 5 H u , R 3 = H],

Fp. = 125 bis 145°C (Zers.);M.p. = 125 to 145 ° C (dec.);

r-Demethyl-4!-depropyl-4'-cis/,trans-hexylclindamycin-hydrochlorid
= [R = CH3, HR1 =cis/trans-C6H13, R3 = H], Fp. = 219 bis 221°C;
r-demethyl-4 ! -depropyl-4'-cis /, trans-hexylclindamycin hydrochloride
= [R = CH 3 , HR 1 = cis / trans -C 6 H 13 , R 3 = H], m.p. = 219-221 ° C;

1 '-DemethyW-depropyW-cis/trans-n-octyl- :) clindamycin-hydrochlorid1 '-DemethyW-depropyW-cis / trans-n-octyl- :) clindamycin hydrochloride

[R = CH3, HR,=cis/trans-n-C8H17, R3 = H], Fp. = 201 bis 203°C (Zers.);[R = CH 3 , HR, = cis / trans -nC 8 H 17 , R 3 = H], mp = 201-203 ° C (dec.);

409 539/357409 539/357

2020th

11. r-DcmcthyW-depropyW-eis/lrans-äthylclindamycin-hydrochlorid [R = CH3, HR^cis/trans-CHs, R, = H] Fp. = 240 bis 242° C;11. r-DcmcthyW-depropyW-eis / lrans-ethylclindamycin hydrochloride [R = CH 3 , HR ^ cis / trans-CHs, R 1 = H] mp = 240 to 242 ° C;

12. Clindamycin-hydrochlorid[7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid; vgl. Beispiel 1] [R = CH3, HR1 = trans-C3H7, R3 = CH3], Kristalle, [aß5 + 130° (c = 0,9858 g/100 ml H2O);12. Clindamycin hydrochloride [7 (S) -chloro-7-deoxylincomycin hydrochloride; see example 1] [R = CH 3 , HR 1 = trans-C 3 H 7 , R 3 = CH 3 ], crystals, [ate 5 + 130 ° (c = 0.9858 g / 100 ml H 2 O) ;

13. 7(R)-Chlor-7-deoxy-lincomycin-hydrochlorid, [aß5+ 122° (H2O);13, 7 (R) -chloro-7-deoxy-lincomycin hydrochloride [ate 5 + 122 ° (H 2 O);

14. 4'-Depropyl-4'-lrans-äthyl-clindamycinhydrochlorid[7(S)-Chlor-7-deoxy- lincomycin B-hydrochlorid] [R = CH3, HR1 =tnms-CH5, R3 = CH3],14. 4'-Depropyl-4'-lrans-ethyl-clindamycin hydrochloride [7 (S) -chloro-7-deoxylincomycin B-hydrochloride] [R = CH 3 , HR 1 = tnms-CH 5 , R 3 = CH 3 ],

[aß5 + 149° (H2O);[a 5 + 149 ° (H 2 O);

15. 4'-Depropyl-4'-trans-pentyl-clindamycinhydrochlorid 15. 4'-Depropyl-4'-trans-pentyl-clindamycin hydrochloride

[R = CH3, HR1 = trans-C5Hn , R3 = CH3], [aß5+ 125" (H2O);[R = CH 3 , HR 1 = trans -C 5 H n , R 3 = CH 3 ], [α 5 + 125 "(H 2 O);

16. 4'-Depropyl-4'-trans-hexyl-clindamycinhydrochlorid 16. 4'-Depropyl-4'-trans -hexyl-clindamycin hydrochloride

[R = CH3, HR1 = trans-C6H13, R3 = CH3], [aß5+ 125° (H2O);[R = CH 3 , HR 1 = trans -C 6 H 13 , R 3 = CH 3 ], [a 5 + 125 ° (H 2 O);

17. 1-Demcthyl-l-äthyl-clindamycin-hydrochlorid [7-Chlor-7-deoxy-lincomycin-C-hydrochlorid]. [R = C2H5, HR1 = trans-C3H7, R3 = CH3], [aß5 + 136° (H2O);17. 1-Demethyl-1-ethyl-clindamycin hydrochloride [7-chloro-7-deoxy-lincomycin-C hydrochloride]. [R = C 2 H 5 , HR 1 = trans -C 3 H 7 , R 3 = CH 3 ], [α 5 + 136 ° (H 2 O);

18. !',l-Dimethyl-lM-diäthyl-clindamycinhydrochlorid 18.! ', L-dimethyl-1M-diethyl-clindamycin hydrochloride

[R = CH5, HR1 = trans-C3H7. R3 = CH5], [a]D+15rC;[R = CH 5 , HR 1 = trans -C 3 H 7 . R 3 = CH 5 ], [a] D + 15rC;

Die I.R.- und NMR-Spcktren stimmten mit der Struktur überein.The I.R. and NMR spectra were consistent with the Structure.

19. 1'-Demethyl-1'-äthyl-clindamycin-hydrochlorid [7(S)-Chlor-7-deoxy-N-äthyl-lincomycin-D-hydrochlorid] 19. 1'-Demethyl-1'-ethyl-clindamycin hydrochloride [7 (S) -chloro-7-deoxy-N-ethyl-lincomycin-D-hydrochloride]

[R = CH3. HR1 = lrans-C3H5, R3 = CH5],[R = CH 3 . HR 1 = lrans-C 3 H 5 , R 3 = CH 5 ],

[aß5+ 133° (H2O);[a 5 + 133 ° (H 2 O);

20. 1 '-Demethyl-1 '-äthyW-dcpropyW-cis-butylclindamycin-hydrochlorid [R = CH3, HR1=CiS-C4Hy. R3 = CH5],20. 1 '-Demethyl-1' -äthyW-dcpropyW-cis-butylclindamycin hydrochloride [R = CH 3 , HR 1 = CiS-C 4 Hy. R 3 = CH 5 ],

[aß5+ 106° (H2O);[a 5 + 106 ° (H 2 O);

21. 1 '-Demclhyl-1 '-äthyW-depropyW-transbutyl-clindamycin-hydrochlorid [R = CH3, HR1 = trans-CHy, R3 = C2H5]. Elementaranalyse: (in Klammern Werte berechnet für C0H38Cl2N2O5S) C%: 48,38 (49,07); H%: 8,03 (7,83); N%: 5,56 (5,72); S%: 6,43 (6,55); Cl%: 15,06 (14,49); H2O %: 3,02.21. 1'-Demclhyl-1 '-ethyW-depropyW-transbutyl-clindamycin hydrochloride [R = CH 3 , HR 1 = trans-CHy, R 3 = C 2 H 5 ]. Elemental analysis: (values calculated in brackets for C 0 H 38 Cl 2 N 2 O 5 S) C%: 48.38 (49.07); H%: 8.03 (7.83); N%: 5.56 (5.72); S%: 6.43 (6.55); Cl%: 15.06 (14.49); H 2 O%: 3.02.

22. 1 '-Demethyl-1 '-äthyW-depropyW-transhexyl-clindamycin-hydrochlorid [R = CH3, HR1 = trans-Cf,H13, R3 = C2H5], [aß5+ 124° (H2O);22. 1 '-Demethyl-1' -ethyW-depropyW-transhexyl-clindamycin hydrochloride [R = CH 3 , HR 1 = trans -C f , H 13 , R 3 = C 2 H 5 ], [ate 5 + 124 ° (H 2 O);

23. 1 '-Demethyl-1 '-isopropyl-4'-depropyl-4'-cis/trans-pentyl-clindamycin-hydrochlorid [R = CH3, HR1 = cis/trans-C5Hn, R3 = ISO-C3H5] Fp. = 77'bis80°C.23. 1'-Demethyl-1'-isopropyl-4'-depropyl-4'-cis / trans-pentyl-clindamycin hydrochloride [R = CH 3 , HR 1 = cis / trans -C 5 H n , R 3 = ISO-C 3 H 5 ] m.p. = 77 to 80 ° C.

Die gefundenen Werte bei der Elementaranalysc stimmten bei allen vorgenannten Verbindungen mit den berechneten Werten gut überein.The values found in the elemental analysis agreed with all of the aforementioned compounds correspond well to the calculated values.

Wird Lincomycin gemäß Teil Ades Beispiels 5 durchIf lincomycin according to Part Ades Example 5 by

5555

6o das entsprechende o-Amino-o^-dideoxy-l-thio-D-erythro- oder L-threo-a-D-galacto-octopyranosid ersetzt so erhält man Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I mit Ac = Wasserstoff, wobei R die dort genannte Bedeutung besitzt. Diese können nach dem Verfahren des Beispiels 4 unter Bildung der entsprechenden 7-Chlor-7-deoxylincomycinderivate der Formel I, acyliert werden. 6o replaces the corresponding o-amino-o ^ -dideoxy-l-thio-D-erythro- or L-threo-aD-galacto-octopyranoside, compounds corresponding to the general formula I with Ac = hydrogen, where R is the one mentioned there Has meaning. These can be acylated according to the procedure of Example 4 to form the corresponding 7-chloro-7-deoxylincomycin derivatives of Formula I.

Beispiel 5Example 5

Methyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(trans-4-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-L-threo- Methyl-7-chloro-6,7,8-trideoxy-6- (trans-4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-L-threo-

a-D-galacto-octopyranosidα-D-galacto-octopyranoside

und dessen 4-cis-Isomercsand its 4-cis isomercs

SCH,NS,

OHOH

Teil APart A

Eine Suspension von 116 mg Methyl-6,8-dideoxy-6-(t r a η s-4-butyl-].-2-pyriOlidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid als freie Base ir 3 ecm Tetrachlorkohlenstoff und 0,7 ecm Thionylchlorid wurde bei 25°C gerührt, bis man eine klare Lösung erhielt (etwa 15 Minuten), und dann 2 Stunden be 25° C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurd. dann bei Rückflußtemperatur 2 Stunden erhitzt um unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ma; einen gelben Feststoff erhielt, der während 18 Stunde: unter Vakuum bei 400C getrocknet wurde. Das Pro dukt wurde dann in etwa 15 ecm warmem Äthano gelöst, mit Natriumhydroxyd, wie im Beispiel 1. ba sisch gemacht und mit Wasser auf 300 ecm verdünnt Die Wasserlösung wurde fünfmal mit je 100 ecm Äthe: extrahiert. Die Atherextrakte wurden vereinigt, übe: Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und der Äther abgezogen. Mar erhielt Methyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(trans-4-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid-hydrochlorid als rotbrauner amorphen Feststoff mit mindestens der achtfacher Aktivität von Lincomycin.A suspension of 116 mg of methyl 6,8-dideoxy-6- (tra η s-4-butyl -] .- 2-pyriOlidinecarboxamido) -l-thio-D-erythro-aD-galacto-octopyranoside as free base ir 3 ecm carbon tetrachloride and 0.7 ecm thionyl chloride were stirred at 25 ° C. until a clear solution was obtained (about 15 minutes) and then left to stand at 25 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was. then heated at reflux temperature for 2 hours to evaporate to dryness under vacuum, where ma; a yellow solid was obtained which was dried at 40 ° C. under reduced pressure for 18 hours. The product was then dissolved in about 15 ecm warm ethano, made basic with sodium hydroxide, as in Example 1. and diluted to 300 ecm with water. The water solution was extracted five times with 100 ecm each. The ether extracts were combined, dried over: magnesium sulfate, filtered, saturated with hydrogen chloride gas and the ether stripped off. Mar received methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6- (trans-4-butyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-L-threo-aD-galacto-octopyranoside hydrochloride as a red-brown amorphous Solid with at least eight times the activity of lincomycin.

Verwendet man das cis-Epimere, so erhält mar Methyl-7-chlor-6,7,8-tridioxy-6-(cis-4-butyl-L-2-pyrrolidin-carboxamido)-l-thio-L-threo-a-D-galactooctopyranosidhydrochlorid, welches das gleiche antibakterielle Spektrum aufweist. If the cis-epimer is used, then methyl-7-chloro-6,7,8-tridioxy-6- (cis-4-butyl-L-2-pyrrolidine-carboxamido) -l-thio-L-threo- aD-galactooctopyranoside hydrochloride, which has the same antibacterial spectrum.

Die im vorgenannten Beispiel aus Ausgangssubstanzen verwendeten eis- und trans-Epimeren wurder wie folgt hergestellt und aufgetrennt:The cis and trans epimers used from starting substances in the above example were produced and separated as follows:

Teil Bpart B

Mclhyl-o^-dideoxy-o-^'-cis/trans-butyl-L^-pyrro lidincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galactoMclhyl-o ^ -dideoxy-o - ^ '- cis / trans-butyl-L ^ -pyrro lidincarboxamido) -l-thio-D-erythro-a-D-galacto

octopyranosid-hydrochlorid wurden nach dem Verfahren der Teile B bis F des Beispiels 4 erhalten.Octopyranoside hydrochloride was obtained by following the procedure of Parts B through F of Example 4.

Gegebenenfalls kann die l'-Carbobenzoxyverbindung, hergestellt nach Teil E des Beispiels 4, nach der in Teil A dieses Beispiels beschriebenen Methode chloriert, und bei der resultierenden 7-Chlor-Verbindung die l'-Carbobenzoxygruppe in an sich bekannter Weise durch Hydrierung entfernt werden.Optionally, the l'-carbobenzoxy compound, prepared according to Part E of Example 4, according to the method described in Part A of this example is chlorinated, and the resulting 7-chloro compound the l'-carbobenzoxy group can be removed in a manner known per se by hydrogenation.

Teil C ίοPart C ίο

Trennung der eis- und trans-Formen durch
Chromatographie
Separation of the cis and trans forms by
Chromatography

Das Methyl-6,8-dideoxy-6-(4-cis/trans-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamidoH-thio-D-erythro-a-D-galacto- octopyranosid-hydrochlorid (aus Teil B) wurde in einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid (1 :1) gelöst und mit 1,5 ecm Triäthylamin versetzt. Zu dieser Lösung wurden 7 g Kieselgel zugefügt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei sich das Antibiotikum auf dem Kieselgel ablagerte. Letzteres wurde auf eine 200 g Kieselgel gepackte Chromatographiesäule gegeben, die mit einem aus Äthylacetat, Aceton und Wasser in einem Verhältnis von 8:4:1 bestehenden Lösungsmittelgemisch gefüllt worden war. Die Kolonne wurde durch Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittel entwickelt, wobei Fraktionen von je 20 ecm aufgefangen wurden. Die Fraktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie überprüft. Die sich schneller bewegenden aktiven Fraktionen waren im wesentlichen reine trans-Epimeren, die sich langsamer bewegenden aktiven Fraktionen waren vorwiegend reine cis-Epimeren. Jedes Epimere wurde in einigen Tropfen verdünnter Salzsäure gelöst, und das Hydrochlorid durch Zugabe von Aceton ausgefällt. Auf diese Weise erhielt man Methyl-6,8-dideoxy-6-( trän s-4-bulyl-L-2-pyrro-Ijdincarboxamido)-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid-hydrochlorid und Methyl-6,8-dideoxy-6-(cis-4-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D- crythro-a-D-galacto-octopyranosid-hydrochlorid.The methyl-6,8-dideoxy-6- (4-cis / trans-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamidoH-thio-D-erythro-a-D-galacto- Octopyranoside hydrochloride (from Part B) was made in a mixture of methanol and methylene chloride (1: 1) dissolved and treated with 1.5 ecm of triethylamine. 7 g of silica gel were added to this solution and the solvent was evaporated off in vacuo, with the antibiotic deposited on the silica gel. The latter was packed onto a 200 g silica gel Given a chromatography column containing one made of ethyl acetate, acetone and water in a ratio of 8: 4: 1 existing solvent mixture had been filled. The column was eluted with the same solvent developed, with fractions of 20 ecm each were collected. the Fractions were checked by thin layer chromatography. The faster moving ones active fractions were essentially pure trans epimers, which were slower moving active fractions were predominantly pure cis epimers. Each epimer was diluted in a few drops Dissolved hydrochloric acid, and the hydrochloride precipitated by adding acetone. Received this way one methyl-6,8-dideoxy-6- (trans s-4-bulyl-L-2-pyrro-Ijdincarboxamido) -l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranoside hydrochloride and methyl-6,8-dideoxy-6- (cis-4-butyl-L-2-pyrrolidincarboxamido) -l-thio-D- crythro-a-D-galacto-octopyranoside hydrochloride.

Beispiel 6Example 6

Methyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(trans-l-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-l-thio-D-erythrocc-D-galacto-octopyranosid-[7-Chlor-7-deoxy-epilincomyeinj. Methyl 7-chloro-6,7,8-trideoxy-6- (trans-1-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -1-thio-D-erythrocc-D-galacto-octopyranoside- [7 -Chlor-7-deoxy-epilincomyeinj.

A. Chlorierung von EpilincomycinA. Chlorination of epilincomycin

CH3 CH 3

P(XXII)P (XXII)

SCH3 SCH 3

0,85 g 7-Epilincomycin-hydrochlorid wurden in 17 ml0.85 g of 7-epilincomycin hydrochloride were in 17 ml

5555

60 Tetrachlorkohlenstoffsuspendiert. Dann wurden 4,5 ml Thionylchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang bei 25°C gerührt. Der Feststoff löste sich unter Bildung einer klaren, farblosen Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, auf 25°C abgekühlt und im Vakuum zu einem gelben festen Rückstand eingedampft. Dieses Produkt wurde in 10 ml Äthanol gelöst, mit 0,1 η-Natriumhydroxid basisch gestellt, mit 500 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden zweimal mit je 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, nitriert und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit 500 ml Äther aufgeschlämmt, dann wurde filtriert und das Filtrat Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Der dabei ausfallende Niederschlag wurde gesammelt, in 3 ml Äthanol gelöst und durch Zugabe von Äther erneut ausgefällt. 60 carbon tetrachloride suspended. Then 4.5 ml of thionyl chloride were added and the reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 15 minutes. The solid dissolved to form a clear, colorless solution. The reaction mixture was then refluxed for 2 hours, cooled to 25 ° C and evaporated in vacuo to a yellow solid residue. This product was dissolved in 10 ml of ethanol, made basic with 0.1 η-sodium hydroxide, diluted with 500 ml of water and extracted four times with 50 ml of chloroform each time. The combined chloroform extracts were washed twice with 20 ml of saturated sodium chloride solution each time, nitrated and evaporated in vacuo. The solid residue was slurried with 500 ml of ether, then filtered and the filtrate was passed in hydrogen chloride gas. The resulting precipitate was collected, dissolved in 3 ml of ethanol and reprecipitated by adding ether.

Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, wobei man in 30%iger Ausbeute (270 mg) 7-Epichlor-7-deoxylincomycin erhielt, das die etwa 2- bis 3fache Aktivität des Lincomycins aufwies. Bei der Dünnschichtenchromatographie an Kieselgel (System Methanol: Chloroform, Volumenverhältnis 1:6) wurde ein Fleck mit dem Rf-Wert 0,44 erhalten, der Rf-Wert für 7-Chlor-7-deoxylincomycin beträgt 0.52.The solid was collected and dried, giving in 30% yield (270 mg) 7-epichloro-7-deoxylincomycin obtained, which had about 2 to 3 times the activity of lincomycin. In thin-layer chromatography on silica gel (methanol: chloroform system, volume ratio 1: 6), a spot with an Rf value of 0.44 was obtained, the Rf value for 7-chloro-7-deoxylincomycin is 0.52.

Epilincomycin wurde nach folgendem Verfahren stufenweise aus Lincomycin erhalten:Epilincomycin was gradually obtained from lincomycin by the following procedure:

B. 3,4-O-Isopropyliden-lincomycinB. 3,4-0-isopropylidene-lincomycin

Eine Lösung von 9,8 g Lincomycin in 150 ml Aceton wird einer Lösung von 9,8 g p-ToluoIsulfonsäuremonohydrat in 100 ml Aceton unter kräftigem Rühren und Ausschluß von Feuchtigkeit zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt, worauf 100 ml wasserfreier Äther zugesetzt werden; es wird in einem Eisbad 1J2 Stunde lang weitergerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, und der Feststoff wird im Vakuum bei 500C getrocknet; Ausbeute 13,35 g (85,5%) an 3,4-O-Isopropylidenlincomycin-p-toluolsulfonat. Weitere 1,15 g (7,4%) können aus den Mutterlaugen gewonnen werden unter Zusatz von 350 ml wasserfreiem Äther und einstündigem Kühlender Lösung. Die so erhaltenen 14,5 g werden in 200 ml Äther suspendiert und kräftig mit 125 ml 5%iger Kaliumbicarbonatlösung geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Äther rückextrahiert. Die Ätherextrakte werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert. Der Äther wird im Vakuum abdestilliert, wobei 7,9 g (73,1%) 3,4-0-Isopropylidenlincomycin zurückbleiben, das in 25 ml Äthylacetat gelöst wird, worauf man auf 10 bis 15 ml einengt. Das Konzentrat wird bei Raumtemperatur mehrere Stunden lang stehengelassen, und dann über Nacht gekühlt. Die Kristalle werden von der Lösung abfiltriert und mit wenig kaltem Äthylacetat gewaschen; Ausbeute 4,55 g (42,2%) an 3,4-O-Isopropylidenlincomyein vom Schmelzpunkt 126 bis 128° C; optische Drehung [α],2/: 101 bislO2°(c = l, Mcthylenchlorid).A solution of 9.8 g of lincomycin in 150 ml of acetone is added to a solution of 9.8 g of p-toluene sulfonic acid monohydrate in 100 ml of acetone while stirring vigorously and excluding moisture. The mixture is stirred at room temperature for about 1 hour, after which 100 ml of anhydrous ether are added; it is stirred in an ice bath for 1 J 2 hours. The mixture is then filtered and the solid is dried in vacuo at 50 ° C .; Yield 13.35 g (85.5%) of 3,4-0-isopropylidene lincomycin p -toluenesulfonate. A further 1.15 g (7.4%) can be obtained from the mother liquors by adding 350 ml of anhydrous ether and cooling the solution for one hour. The 14.5 g thus obtained are suspended in 200 ml of ether and vigorously shaken with 125 ml of 5% potassium bicarbonate solution. The aqueous layer is back-extracted twice with 100 ml of ether each time. The ether extracts are washed with 50 ml of saturated sodium chloride solution and then filtered through anhydrous sodium sulfate. The ether is distilled off in vacuo, 7.9 g (73.1%) of 3,4-0-isopropylidene lincomycin remaining, which is dissolved in 25 ml of ethyl acetate, whereupon it is concentrated to 10 to 15 ml. The concentrate is allowed to stand at room temperature for several hours and then refrigerated overnight. The crystals are filtered off from the solution and washed with a little cold ethyl acetate; Yield 4.55 g (42.2%) of 3,4-O-isopropylidene lincomyein, melting point 126 to 128 ° C; optical rotation [α], 2 /: 101 to 10 ° (c = 1, methylene chloride).

C. 7-Dchydro-3,4-O-isopropylidenlincomycinC. 7-Hydro-3,4-0-isopropylidene lincomycin

Zu einer Lösung von 6 g (0,0135 Mol) Isopropylidenlincomycin in 75 ml Pyridin wurden 12 g (Überschuß) Chromoxyd zugesetzt. Die Lösung erwärmtTo a solution of 6 g (0.0135 mol) of isopropylidene lincomycin in 75 ml of pyridine, 12 g (excess) of chromium oxide were added. The solution warms

sich um etwa 20° C. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch einer Lösung zugesetzt, die je 250 ml Äthyläther und Äthylacetat enthielt. Dann wurde das Gemisch filtriert und zu einem Sirup eingeengt (8,4 g). Dieser Sirup wurde in einem Gegenstromverteilungssystem mit 500 Übergängen unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Wasser: Äthylacetat: Äthanol: Cyclohexan (1:1:1:1) verteilt.around 20 ° C. After 1 hour, the mixture was added to a solution containing 250 ml of ethyl ether and Ethyl acetate contained. The mixture was then filtered and concentrated to a syrup (8.4 g). This syrup was in a 500 pass countercurrent distribution system using the solvent system Water: ethyl acetate: ethanol: cyclohexane (1: 1: 1: 1) distributed.

7-Dehydro-3,4-O-isopropylidenlincomycin wurde aus den Röhrchen 330 bis 380 isoliert, K = 2,45.7-Dehydro-3,4-O-isopropylidene lincomycin was isolated from tubes 330-380, K = 2.45.

Analyse für C31H36N7O6S:Analysis for C 31 H 36 N 7 O 6 S:

Berechnet: C 56,72; H 8,16; N 6,30; S 7.21.Calculated: C, 56.72; H 8.16; N 6.30; S 7.21.

gefunden: C 56,37; H 7,62; N 6.51; S 6,84.Found: C, 56.37; H 7.62; N 6.51; S 6.84.

D. 3.4-O-Isopropyliden-epilincomycinD. 3.4-O-isopropylidene-epilincomycin

Zu 1,6 g Craig-reinem 7-Dehydro-3.4-O-isopropylidenlincomycin in 75 ml Methanol wurden 400 mg Natriumborhydrid zugesetzt. Nach 1,5 Stunden wurde die Lösung auf einem Trommelverdampfer zurTrockne verdampft. Dem Rückstand wurden 25 ml Wasser zugegeben, worauf dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit 15 ml Wasser zurückgewaschen, dann über Magnesiumchlorid getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand von 1,4 g wurde in einer Gegenstromverteilungsanlage mit 500 Übergängen'verteilt unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Wasser :Äthylacatat: Äthanol:Cyclohexan (1:1:1:1), und es wurde eine einzige Spitze, die dem theoretischen Wert entsprach, bei K = 1,05 beobachtet. Das Material aus den Röhrchen 240 bis 280 wurde in Form eines Sirups isoliert.To 1.6 g of Craig's pure 7-dehydro-3.4-O-isopropylidene lincomycin 400 mg of sodium borohydride in 75 ml of methanol were added. After 1.5 hours it was evaporate the solution to dryness on a drum evaporator. 25 ml of water were added to the residue, whereupon it was extracted three times with 25 ml of methylene chloride each time. The extract was made with 15 ml of water back washed, then dried over magnesium chloride and evaporated to dryness. The residue of 1.4 g was in a countercurrent distribution unit with 500 transitions distributed using a solvent system composed of water: ethyl acetate: Ethanol: Cyclohexane (1: 1: 1: 1), and there was a single peak corresponding to the theoretical value, observed at K = 1.05. The material from tubes 240-280 was isolated in the form of a syrup.

Analyse für C2!H38N2O6S:Analysis for C 2 ! H 38 N 2 O 6 S:

Berechnet: C 56,47; H 8,58; N 6.27; S 7,18.Calculated: C, 56.47; H 8.58; N 6.27; S 7.18.

gefunden: C 56,24; H 8,54; N 6,13; S 7,01.found: C, 56.24; H 8.54; N 6.13; S 7.01.

3535

Durch Dünnschichtenchromatographie wurde ermittelt, daß dieses Material aus zwei Substanzen, nämlieh dem 3,4-O-Isopropyliden-lincomycin und dem 3,4-O-Isopropyliden-epilincomycin bestand, welches etwas langsamer wanderte.It was determined by thin layer chromatography that this material consists of two substances, viz the 3,4-O-isopropylidene-lincomycin and the 3,4-O-isopropylidene-epilincomycin, which wandered a little slower.

D. EpilincomycinD. Epilincomycin

4545

Der Sirup gemäß Teil C wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer Lösung gehalten, die 60 ml 0,25 η-Salzsäure und 40 ml Äthanol enthielt. Dann wurde das Gemisch 4 Tage lang bei 00C gehalten. Danach wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert, auf 25 ml eingeengt und mit Chlbroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wenig Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und danach zur Trockne eingedampft. Bei der Dünnschichtenchromatographie des Rückstands ermittelte man zwei Substanzen, welche beide gegen S. lutea aktiv waren. Der Rückstand wurde an einer mit einem synthetischen SilikatderinderUSA.-Patentschrift2 393 625beschriebenen Art gefüllten Säule (35 χ 1,8 cm) graduell eluiert, wobei das Lösungsmittel kontinuierlich von 100% eines technischen Hexangemisches in 100%iges Aceton überging. Das Gesamtvolumen an Lösungsmittel betrug 5000 ml. Auf dipse Weise wurden die beiden epimeren Verbindungen getrennt.The syrup according to Part C was kept for 5 hours at room temperature in a solution containing 60 ml of 0.25 η-hydrochloric acid and 40 ml of ethanol. The mixture was then kept at 0 ° C. for 4 days. It was then neutralized with sodium carbonate, concentrated to 25 ml and extracted with chloroform. The extract was washed with a little water and dried over magnesium sulfate and then evaporated to dryness. Thin-layer chromatography of the residue revealed two substances which were both active against S. lutea. The residue was gradually eluted on a column (35 χ 1.8 cm) filled with a synthetic silicate of the type described in United States Patent Specification 2,393,625, the solvent continuously changing from 100% of a technical hexane mixture to 100% acetone. The total volume of solvent was 5000 ml. The two epimeric compounds were separated in a dipseous manner.

Fraktion I: Röhrchen 53 bis 65 (Fraktionen von je 40 ml) Epilincomycin.Fraction I: tubes 53 to 65 (fractions of 40 ml each) epilincomycin.

Testwert: 450 mcg/ml.Test value: 450 mcg / ml.

Analyse für Ci8H34N2O6S:
Berechnet: C 50,92; H 8,55; N 6,60; S 7,56.
gefunden: C 50,19; H 7,91; N 6,05; S 6,42.
Fraktion II: Röhrchen 73 bis 104 Lincomycin.
Testwert: 950 mcg/ml.
Analysis for Ci 8 H 34 N 2 O 6 S:
Calculated: C, 50.92; H 8.55; N 6.60; S 7.56.
Found: C, 50.19; H 7.91; N 6.05; S 6.42.
Fraction II: tubes 73-104 lincomycin.
Test value: 950 mcg / ml.

Beispiel 7
7-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid
Example 7
7-chloro-7-deoxylincomycin hydrochloride

10 g (0,0226 Mol) Lincomycin-hydrochlorid, 200 ml Tetrachlorkohlenstoff und 10 ml SOCl2 wurden unter Rühren 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25° C abgekühlt und filtriert. Der gelbe Feststoff wurde im Vakuum getrocknet und dann in etwa 10 ml siedendem Äthanol gelöst. Danach wurde Äthylacetat bis zur beginnenden Trübung zugesetzt, worauf man die Lösung sich abkühlen ließ. Man erhielt auf diese Weise kristallines 7-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid in einer Ausbeute von etwa 43%.10 g (0.0226 mol) of lincomycin hydrochloride, 200 ml of carbon tetrachloride and 10 ml of SOCl 2 were refluxed with stirring for 4 hours. The reaction mixture was then cooled to 25 ° C. and filtered. The yellow solid was dried in vacuo and then dissolved in about 10 ml of boiling ethanol. Ethyl acetate was then added until the onset of cloudiness, whereupon the solution was allowed to cool. In this way, crystalline 7-chloro-7-deoxylincomycin hydrochloride was obtained in a yield of about 43%.

Beispiel 8Example 8

1 -Demethyl-1 -äthyl-4 -depropyl-4 -n-hexyl-7(S)-chlor-7-deoxy-lincomycin 1-Demethyl-1-ethyl-4-depropyl-4-n-hexyl-7 (S) -chlor-7-deoxy-lincomycin

n-CfiHnC fi H

SCH3 SCH 3

OHOH

OSCl2 OSCl 2

C-NHC-NH

n-C6Hn O HOnC 6 H n O HO

SCH,NS,

Eine gerührte Suspension von 1,4 g Methyl-N-(1 '-äthyl^'-n-hexyl-L-.prolyO-thiolincosaminid-hydrochlorid (siehe obige linke Formel) in 28 ml CCl4 wurde mit 1,4 ml Thionylchlorid versetzt, 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und sodann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. 100 ml Chloroform wurden zugegeben und sodann unter Vakuum verdampft. Die Zugabe von Chloroform und Verdampfung wurde noch zweimal wiederholt, um eine vollständige Entfernung des Thionylchlorids zu erreichen. Der feste Rückstand wurde in 5 ml Äthanol gelöst, in einem Eisbad gekühlt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 n-NaOH auf 10 eingestellt. Es wurden sodann 200 ml Wasser zugegeben, und die basische Lösung wurdeA stirred suspension of 1.4 g of methyl N- (1'-ethyl ^ '- n-hexyl-L-.prolyO-thiolincosaminide hydrochloride (see above left formula) in 28 ml of CCl 4 was mixed with 1.4 ml of thionyl chloride added, refluxed for 2 hours and then evaporated to dryness in vacuo, 100 ml of chloroform was added and then evaporated in vacuo. The chloroform addition and evaporation were repeated two more times to achieve complete removal of the thionyl chloride. The solid residue was dissolved in 5 ml of ethanol, cooled in an ice bath, and the pH was adjusted to 10 by adding 1N NaOH, then 200 ml of water was added and the basic solution became

gut mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden eingedampft und getrocknet, wobei 1,0 g Rohprodukt erhalten wurden, welches an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Methanol und Chloroform im Verhältnis von 1:6 als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt wurde. Die das gewünschte Material enthaltenden (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) Fraktionen wurden vereint und eingedampft. extracted well with chloroform. The extracts were evaporated and dried, leaving 1.0 g of crude product which were obtained on silica gel using a mixture of methanol and chloroform in a ratio of 1: 6 as eluent by chromatography has been cleaned. Those containing the desired material (determined by thin layer chromatography) Fractions were combined and evaporated.

Die 4'-trans-Verbindung weist eine optische Drehung von [aß5 = + 124° (H2O) auf.The 4'-trans compound has an optical rotation of [aß 5 = + 124 ° (H 2 O).

Beispiel 9Example 9

7-(S)-Chlor-7-deoxy-lincomycin
unter Isolierung der Zwischenprodukte
7- (S) -chloro-7-deoxy-lincomycin
with isolation of the intermediates

A. 7(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-3,4- O-cyclisches
Sulfit
A. 7 (S) -Chlor-7-deoxylincomycin-3,4-O-cyclic
sulfite

O=SO = S

SCH3 SCH 3

3030th

3535

Eine Suspension von 221,0 g (0,5 Mol) Lincomycinhydrochlorid in 5 Litern Tetrachlorkohlenstoff wurde unter Stickstoff bei 25° C gut gerührt. Dann wurden 900 ml Thionylchlorid auf einmal zugegeben, worauf noch 2 Stunden lang gerührt wurde. Während dieser Zeit löste sich der Feststoff und man erhielt eine klare Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, worauf die Wärmequelle entfernt und Stickstoff in die bernsteinfarbene Lösung eingeleitet wurde, bis die Kolbentemperatur auf 25° C gefallen war. Dann wurden etwa 4 Liter der Flüssigkeit durch Vakuumdestillation bei einer Kolbentemperatur von weniger als 35°C entfernt. Der sich während der Destillation abscheidende gelbe Farbstoff wurde gesammelt und getrocknet. Der gelbe Feststoff wurde unter Verwendung von 250-ml-Teilen von Methanol und Chloroform (Volumenverhältnis 1:9) über 3 kg Kieselgel chromatographiert. Nach einem Vorlauf von 3 Litern wurden die Fraktionen 9 bis 24 aufgefangen, zur Trockne eingedampft und unter Verwendung von 50-ml-Teilen desselben Lösungsmittelsystems nochmals über 600 g Kieselgel chromatographiert. Nach Auffangen von 700 ml der Vorlauffraktionen 3 bis 9 wurden diese zur Trockne eingedampft und wieder unter Benutzung von 50-ml-Portionen des gleichen Lösungsmittelsystems über Kieselgel chromatographiert. Nach einem Vorlauf von 700 ml wurden die Fraktionen 3 bis 9 gesammelt und zur Trockne eingedampft, wobei 7-(S)-Chlor-7-deoxylincomycin-3,4-O-cyclisches Sulfit erhalten wurde, das folgende Kenndaten aufweist:A suspension of 221.0 g (0.5 mol) of lincomycin hydrochloride in 5 liters of carbon tetrachloride was added Stirred well under nitrogen at 25 ° C. Then 900 ml of thionyl chloride were added all at once, whereupon was stirred for a further 2 hours. During this time the solid dissolved and a clear one was obtained Solution. The reaction mixture was refluxed for 2 hours, after which the heat source removed and nitrogen was bubbled into the amber solution until the flask temperature reached 25 ° C had fallen. Then about 4 liters of the liquid were removed by vacuum distillation at one flask temperature less than 35 ° C away. The yellow dye which separated out during the distillation was collected and dried. The yellow solid was made using 250 ml portions of methanol and chloroform (volume ratio 1: 9) chromatographed over 3 kg of silica gel. After a run of 3 liters, fractions 9 to 24 were collected, evaporated to dryness and used chromatographed again over 600 g of silica gel from 50 ml parts of the same solvent system. After collecting 700 ml of the first runnings 3 to 9, these were evaporated to dryness and again using 50 ml portions of the same solvent system over silica gel chromatographed. After a forerun of 700 ml, fractions 3 to 9 were collected and used Evaporated to dryness, leaving 7- (S) -chloro-7-deoxylincomycin-3,4-O-cyclic Sulphite was obtained, which has the following characteristics:

[aß5+ 171° (C, 0,802, CHCl3).[ate 5 + 171 ° (C, 0.802, CHCl 3 ).

Molekulargewicht 471 (Massenspektrometer)
472 (ber.)
Molecular weight 471 (mass spectrometer)
472 (calc.)

Analyse für (C18H3 !ClN2O6S2):Analysis for (C 18 H 3 ! ClN 2 O 6 S 2 ):

•Berechnet: C 45,89%; H 6,63%; N 5,95%; S 13,61%; Cl 7,53%;• Calculated: C 45.89%; H 6.63%; N 5.95%; S 13.61%; Cl 7.53%;

gefunden: C46,02%; H 6,54%; N 5,99%; S 13,20%; Cl 7,59%.found: C46.02%; H 6.54%; N 5.99%; S 13.20%; Cl 7.59%.

Wenn man die Fraktionen 3 bis 8 der ersten vorstehend genannten chromatographischen Trennung sammelt und zur Trockne eindampft, erhält man Bis-[7(S)-chlor-7-deoxylincomycin-3,4-O-cyclisches Sulfid-Sulfit der nachstehenden Formel, das einen Schmelzpunkt von 184 bis 186° C aufweist.If one considers fractions 3 to 8 of the first chromatographic separation mentioned above collects and evaporates to dryness, bis- [7 (S) -chlor-7-deoxylincomycin-3,4-O-cyclic is obtained Sulphide Sulphite of the formula below that has a melting point from 184 to 186 ° C.

Analyse für (C36H60Cl2N4O13S5):Analysis for (C 36 H 60 Cl 2 N 4 O 13 S 5 ):

Berechnet: C 43,76%; H 6,12%; N 5,67%; Cl 7,18%; S 16,23%;Calculated: C 43.76%; H 6.12%; N 5.67%; Cl 7.18%; S 16.23%;

gefunden: C 39,93%; H 5,71%; N 5,41%; Cl 7,48%; S 16,00%.found: C 39.93%; H 5.71%; N 5.41%; Cl 7.48%; S 16.00%.

Bis-[7(S)-chlor-7-deoxylincomycin-3,4-O-cyclisches
Sulfit]-sulfit
Bis- [7 (S) -chloro-7-deoxylincomycin-3,4-O-cyclic
Sulfite] sulfite

SCH,NS,

O = SO = S

B: Die so erhaltenen 7-(S)-Chlor-7-deoxy-3,4-O-cyclischen Sulfide ergeben bei der alkalischen Hydrolyse (Neutralisation mit NaOH und Einstellen auf einen pH-Wert von etwa 11) das im Beispiel 1 beschriebene 7 (S)-Chlor-7-deoxy-li neomycin.B: The 7- (S) -chloro-7-deoxy-3,4-O-cyclic compounds thus obtained Sulphides result from alkaline hydrolysis (neutralization with NaOH and adjusting to a pH of about 11) that described in Example 1 7 (S) -Chlor-7-deoxy-li neomycin.

409 539/357409 539/357

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-7-deoxylincomycin und -cpi-Iincomycin sowie deren Derivaten und Analoga der allgemeinen Formel IProcess for the preparation of 7-chloro-7-deoxylincomycin and -cpi-Iincomycin and their derivatives and analogues of the general formula I (D(D OHOH
DE1620620A 1965-02-08 1966-01-29 Process for the preparation of 7-chloro-7deoxylincomycin and epilincomycin and their isomers and analogs Expired DE1620620C3 (en)

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