CH495351A - Prepn of 7-halo-7-deoxythiolincosaminides useful as modifiers for poly - urethane foams and intermediates - Google Patents

Prepn of 7-halo-7-deoxythiolincosaminides useful as modifiers for poly - urethane foams and intermediates

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CH495351A
CH495351A CH1459667A CH1459667A CH495351A CH 495351 A CH495351 A CH 495351A CH 1459667 A CH1459667 A CH 1459667A CH 1459667 A CH1459667 A CH 1459667A CH 495351 A CH495351 A CH 495351A
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lincomycin
propyl
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CH1459667A
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David Birkenmeyer Robert
Kagan Fred
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Upjohn Co
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C07H15/16Lincomycin; Derivatives thereof

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Abstract

(A) 7-Halogeno-7-desoxythiolincosaminides (I):- R = alkyl (is not > C20, pref. is not > C8), cycloalkyl (C3-C8) or aralkyl (is not > C12, pref. is not > C8); Halo = Br or Cl (B) Acid addition salts of (I) with suitable inorganic- and organic acids. The compounds (I) react with isocyanates to form urethanes and may be used for modification of polyurethane resins. The thiocyanic acid addition salt, upon condensation with formaldehyde forms resinous substances which are valuable corrosion inhibitors acc. to US. Patents 2,425,320 and 2,606,155. The free bases (I) are good carriers for poisonous acids; the silicohydrofluoric acid addition salts are valuable mothproofing agents acc. to US. Patents 1,915,334 and 2,075,359. The hexa-fluoroarsenic acid- and hexafluorophosphoric acid addition salts are valuable anti-parasitic agents acc. to US. Patents 3,122,536 and 3,122,552. The compounds (I) are also valuable intermediates in the preparation of 7-chloro 7-desoxylincomycin, its isomers and analogues. These are prepared by acylation of (I) with a 4-subst. L-2-.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   7-Halogen-7-desoxythiolincosaminiden   
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxythiolincosaminiden der Formel
EMI1.1     
 worin R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, bedeutet, und Halo Chlor oder Brom ist.



   Beispiele für Alkylgruppen mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl Heptadecyl Octadecyl, Nonadecyl, und Eicosyl und deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylgruppen sind: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Methylcyclopentyl, 2,3-Dimethylcyclobutyl, 4-Methylcyclobutyl und 3-Cyclopentylpropyl.



  Beispiele für Aralkylgruppen sind Benzyl, Phenäthyl,   sc-    -Phenylpropyl und a-Naphthylmethyl.



   Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, vorzugsweise auch andere verwandte Verbindungen, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem die 7-Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel
EMI1.2     
 in einem inerten Lösungsmittel mit Triphenylphosphindichlorid oder Triphenylphosphindibromid umgesetzt wird.



  Der Austausch wird vorzugsweise durch Mischen der Ausgangsverbindung der Formel II mit einem Rydon Reagenz und Erhitzen vorgenommen. In dem Verfahren kann R jedes beliebige weiter oben definierte Radikal sein, das mit Triphenylphosphindichlorid bzw. Triphenylphosphindibromid nicht reagiert.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Hydrazinolyse einer Verbindung der Formel
EMI1.3     
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Ac das Acylradikal einer 4-substituierten L-2-Pyrrolidincarbonsäure der Formeln  
EMI2.1     
 bedeutet, worin R1 und R2 Alkylidenreste mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen (auch Methylen), vorzugsweise mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylidengruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylidengruppen mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen und R3 Wasserstoff oder   HR3    bedeuten, hergestellt werden.



  Die Hydrazinolyse kann auf die in der USA-Patentschrift 3 179 565 beschriebenen Weise durchgeführt werden.



   Die Verbindungen der Formel I sind ausserdem nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von 7-Chlor -7-desoxylincomycin und dessen Isomeren und Analogen.



  Diese Verbindungen können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel I mit einer 4-substituierten L-2-Pyrrolidincarbonsäure der Formel A oder B acyliert wird. Diese Acylierung kann nach Verfahren durchgeführt werden, die für die Acylierung von Aminozuckern bekannt sind. Die Ausgangssäuren trans-4-Äthyl- und -4 -Propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure können durch Hydrolyse von N-Desmethyllincomycin B, bzw. Lincomicin D, erhalten werden; und die N-Methylanalogen von Lincomycin B bzw. Lincomycin. Diese und die analogen 4-substituierten L-2-Pyrrolidincarbonsäuren der Formeln A und B können durch Umsetzung einer 4-Oxo-Verbindung der Formel
EMI2.2     
 worin Z eine schützende Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppe, die durch Hydrogenolyse abspaltbar ist, eine Trityl (d.h.

  Triphenylmethyl-), Diphenyl-(p-methoxyphenyl) -methyl-,   Bis-(p-rnethoxyphenyl)-phenylmethyl-,    Benzyloder eine p-Nitrobenzylgruppe ist, mit einem Wittig-Reagenz, z.B. einem Alkylidentriphenylphosphoran [vgl. z.B.



  Wittig et al., Ber., 87, 1348 (1954); Trippett, Quarterly Reviews,   XVII.    No. 4, S. 406 (1963)], hergestellt werden.



  Beispiele für Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen (Z) sind: tert.-Butoxycarbonyl; Benzyloxycarbonylgruppen der Formel
EMI2.3     
 worin X Wasserstoff, Nitro, Methoxy, Chlor oder Brom ist, z.B. Carbobenzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy, p-Bromoder p-Chlorcarbobenzoxy; und Phenyloxycarbonylgruppen der Formel
EMI2.4     
 worin X1 Wasserstoff, Allyl oder Alkyl mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen ist, z.B. Phenoxycarbonyl, p Tolyloxycarbonyl, p-Äthylphenyloxycarbonyl oder p Tolyloxycarbonyl, p-Äthylphenyloxycarbonyl oder p-Allylphenyloxycarbonyl.



   Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird die 4 -Oxo-L-2-pyrrolidincarbonsäure (Formel C) gewöhnlich zu einem frisch hergestellten Wittig-Reagenz gegeben.



  Das hierbei verwendete Wittig-Reagenz kann allgemein durch die Formel   R1 =P(C6H3)5,    worin R, die oben angegebene Bedeutung hat, wiedergegeben werden. Diese Wittig-Reagenzien können hergestellt werden, indem ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkyltriphenylphosphoniumhalogenid mit einer Base, wie z.B. Natriumamid oder Natrium- bzw. Kaliumhydrid oder das Natrium- bzw. Kaliumsalz des Dimethylsulfoxids oder ähnlichen, umgesetzt werden. Beispielsweise ergibt die Abspaltung von Halogenwasserstoff aus Alkyltriphenylphosphoniumhalogenid Alkylidentriphenylphosphoran.



  [Die Herstellung von Phosphoranen wird im einzelnen bei Trippett, Quart. Rev. XVII, Nr. 4, S. 406 (1963) diskutiert.] Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Äther, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder ähnlichen, bei Temperaturen zwischen   1 00C    und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Das so erhaltene Produkt, ein 4-Alkyliden-, 4-Cycloalkyliden- oder 4-Ar   alkyliden-l-geschützt-L-prolin    der folgenden Formel:
EMI2.5     
 kann auf herkömmliche Weise aus der Reaktionsmischung isoliert werden; und zwar im allgemeinen durch Extraktion aus wässrigen Lösungen der Reaktionsmischung. Das Rohprodukt kann mit üblichen Mitteln gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Chromatographie, bzw.

  Bildung und Umkristallisation leicht erhältlicher Derivate, wie z.B. der Aminsalze, der Aminosäure, z.B. des Dicyclohexylaminsalzes oder ähnlichen, und Wiedergewinnung der Aminosäuren aus sol  chen Verbindungen. Durch Hydrierung einer Säure der Formel D in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Platin, der im Stande ist, die Sättigung einer Doppelbindung zu katalysieren, der jedoch unwirksam ist, um Hydrogenolyse zu katalysieren, kann eine Verbindung der Formel
EMI3.1     
 erhalten werden. Platin, das auf einem Trägerstoff, z.B.



  Kohle oder ein Anionenaustauschharz wie    Dowex-l ,    ein vernetztes Polystyrol Trimethylbenzylammoniumharz in der Hydroxylform, abgelagert ist, ist insbesondere geeignet. Falls gewünscht, können die Verbindungen der Formel I mit Säuren der Formeln C, D oder E acyliert werden, wodurch Verbindungen der Formeln IC, ID, bzw. IE erhalten werden. Eine Verbindung IC kann anschliessend durch Behandlung mit einem Wittig-Reagenz in eine Verbindung ID überführt werden, und eine Verbindung ID kann nach den oben angegebenen Verfahren zu einer Verbindung IE hydriert werden. Die Hydrierung sowohl der Säure D als auch des Acylats ID ergibt gewöhnlich ein Gemisch der cis- und trans-Epimeren, welche - falls gewünscht - durch   Gegenstromverteilung    oder Chromatographie getrennt werden können.

  Die Ausgangssäuren der Formel B, worin   R    Wasserstoff ist, werden in der Regel erhalten, wenn eine Säure der Formel D oder E der Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, z.B. Palladium auf Kohle, unterworfen wird.



  Nach demselben Verfahren können auch Verbindungen der   Forrnel    ID und IE in Verbindungen der Formel IB.



  worin   Rg    Wasserstoff ist, umgewandelt werden. Die Ausgangssäuren der   Formel    A werden im allgemeinen durch Behandlung einer Säure der Formel D oder Formel E mit Bromwasserstoff in Essigsäure zur Entfernung der Z-Gruppe erhalten. Verbindungen der Formel ID und IE können nach dem gleichen Prozess in Verbindungen der Formel IB umgewandelt werden.



   Einige der Ausgangsverbindungen der Formel III werden gewöhnlich biosynthetisch erhalten. Lincomycin, Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans- 1 -methyl-4-propyl-L-2-pyrroli   dincarboxamido)- I-thio-D-erythro-x -    D-galacto-octapyranosid, wird insbesondere gemäss USA-Patentschrifl 3 086 912 als Stoffwechselprodukt einer lincomycinproduzierenden Actinomycete hergestellt. Es hat die folgende Strukturformel
EMI3.2     
 worin R und   Ri    Methyl und R,H Propyl sind.

  Lincomycin B, Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans- 1 -methyl-4-äthyl-L -2-pyrrol   idincarboxyamido)- 1    -thio -D-eryth   ro--    D - galak to-octopyranosid (Formel IV, worin R und R Methyl und   -R1H    Äthyl sind) ist ein Stoffwechselprodukt des gleichen Mikroorganismus, wenn er nach dem Verfahren gemäss USA-Patentschrift 3   ()86    912 gezüchtet wird. Lincomycin C,   Äthyl-6,8-didesoxy-6-(trans-l      -methyl-4-pro-    pyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)- 1   -thio-D-erythro- z.-D-ga-    lakto-octapyranosid (Formel 1V, worin R Äthyl, -R,H Propyl und   R3    Methyl sind) kann erhalten werden, wenn das Verfahren der USA-Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von Äthionin durchgeführt wird.

  Lincomycin D, Methyl-6.8-didesoxy-6-(trans - 4 - propyl - L- 2 - pyrrolidin   carboxamido)- 1      -thio-D-erythro-r.    - D-galakto-octopyranosid (Formel IV, worin R Methyl,   - R1H    Propyl und R, Wasserstoff sind), wird üblicherweise erhalten, wenn die Fermentation gemäss USA-Patentschrift   3086    912 in Gegenwart von   x-MTL,    Methyl-6-amino-6,8-didesoxy-D   -erhythro-l -thio-r.-D-galakto-octopyranosid,    einer Verbindung der Formel III, hergestellt durch Hydrazinolyse von Lincomycin, durchgeführt wird.   Methyl-6,8-d ides-       oxy-6-(trans-4-äthyl-L-2-pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio-      -D-erythro-z-D-galakto-octopyranosid    (Formel IV,

   worin R Methyl,   - R1H    Äthyl und   Rn    Wasserstoff sind) kann ebenfalls produziert werden, wenn   5r-MTL    zu der Fermentation gemäss USA-Patentschrift 3 086 912 zugesetzt wird. In ähnlicher Weise wird z.B. Lincomycin K. Äthyl    -6,8-didesoxy-6-(trans-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxami-      do)-l-thio-D-erythro-rl-D-àlakto-octopyranosid    (Formel   IV.    worin R Äthyl, -R,H Propyl und R, Wasserstoff sind), produziert, wenn die Fermentation gemäss USA -Patentschrift 3 086 912 in Gegenwart von    > .-ETL,    Äthyl -6-amino-6,8-didesoxy-   D-erythro-7.-thio-    D -   galakto    - octopyranosid, einer Verbindung der Formel 111.

   erhalten durch Hydrazinolyse von Lincomycin C, durchgeführt wird.   Äthyl-6.8-didesoxy-6-(trans-4-äthyl-L-2-pyrrolidin-      carboxamido)- 1 -thio    - D-   erythro--D-galakto-octopyrano-    sid (Formel 1V, worin R Äthyl,   -RaH    Äthyl und   R1    Wasserstoff sind) kann ebenfalls erhalten werden, wenn   x-      -ETt    zu der Fermentation gemäss USA-Patentschrift 3 086 912 zugesetzt wird.

 

   Andere   Ausgangsverbindunoen    der Formel III, worin    &     und R die oben   angegebene    Bedeutung haben und die sowohl die D-erythro- als auch die L-threo-Konfiguration haben, sind in der belgischen Patentschrift 667 948 und der damit   vcrwandten    spanischen Patentschrift 316 092,   beschrieben.   



   Lincomycin oder eine beliebige Ausgangsverbindung der Formel III, die die   D-erythro-Konfiguration    hat. kann in die L-threo-Konfiguration überführt werden, indem die 7-Hydroxygruppe in eine 7-Oxogruppe und dann wieder zurück in eine 7-Hydroxygruppe verwandelt wird.



  Ein für diesen Zweck geeignetes Verfahren wird durch die folgende Reaktionsgleichung veranschaulicht:  
EMI4.1     


<tb>  <SEP> H3 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> HO <SEP> HO
<tb>  <SEP> HO; <SEP> HO;
<tb> AcNH <SEP> tV) <SEP> AcNH <SEP> (Vl <SEP> r
<tb>  <SEP> o <SEP> Aceton <SEP> 0
<tb>  <SEP> OH <SEP> 'O <SEP> Ace <SEP> to <SEP> nl
<tb>  <SEP> OB <SEP> NUR
<tb>  <SEP> R <SEP> , <SEP> SR
<tb>  <SEP> OH <SEP> OH
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> H3 <SEP> 8
<tb>  <SEP> OH <SEP> 0
<tb> AcN <SEP> - <SEP> AcNH
<tb>  <SEP> (viii) <SEP> (vllP
<tb>  <SEP> HO <SEP> NaBH
<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> SR <SEP> R
<tb>  <SEP> OH <SEP> OH
<tb> 
Beispielsweise wird Lincomycin durch Behandlung mit Aceton in Ciegenwart von p-Toluolsulfonsäure in 3,4 -O-Isopropylidenlincomycin umgewandelt,

   welches bei der Oxydation mit Chromsäure 7-Oxo-3,4-O-isopropylidenlincomycin   (Methyl-6,8-didesoxy-3,4-O-isopropyliden-6-    -(trans- 1 -methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)- 1    -thio-D-glycero-j',-D-galakto-octapyranos-7-ulosid    bildet, das bei Behandlung mit Natriumborhydrid in 7-Epilincomycin   (Methyl-6,8-didesoxy-6-(trans-      1 -methyl-4-propyl-      -L-2-pyrrolidincarboxamido)-l    -thio-   L-threo-a-D-galakto    octapyranosid) überführt wird. Jede beliebige Ausgangsverbindung der Formel II mit einer D-erythro-Konfiguration kann nach diesem Verfahren in die entsprechende L-threo-Konfiguration überführt werden.



   Da die biosynthetisch produzierten Lincomycine,   eben-    so wie die davon abgeleiteten Aminozucker (Ausgangsverbindungen der Formel II), entweder   Methyl    oder Äthylthioglycoside sind, ist es gelegentlich wünschenswert, sie in höhere oder niedrigere Glycoside umzuwandeln. Dies kann in wirksamer Weise geschehen, indem die umzuwandelnde Verbindung mit einem Mercaptan der Formel   R6SH,    worin   R6    eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen ist, die sich jedoch von R unterscheidet, umgesetzt wird.

  Z.B. ergeben Verbindungen der Formeln   II    und III bei Umsetzung mit einem Mercaptan der Formel R6SH Dithioacetale der Formel
EMI4.2     
  worin Ac Wasserstoff oder Acyl ist, welches bei Behandlung mit Säure und/oder beim Erhitzen zu einer Verbindung der Formel
EMI5.1     
 recyclisiert wird. Das Verfahren kann direkt auf jede beliebige Ausgangsverbindung der Formel III angewendet werden. Die entstandenen Produkte können der Hydrazinolyse unterworfen werden, wobei Verbindungen der Formel
EMI5.2     
 entstehen. Das Verfahren kann auch auf Ausgangsverbindungen der Formel II angewendet werden.   Beispiel    weise wird   2-MTL    bei Behandlung mit Äthylmercaptan mit anschliessender Recyclisierung, wie oben beschrieben wurde, in   o:-ETL    umgewandelt.



   Ein wahlweises Verfahren zur Herstellung von Ver bindungen der Formeln X oder XI besteht in allgemeinen in der Bromierung des Ausgangsstoffes und Umsetzung mit dem Mercaptan gemäss der folgenden Reaktionsgleichung:
EMI5.3     
 Die Ausgangsverbindung XII kann in Form eines löslichen Salzes, z.B. des Hydrochlorids, in Wasser gelöst werden, und unter Kühlung wird insbesondere Brom zugegeben, vorzugsweise zwischen   -      10    und   20 C.    Es ist in der Regel ausreichend, wenn die wässrige Lösung auf   OOC    abgekühlt und wenn das Brom tropfenweise zugegeben wird. Die stöchiometrische Menge an Brom beträgt gewöhnlich ein Mol pro Mol Ausgangsverbindung, obgleich mehr oder weniger verwendet werden kann.

  Vorteilhafterweise wird ein geringer Überschuss, etwa 5 bis   20%,    an Brom verwendet. Das Brom ersetzt anfänglich die RS-Gruppen und das entstandene Zwischenprodukt kann zu dem Zucker hydrolysieren, in dem die Pyranoseform im Gleichgewicht mit der Aldehydform XIIIb steht.



  In Gegenwart von Säure, z.B. Salzsäure oder anderen starken, nichtoxydierenden Säuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Anionenaustauschharzen vom Sulfonsäuretyp, kann das   A,lercaptan      R,;SH    mit dem Zucker XIII zu den   Thioglycosiden    XIV reagieren. Daneben kann etwas Diacetal der Formel IX gebildet werden,   däs    man nach   Abtrennung, wie oben beschrieben im allgemeinen cyclisiert, wodurch mehr von dem gewünschten Thioglycosid XIV erhalten wird.



   Der erfindungsgemässe Reaktionsmechanismus, nach dem Triphenylphosphindihalogenid die Substitution der 7-Hydroxygruppe durch Halogen bewirkt, ist nicht vollständig aufgeklärt. Der Mechanismus bewirkt jedoch eine Umkehr der Konfiguration. Daher ergibt eine 7-Hydroxyverbindung mit D-erythro-Konfiguration eine 7-Halogenverbindung mit L-threo-Konfiguration.



   Triphenylphosphindichlorid kann durch Addition von Chlor an Triphenylphosphin erhalten werden. Vgl. Rydon et al., J. Chem. Soc., 2224 (1953); 2281 (1954) und 3043 (1956). Das Triphenylphosphindichlorid kann an Ort und Stelle durch Zugabe von Chlor zu einer Lösung von Triphenylphosphin in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.



  Acetonitril oder   Dimethylformamid,    gebildet werden, oder es kann getrennt isoliert werden. In jedem Falle wird die Umsetzung mit dem Ausgangs-Thiolincosaminid bewirkt, indem das Triphenylphosphindichlorid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril oder Dimethylformamid, so lange damit zusammen gebracht wird, bis die gewünschte Substitution der 7-Hydroxygruppe erfolgt ist.



  Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei gewöhnlicher Temperatur, obwohl, falls gewünscht, gelinde Erwärmung erfolgen kann. Vorteilhafterweise wird die Temperatur zwischen ca. 200 und ca. 550C gehalten. Das Produkt kann nach bekannten Methoden, wie z.B. Filtration, Solventextraktion usw., aus der Reaktionsmischung isoliert werden. Die Reaktionsmischung wird vorteilhafterweise mit Methanol behandelt, um einen eventuellen Überschuss an Triphenylphosphindichlorid oder -dibromid zu zerstören und filtriert, um Feststoffe, wie Triphenylphosphinoxyd, die sich während der Reaktion gebildet haben, zu entfernen und dann zur Isolierung des Produktes weiterbehandelt. Das Methanol kann entweder vor oder nach der Filtration zugegeben werden, vorteilhafterweise wird die behandelte und filtrierte Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und durch SoLventextraktion und/ oder Chromatographie gereinigt.



   Die Verbindungen der Formel I kommen entweder in der protonisierten oder der nichtprotonisierten Form vor je nach dem pH-Wert der Umgebung. Wenn die protonisierte Form vorliegt, wird die Verbindung als Säureadditionssalz bezeichnet; wenn die nichtprotonisierte Form vorliegt, dann wird sie als freie Base bezeichnet. Die freien Basen können in stabile Säureadditionssalze überführt werden, indem die freie Base mit der geeigneten Säure auf einen pH-Wert von unter 7,0, vorzugsweise ca. 2 bis 6, neutralisiert wird. Für diesen Zweck geeignete Säuren sind u.a.

  Salz-, Schwefel-,   Phosphor-,    Thiocyan-, Fluokiesel-, Hexafluorarsen, Hexafluorphosphor-, Essig, Bernstein-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Fumar-,   Pamoe-,    Chol-, Palmitin-, Schleim-, Kampfer-, Gluta-, Glykol-, Phthal-, Wein-, Laurin- Stearin-, Salicyl-, 3-Phenylsalicyl-, 5-Phenylsalicyl-, 3-Methylgluta-, Orthosulfobenzoe-, Cyclohexansulfam-, Cyclopentanpropion-,   1 ,2-Cyclohe-    xandicarbon-, 4-Cyclohexancarbon-, Octadecenylbernstein-, Octenylbernstein-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Helianth-, Reinecke-, Dimethyldithiocarbamin-, Cyclohexylsulfam-, Hexadecylsulfam-, Octadecylsulfam-, Sorbin-, Monochloressig-, Undecylen-, 4'-Hydroxyazobenzol -4-sulfon-, Octyldecylschwefel-, Pikrin-, Benzoe-, Zimtsäure und ähnliche Säuren.



   Die Säureadditionssalze können für die gleichen Zwekke wie die freien Basen, oder sie können zur Qualitätsverbesserung derselben verwendet werden. Beispielsweise können die freien Basen in ein unlösliches Salz überführt werden, z.B. in das Pikrat, welches Reinigungsverfahren unterworfen werden kann, beispielsweise Solventextraktionen und Waschungen, Chromatographie, fraktionierte Flüssig-Flüssig-Extraktionen, sowie Kristallisation, und welches dann durch Behandlung mit Alkali wieder in die freie Base überführt werden kann oder durch doppelte Umsetzung in ein anderes Salz.

  Oder die freie Base kann in ein wasserlösliches Salz, wie z.B. das Hydrochlorid oder Sulfat, umgewandelt werden, und die wässrige Lösung des Salzes kann mit verschiedenen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert werden, bevor die freie Base durch Behandlung der so extrahierten sauren Lösung wiedergewonnen wird oder bevor durch doppelte Umsetzung ein anderes Salz gewonnen wird. Die freien Basen der Formel I können als Puffer oder als Säurebindungsmittel verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I reagieren vorzugsweise mit Isocyanaten zu Urethanen und können dazu verwendet werden, um Polyurethanharze zu modifizieren. Die Thiocyansäureadditionssalze ergeben bei der Kondensation mit Formaldehyd gewöhnlich harzartige Stoffe, die als Beizinhibitoren gemäss USA-Patentschriften   2425    320 und 2 606 155 verwendet werden können. 

  Vorzugsweise bilden die freien Basen ausserdem gute Vehikel für toxische Säuren. Die Fluokieselsäureadditionssalze sind beispielsweise als Mottenschutzmittel gemäss USA-Patentschriften 1 915 334 u.



  2075 359 nützlich und die Hexafluorarsensäure und   Hexafluorphosphorsäureadditionssalze    können als Mittel zur Vernichtung von Parasiten gemäss USA-Patentschriften 3 122 536 und 3   122552    nützlich sein.



   In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben. Die Teile und Prozentangaben sind Gewichtsangaben und die Lösungsmittelverhältnisse sind Volumenangaben, falls nicht anders angegeben.



   Beispiel I    7-Chlor-7-desoxy-a-methylthiolincosaminid   
EMI6.1     
  
Zu einer Suspension von 197,2 g Triphenylphosphin in 1,5 1 wasserfreiem Acetonitril wurden 52,5 g Chlor gegeben. Unter Rühren wurden 18,75 g Methyl-sc-thiolincosaminid USA-Patentschrift 3 179 565) zugefügt. Nach 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur wurden 50 ml Metha   nol    zugegeben. Die Mischung wurde zu einem dicken Sirup eingedampft. Das Konzentrat wurde mit Methylenchlorid verdünnt und dreimal mit Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die Extrakte wurden mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft.

  Der Rückstand wurde an 1,1 kg Silikagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol   (4 : 1)    als Elutionsmittel chromatographiert. Die Hauptfraktion die nach dem DC (Dünnschichtchromatogramm) ausgewählt worden war, wog 4,4 g. Umkristallisation aus Methanol-Wasser ergab 2,73 g der gewünschten Substanz vom Schmelzpunkt 178 bis 181C.



  Analyse für   CDHI8CINO4S:    Ber.: C 39,77 H 6,67 N 5,16 S 11,80 0 13,05 Gef.: C 39,91 H 7,02 N 5,57 S 11,99 Cl 13,33
Beispiel 2
7-Chlor-7-desoxylincomycin aus 7-Chlor-7-desoxymethylthiolincosaminid
EMI7.1     

Eine Mischung von 915 mg   trans-4-Propyl-L-hygrin-    säure (USA-Patent Nr. 3 282 956), 1,23 ml Triäthylamin und 600 mg Isobutylchlorformiat, gelöst in 80 ml Acetonitril, wurde 15 Minuten lang bei   - 50C    gerührt. Eine Lösung von 1,09 g 7-Chlor-7-desoxy-a-methylthiolincosaminid in 20 ml Wasser und 20 ml Aceton wurden zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert.

  Verdampfen des Lösungsmittels ergab 613 mg   öl.    Das   öl    wurde an 100 g Silikagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (7 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Hauptfraktion, 380 mg, wurde durch Dünnschichtchromatographie als 7-Chlor-7-desoxylincomycin erkannt. Sie wurde in Aceton gelöst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus absolutem Äthanol kristallisiert und ergab 180 mg 7-Chlor-7-desoxylincomycin (F. 158-1600C) dessen Infrarotdaten mit denen einer authentischen Probe von 7-Chlor-7-desoxylincomycin identisch waren.



   Beispiel 3
Teil A-3   Methyl-N-( 1 -carbobenzoxy-4-trans-    und cis   -propyl-L-prolyl-7-chlor-7-desoxy--thiolincosaminid   
EMI7.2     
 Cis- und   trans-1-Carbobenzoxy-4-propyl-L-prolin    (2,33 g) wurden in 150 ml Acetonitril, das 1,12 ml Triäthylamin enthielt, gelöst. Die Lösung wurde auf   OOC    abgekühlt, und 0,18 ml Isobutylchlorformiat wurden zugegeben.



  Nach 10 Minuten bei   OOC    wurde eine Lösung von 2,17 g   Methyl-7-chlor-7-desoxy-oc-thiolincosaminid    in 40 ml Acetonitril und 40 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, und im Vakuum eingeeingt, bis ein kristalliner Rückstand auftrat.



   Die Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet und ergaben 3,36 g Methyl-N-(carbobenzoxy-4 -trans- und   cis-propyl-L-prolyl)-7-chlor-7-desoxy-oc-thio-    lincosaminid) F. 180-1830C. Ein Teil   wurde mehrere    Male  aus Äthanol umkristallisiert und schmolz dann bei 189 bis   1920C.    Analyse für   C33H37ClN2O7S:    Ber.: C 55,08 H 6,84   Cd 6,51    N 5,14 Gef.: C 54,80 H 7,15 Cl 6,59 N 5,16
Teil B-3 Methyl-N-(4-trans- und cis-propyl-L-pro   lyl)-7-chlor-7-desoxy-o!-thiolincosaminidhydrochlorid   
EMI8.1     

Ein Teil des Rohproduktes von Teil A-3 wurde in 50 ml Methanol gelöst und mit 0,5 g 10% Palladium Aktivkohle versetzt. Die Mischung wurde vier Stunden lang bei einem Wasserstoffdruck von 2,46 geschüttelt.



  DC zeigte partielle Hydrogenolyse an. Weitere 0,5 g   Ka-    talysator wurde zugegeben, und die Hydrierung wurde 18 Stunden lang fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromato   graphiert.    und die stärker polare Fraktion gesammelt; sie wog 185 mg. Sie wurde auf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt und ergab 150 mg Kristalle, die bei 220 bis 2220C schmolzen und etwa viermal so aktiv wie   Lincomvcin    waren.



   Ein anderer Teil des Rohproduktes (22,9 g) wurde in 500 ml Methanol gelöst und mit 6,0 g 10% Palladium Aktivkohle versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei einem Wasserstoffdruck von 2,46 kg geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die klare Lösung wurde eingedampft. Das feste Rohprodukt wurde in das Hydrochlorid übergeführt. Kristallisation des Rohproduktes aus Aceton-Wasser lieferte 15,08 g Kristalle, die bei 218 bis 2230C unter Zersetzung schmolzen. Umkristallisation aus Wasser ergab eine Analysenprobe, F. 228 bis 2340C (Zers.);   [.]l,      =    +   1590.   



     Analyse    für   C17H32OSCl.2:    Ber.: C 45,63 H 7,21 N 6,26 Gef.: (Korrigiert für 3,91%   H3O)    Gef.: C 45,85 H 7,51 N 5,86
Die Tatsache, dass diese Verbindung gleiche oder grössere Aktivität als 7-Chlor-7-desoxylincomycin hat ist überraschend, da Lincomycin K   (N-Desmethyllincomy    cin) weit weniger aktiv als Lincomycin ist. Darüberhinaus hat es unerwartete gramnegative Wirksamkeit. Und ausserdem ist das isolierte trans-Isomer ca, achtmal so aktiv wie Lincomycin gegenüber grampositiven Bakterien und 8 oder mehr als 8 mal so aktiv gegenüber gramnegativen Bakterien.



     Teil C-3      1 -Carbobenzoxy-4-propyliden-L-prolin    und   dicyclohex,laminsalze.   



   Natriumhydrid (3,8 g) wurde mit 75 ml Dimethylsulfoxid auf eine Temperatur von 70-750C erwärmt, bis die Reaktion beendet war. Nach Abkühlen auf 200C wurden 30,8 g Propyltriphenylphosphoniumbromid zugegeben, und die entstandene rote Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Eine Lösung von 5,2 g   4-Keto-l-carbobenzoxy-    -L-proplin in 15 ml Dimethylsulfoxid wurde innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten zugegeben, und die entstandene Mischung wurde 20 Minuten lang bei 260C gerührt und dann 4 Stunden lang bei 700C. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, 100 ml 5% Kaliumbicarbonat und 100 ml Wasser wurden zugegeben, und die Mischung wurde   abfiltriert.    Das Filtrat wurde zweimal mit je 150 ml Äther gewaschen, und der Äther wurde nach Rückextraktion mit Bicarbonat verworfen.

  Die Bicarbonatlösungen wurden vereinigt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 4 n Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert.



  Die vereinigten Ätherextrakte wurden dreimal mit je 50 ml gesättigter wässriger Natriumdisulfitlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 5,7 g eines festen Rückstands aus 1 -Carbobenzoxy-4-propyliden-L-prolin.



   Der Rückstand wurde in 18 ml Acetonitril gelöst und mit 2,8 ml Dicyclohexylamin behandelt. Das kristalline Dicyclohexylaminsalz, 5,2 g (55% Ausbeute), schmolz bei 154-1570C. Nach dreimaliger Umkristallisation aus Acetonitril wurde eine Analysenprobe erhalten, die bei 164 bis   1 660C    schmolz und eine optische Drehung von   [cc] = 80 (c = 0,3898 g/100 ml; in CHCl3) hatte.   

 

  Analyse für   C-HH4"Nn04:    Ber.: C 71,45 H 9,00 N 5,95 Gef.: C 71,77 H 9,39 N 5,1
Teil D-3 Cis-   und      trans- 1 -Carbobenzoxy-4-propyl-L-    -prolin.



   10 g des Aminsalzes des Teils C-3 wurden mit Äther und 2% Kaliumhydroxyd geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und angesäuert. Extraktion mit Methylenchlorid führte zur Isolation von 6 g einer öligen Säure. Eine Mischung von 2 g dieses Öls mit 800 mg 7%   Platin- Dowex- 1  -Katalysator    in 50 ml Methanol wurde  17 Stunden lang bei einem Wasserstoffdruck von 2,81 kg geschüttelt. Der Katalysator wurde   abfiltriert,    und die Lösung wurde im   Vakuum    destilliert, wobei ein Rückstand von 2 g eines Öls erhalten wurde. Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Methanol -5%-Ammoniumhydroxyd-Systems und eines Permanganat-Periodat-Indikators zeigte, dass die Doppelbindung hydriert war. Die Ninhydrinreaktion war negativ.

  Dieses Produkt konnte nicht kristallisiert werden und wurde ohne Reinigung in Teil A-3 eingesetzt.



   Beispiel 4    7-Brom-7-desoxy-methyl-z-thiolincosaminid   
EMI9.1     

Triphenylphosphin (39,9 g) wurde zu 300 ml Acetonitril gegeben, und 40 ml Lösungsmittel wurden abdestilliert. Die Lösung wurde auf 200C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 8,1 ml Brom in 10 ml Acetonitril versetzt, wobei die Temperatur durch äussere Kühlung auf unter   303C    gehalten wurde. Triphenylphosphoniumdibromid kristallisierte zum Teil aus der Reaktionsmischung.   Methyl-Z-thiolincosaminid,    10 g, wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. 20 ml Methanol wurden zu der tiefgefärbten Lösung gegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

  Der Rückstand wurde zwischen 50   ml    Wasser und 100 ml Chloroform verteilt.



  Das Chloroform wurde dreimal mit verdünnter Säure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und eine Stunde lang bei 100C gerührt. Filtration ergab einen dunkeln Rückstand, der in 70 ml heissem Äthanol gelöst wurde. Durch Abkühlung wurden aus dieser Lösung Kristalle   abgeschie-    den. Umkristallisation aus 30 ml Äthanol ergab   ]5O    mg   Methyl-7-brom-7-desoxy-X-thiolincasominid,    F. 163    1660C    (Sintern bei   141"C).   



  Analyse für   CH1BrNO4S:    Br. Br 25,17 Gef. Br 24,58.



   Beispiel 5
Teil A-5 7-Brom-7- desoxy-N - desmethyl - N - carbobenzoxylincomycin (trans) und 7-Brom-7-desoxy-N-des methyl-N-carbobenzoxyallolincomycin (cis).
EMI9.2     




   Zu einer Lösung von 154 mg   l-Carbobenzoxy-4-trans-    und cis-propyl-L-prolin (Teil D-3) in 15 ml Acetonitril wurden 0,64 g Triäthylamin gegeben. Die Lösung wurde auf   7cC    abgekühlt und mit 0,079 ml Isobutylchloroformat versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und mit einer Lösung von 200 mg Methyl-7-brom   -7-desoxy-x-thiolincosaminid    in 8 ml Aceton und 2   ml    Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde aus heissem Aceton kristallisiert, wobei 150 mg einer Mischung von 7 -Brom-7-desoxy-N-desmethyl - N   -carbobenzoxylinocomy-    cin und   7-Brom-7-desoxy-N-desmethyl-N-carbobenzoxy-    allolincomycin [F. 144- 1460C (Zers.)] erhalten wurde.



  Eine weitere Menge vom   Schmelzpunkt      139-145 C    wurde durch Einengen der Mutterlauge erhalten.



   Das Material zeigte ein zufriedenstellendes Infrarotspektrum mit Amidabsorption bei 1675 cm-' und 1550 cm-1. Es wurde nicht weiter gereinigt, sondern direkt in die nächste Stufe eingesetzt.



   7eil B-5   7- Brom-7 -    desoxy-N-desmethyllincomycinhydrochlorid und 7-Brom-7-desoxy-N-desmethylallolincomycinhydrochlorid
EMI9.3     
  
Eine Mischung von 120 mg des gemäss Teil A-5 er haltenen Materials mit einem Schmelzpunkt von 144
1460C und 60 mg 10% Palladium-Aktivkohle in 8 ml
Methanol wurde 5 Stunden lang bei einem Wasserstoff druck von 2,81 kg geschüttelt. Der Katalysator wurde ab filtriert und der Rückstand wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einigen wenigen ml Aceton gelöst, und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Beim Abkühlen der Lösung wurde kristallines 7-Brom-7-desoxy-N-desmethyllincomycin und 7-Brom-7-desoxy - N - desmethylallolincomycinhydrochlorid gebildet. Vergleichsversuche mit S. lutea ergaben die Hälfte der Wirksamkeit des Lincomycins.



   Ersetzt man das   Methyl-a-thiolincosaminid    durch an dere Alkyl- oder durch Cycloalkyl- oder Aralkyl-a-thiolincosaminide, worin die Alkylgruppe entweder Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl Tetradecyl Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl oder eine isomere Form davon; die Cycloalkylgruppe, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl,   2-Methylcyclopentyl-2,3 -Dimethyl-    cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl oder 3-Cyclopentylpropyl und die Aralkylgruppe Benzyl, Phenäthyl,   3-Phenylpro-    pyl oder   cc-Naphthylmethyl    sind, so erhält man die entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl- bzw. Aralkyl-7-halogen -7-desoxy-a-thiolincosaminide; Alkyl-, Cycloalkyl-, bzw.



  Aralkyl - 7 - halogen-6,7,8-tridesoxy-6-(l -carbobenzoxy-4    propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1-thio- L- threo-a - D-    -galakto-octopyranoside; bzw. Alkyl-, Cycloalkyl-, und   Aralkyl-7-halogen-6,7,8-tridesoxy-6(4-propyl-L-2-pyrroli-    dincarboxamido)- 1   -thio -L-threo-x-D-galakto-octopyrano -    side.

  Ersetzt man beispielsweise die Methyl-a-thiolincosaminide durch Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder   Hexyl-a-thiolincosaminide,    so erhält man Äthyl-7-halo   gen-6,7,8-tridesoxy-6.(l -carbobenzoxy-4-propyl-L-2    - pyrrolidin -   carboxamido) - 1 -    thio - L-threo-a-D-galakto-octapyranoside,   Propyl-7-halogen-6,7,8-tridesoxy-6-(1 -carbo-    benzoxy-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)- 1 -thio-L   -threo-a-galakto-octapyranosid,    Butyl-7-halogen-6,7,8-tridesoxy-6-(1   -carbobenzoxy-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbox-      amido)- 1 -thio-L-threo-a-D-galakto-octapyranosid,    Pentyl    7-halogen-6,7,8-tridesoxy-6-(1 -carbobenzoxy-4-propyl-L-      -2-pyrrolidincarboxamido).l    - thio-L-threo 

   - a - D-galakto -octapyranosid,   Hexyl-7-halogen-6,7.8-tridesoxy-6-(1-car-      bobenzoxy4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)    - 1 - thio   -L-threo-a-galakto-octapyranosid , Äthyl-7-halogen-6,7,8-      -tridesoxy - 6 -    (4-propyl - L- 2 -   pyrrolidincarboxamido)- 1 -    -thio-L-threo-a-D-galakto-octapyranosid,

   Propyl-7-halo   gen-6,7,8-tridesoxy-6-(4-propyl-L-2-pyrrolid incarboxami-      do)-l-thio-L-threo-a-D-galakto-octapyranosid,    Butyl   7-     -halogen-6,7,8-tridesoxy-6-   (4-propyl - L -2-    pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio - L- threo - a-D-galakto-octopyranosid,   Pentyl-7-halogen-6,7,8-tridesoxy-6-(4-propyl-L-2-    pyrroli   din-carboxamido)-l -thio-L-threo-sr,-    D-galakto-octapyranosid, bzw.   Hexyl-7-halogen-6.7.8-tridesoxy-6-(4-propyl-L-       -2-pyrrolidincarboxamido)-l    -thio-L-threo -   a - D - galakto-     -octapyranosid.



   Die   Ausgangs-a-thiolincosaminide    können durch Hydrazinolyse der entsprechenden Lincomycinanalogen nach dem Verfahren der USA-Patentschrift 3 179 565 herge stellt werden. Die als Ausgangsverbindungen dienenden
Lincomycin-S-analogen können durch Umsetzung von    Lincomycjn    mit wässrigem Brom und anschliessend mit einem Mercaptan hergestellt werden.

  Die Umwandlung von Lincomycin in geeignete Lincomycin-S-analoge kann wie folgt durchgeführt werden:
35,4 g Lincomycinhydrochlorid (0,08 Mol) wurden in 80 ml Wasser gelöst, auf   OOC    abgekühlt und innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten tropfenweise mit 14,08 g (0,088 Mol) Brom versetzt Es wurden 80 ml 2-Propanthiol und 1400 ml Tetrahydrofuran zugegeben, dann wurde ein starker Chlorwasserstoffstrom eingeleitet, bis die Temperatur der Reaktionsmischung auf 430C angestiegen war. Bei dieser Temperatur wurde das 2-Phasen-System homogen. Das Einleiten von Chlorwasserstoffgas wurde unterbrochen, und die Reaktionslösung wurde ohne äusseres Erhitzen oder Kühlen zwei Stunden lang gerührt.

  Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abdestilliert und nach Aufarbeiten des wässrigen Rückstands, wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurde das S-Isopropylanaloge des Lincomycins erhalten.



  Analyse für   C20H39CIN206S:    Ber.: C 50,99 H 8,35 N 5,95 S 6,81   C1    7,53 Gef.: C 51,23 H 8,39 N 5,92 S 7,02 Cl 7,58   [a]D25 = f137O (c-= 0,6798; in H2O).   



   Ersetzt man das 2-Propanthiol durch Butanthiol, so erhält man das   S-Butylanaloge    des Lincomycins.



  Analyse für   C21H4lClN2OGS:    Ber.: C 51,99 H 8,52 N 5,78 S 6,61   Gef.:    C 50,64 H 8,33 N 5,68 S 6,41   [SC]D25 =    + 1300 (c = 0,4070; in   H2O).   



   Ersetzt man das 2-Propanthiol durch Cyclohexanthiol, so erhält man das S-Cyclohexylanaloge des Lincomycins.



  Analyse für   C23H43CIN20 ,S:    Ber.: C 54,04 H 8,48 N 5,48 S 6,27 Cl 6,94 Gef.: C 53,57 H 8,74 N 5,37 S 6,25 Cl 6,66    []D25 = f1230 (c = 0,9952; in H2O).   



   Ersetzt man das 2-Propanthiol durch andere Alkylmercaptane, beispielsweise durch Äthyl-, Propyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl- oder Eicosylmercaptane odre deren isomere Formen oder ähnliche   Alkylmereaptane    mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen durch andere Cycloalkylmercaptane, z.B. durch Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl -, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, 2-Methylcyclopentyl-, 2,3-Dimethylcyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, oder 3-Cyclopentylpropylmercaptane oder ähnliche Cycloalkylmercaptane mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aralkylmercaptane, z.B.



  durch Benzyl-, Phenäthyl-, 3-Phenylpropyl- oder 1-Naphthylmethylmercaptane oder ähnliche Aralkylmercaptane mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, so erhält man die entsprechenden Alkyl-, Cycloalkyl- bzw.   Aralkyl-o:-    -thiolincosaminide.

 

   Ersetzt man das Lincomycin durch Epi-lincomycin, so erhält man die Epi-a-thiolincosaminide. Das Epi -lincomycin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 9,8 g Lincomycin in 150 ml Aceton wird unter gutem Rühren und Feuchtigkeitsausschluss zu einer Lösung von 9,8 g   p-Toluolsulfonsäuremonohydrat    in 100 ml Aceton gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt, dann werden
100 ml wasserfreier Äther zugegeben, und das Rühren wird in einem Eisbad eine halbe Stunde lang fortgesetzt.



  Die Mischung wird filtriert, und der Feststoff wird im Vakuum bei 500C getrocknet; Ausbeute: 13,35 g (85,5%)     3,4-O-Isopropylidenlincomycin-p-toluolsulfonat.    Weitere 1,15 g (7,4%) können aus den Mutterlaugen gewonnen werden, indem 350 ml wasserfreier Äther zu der Mutterlauge der vorangehenden Filtration gegeben werden. und indem die Lösung eine Stunde lang gekühlt wird. Die so erhaltenen 14,5 g werden in 200 ml Äther suspendiert und mit 125 ml 5% Kaliumbicarbonatlösung heftig geschüttelt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Äther rückextrahiert. Die   Ätherextrakte    werden mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann durch wasserfreies Natriumsulfat filtriert.

  Der Äther wird im Vakuum verdampft: es bleiben 7,9 g   (73,1SO)    3,4-0 -Isopropylidenlincomycin zurück, die in 25 ml Ätheracetat gelöst und auf ca. 10 bis 15 ml eingedampft werden.



  Das Konzentrat wird mehrere Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann über Nacht gekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit sehr wenig kaltem Äthylacetat gewaschen; Ausbeute: 4,55 g   (42,2sec)    3,4-0 -Isopropylidenlincomycin mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 1280C und einer optischen Drehung von   l0ll020    (c = 1; Methylenchlorid).



   Zu einer Lösung von 6 g (0,0135 Mol) Isopropylidenlincomycin in 75 ml Pyridin wurden 12 g (überschuss) Chromsäure gegeben. Die Lösung erwärmt sich auf ca.



  20C. Nach einer Stunde wurde die Mischung zu einer Lösung gegeben, die 250 ml Äthyläther und 250 ml Äthylacetat enthielt. Die Mischung wurde dann filtriert und zu einem Sirup (8,4 g) eingedampft. Dieser Sirup wurde einer 500stufigen Gegenstromverteilung unterworfen unter Verwendung des Systems Wasser: Äthylacetat   Äthanol    Cyclohexan   (1:1:1:1).      7-Dehydro-3,4-O-isopropyliden-    lincomycin wurde aus der Gipfelfraktion der Röhrchen 330-380 (K = 2,45) isoliert.



  Analyse für   C21H36NO < S:    Ber.: C 56,72 H 8,16 N 6,30 S 7,21 Gef.: C 56,37 H 7,62 N 6,51 S 6,84
Zu 1,6 g    < eCraig -reinem      7-Dehydro-3,4.O-isopropy-    lidenlincomycin in 75 ml Methanol wurden 400 mg Natriumborhydrid gegeben. Nach 1,5 Stunden wurde diese Lösung in einem Rotationsvakuumverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zu 25 ml Wasser gegeben und dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 15 ml Wasser rückextrahiert, dann über Magnesiumchlorid getrocknet und zur Trockne eingedampft.

  Der Rückstand (1,4 g) wurde einer 500stufigen Gegenstromverteilung unterworfen, wobei als Lösungsmittelsystem Wasser : Äthylacetat: Äthanol Cyclohexan   (1 :1 :1 :1)    diente; es wurde ein einziger Gipfel, der mit dem theoretischen übereinstimmte, bei K = 1,05 beobachtet. Das Material in den Röhrchen 240-280 wurde als ein Sirup isoliert.



  Analyse für   C21H38N2O6S:    Ber.: C 56,47 H 8,58 N 6,27 S 7,18   Gef.:    C 56,24 H 8,54 N 6,13 S 7,01
DC zeigt, dass dieses Material aus zwei Substanzen bestand. Die eine war 3,4-O-Isopropylidenlincomycin; die andere 3,4-O-isopropylidenepilincomycin, welches etwas langsamer lief.



   Der zuletzt erwähnte Sirup wurde 5 Stunden lang in einer Lösung, die 60 ml 0,25 n Salzsäure und 40 ml Äthanol enthielt, bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Er wurde dann vier Tage lang bei   OOC    aufbewahrt. Nach Neutralisation der Lösung mit Natriumbicarbonat wurde sie auf 25 ml eingeeingt und anschliessend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem Rückstand eingedampft. Dünnschichtchromatographie des Rückstandes zeigte zwei Substanzen, die beide gegenüber S. lutea wirksam waren. 

  Der Rückstand wurde an einer Säule (35,5 X 1,9 cm) von  Florisil  (ein synthetisches Silikat des in der USA-Patentschrift 2 393 625 beschriebenen Typs) mittels Gradientelution chromatographiert, wobei die Zusammensetzung des Lösungsmittels von 100%  Skellysolve B  (technisches Hexan) bis zu 100% Aceton variiert wurde. Das Gesamtvolumen betrug 5000 ml.



   Die zwei Verbindungen wurden so getrennt:
Fraktion I: Röhrchen 53-65 (je 40 ml) Epilincomycin
Gehalt: 450   Mg/ml.   



  Analyse für   C1H34N2O6S:    Ber.: C 50,92 H 8,55 N 6,60 S 7,56 Gef.: C 50,19 H 7,91 N 6,05 S 6,42
Fraktion II: Röhrchen   73 - 104.    Lincomycin.



   Gehalt: 950   Mg/mg.    



  
 



  Process for the preparation of 7-halo-7-deoxythiolincosaminides
The invention relates to a process for the preparation of 7-halo-7-deoxythioline cosaminides of the formula
EMI1.1
 wherein R is an alkyl group with not more than 20 carbon atoms, preferably with not more than 8 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms or an aralkyl group with not more than 12 carbon atoms, preferably with not more than 8 carbon atoms, and halo chlorine or Bromine is.



   Examples of alkyl groups with not more than 20 carbon atoms are: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, and eicosyl their isomeric forms. Examples of cycloalkyl groups are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 2-methylcyclopentyl, 2,3-dimethylcyclobutyl, 4-methylcyclobutyl and 3-cyclopentylpropyl.



  Examples of aralkyl groups are benzyl, phenethyl, sc- -phenylpropyl and a-naphthylmethyl.



   The new compounds of the formula I obtainable according to the invention, preferably also other related compounds, are prepared according to the invention by adding the 7-hydroxy group of a compound of the formula
EMI1.2
 is reacted in an inert solvent with triphenylphosphine dichloride or triphenylphosphine dibromide.



  The exchange is preferably carried out by mixing the starting compound of the formula II with a Rydon reagent and heating. In the process, R can be any radical defined above that does not react with triphenylphosphine dichloride or triphenylphosphine dibromide.



   The starting compounds of the formula II can be prepared by hydrazinolysis of a compound of the formula
EMI1.3
 where R has the meaning given above and Ac is the acyl radical of a 4-substituted L-2-pyrrolidinecarboxylic acid of the formulas
EMI2.1
 means where R1 and R2 are alkylidene radicals with not more than 20 carbon atoms (including methylene), preferably with not more than 8 carbon atoms, cycloalkylidene groups with 3 to 8 carbon atoms or aralkylidene groups with not more than 12 carbon atoms, preferably with not more than 8 carbon atoms, and R3 Mean hydrogen or HR3.



  The hydrazinolysis can be carried out in the manner described in U.S. Patent 3,179,565.



   The compounds of formula I are also useful intermediates for the preparation of 7-chloro-7-deoxylincomycin and its isomers and analogs.



  These compounds can be prepared by acylating a compound of formula I with a 4-substituted L-2-pyrrolidinecarboxylic acid of formula A or B. This acylation can be carried out by methods known for the acylation of amino sugars. The starting acids trans-4-ethyl- and -4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxylic acid can be obtained by hydrolysis of N-desmethyllincomycin B and lincomicin D, respectively; and the N-methyl analogs of lincomycin B and lincomycin, respectively. These and the analogous 4-substituted L-2-pyrrolidinecarboxylic acids of the formulas A and B can be prepared by reacting a 4-oxo compound of the formula
EMI2.2
 wherein Z is a protective hydrocarbon oxycarbonyl group capable of being cleaved by hydrogenolysis, a trityl (i.e.

  Triphenylmethyl), diphenyl (p-methoxyphenyl) methyl, bis (p-methoxyphenyl) phenylmethyl, benzyl or a p-nitrobenzyl group with a Wittig reagent, e.g. an alkylidene triphenylphosphorane [cf. e.g.



  Wittig et al., Ber., 87, 1348 (1954); Trippett, Quarterly Reviews, XVII. No. 4, p. 406 (1963)].



  Examples of hydrocarbon oxycarbonyl groups (Z) are: tert-butoxycarbonyl; Benzyloxycarbonyl groups of the formula
EMI2.3
 wherein X is hydrogen, nitro, methoxy, chlorine or bromine, e.g. Carbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy, p-bromo, or p-chlorocarbobenzoxy; and phenyloxycarbonyl groups of the formula
EMI2.4
 wherein X1 is hydrogen, allyl or alkyl of not more than 4 carbon atoms, e.g. Phenoxycarbonyl, p-tolyloxycarbonyl, p-ethylphenyloxycarbonyl or p-tolyloxycarbonyl, p-ethylphenyloxycarbonyl or p-allylphenyloxycarbonyl.



   In carrying out this process, the 4-oxo-L-2-pyrrolidinecarboxylic acid (formula C) is usually added to a freshly prepared Wittig reagent.



  The Wittig reagent used here can generally be represented by the formula R1 = P (C6H3) 5, where R has the meaning given above. These Wittig reagents can be prepared by treating an alkyl, cycloalkyl, or aralkyl triphenylphosphonium halide with a base, e.g. Sodium amide or sodium or potassium hydride or the sodium or potassium salt of dimethyl sulfoxide or the like are implemented. For example, the elimination of hydrogen halide from alkyltriphenylphosphonium halide gives alkylidene triphenylphosphorane.



  [The preparation of phosphoranes is detailed in Trippett, Quart. Rev. XVII, No. 4, p. 406 (1963)] The reaction is generally carried out in an organic solvent such as e.g. Benzene, toluene, ether, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran or the like, carried out at temperatures between 100 ° C. and the boiling point of the reaction mixture. The product thus obtained, a 4-alkylidene, 4-cycloalkylidene or 4-aralkylidene-l-protected-L-proline of the following formula:
EMI2.5
 can be isolated from the reaction mixture in a conventional manner; in general by extraction from aqueous solutions of the reaction mixture. The crude product can be purified by conventional means, for example by recrystallization, chromatography, or

  Formation and recrystallization of readily available derivatives, e.g. the amine salts, the amino acid, e.g. of the dicyclohexylamine salt or the like, and recovery of the amino acids from such compounds. By hydrogenating an acid of formula D in the presence of a catalyst, e.g. Platinum, which is able to catalyze the saturation of a double bond, but which is ineffective to catalyze hydrogenolysis, can be a compound of the formula
EMI3.1
 can be obtained. Platinum supported on a carrier, e.g.



  Charcoal or an anion exchange resin such as Dowex-1, a crosslinked polystyrene trimethylbenzylammonium resin in the hydroxyl form, is particularly suitable. If desired, the compounds of the formula I can be acylated with acids of the formulas C, D or E, whereby compounds of the formulas IC, ID or IE are obtained. A compound IC can then be converted into a compound ID by treatment with a Wittig reagent, and a compound ID can be hydrogenated to a compound IE by the methods given above. The hydrogenation of both the acid D and the acylate ID usually gives a mixture of the cis and trans epimers which, if desired, can be separated by countercurrent partitioning or chromatography.

  The starting acids of the formula B, in which R is hydrogen, are generally obtained when an acid of the formula D or E is hydrogenolysed in the presence of a palladium catalyst, e.g. Palladium on charcoal.



  Using the same method, compounds of the formula ID and IE can also be converted into compounds of the formula IB.



  where Rg is hydrogen. The starting acids of the formula A are generally obtained by treating an acid of the formula D or formula E with hydrogen bromide in acetic acid to remove the Z group. Compounds of the formula ID and IE can be converted into compounds of the formula IB using the same process.



   Some of the starting compounds of formula III are usually obtained biosynthetically. Lincomycin, methyl-6,8-dideoxy-6- (trans-1-methyl-4-propyl-L-2-pyrroli dincarboxamido) - I-thio-D-erythro-x - D-galacto-octapyranoside, is in particular according to USA Patent 3 086 912 produced as a metabolic product of a lincomycin-producing actinomycete. It has the following structural formula
EMI3.2
 where R and Ri are methyl and R, H are propyl.

  Lincomycin B, methyl-6,8-dideoxy-6- (trans- 1 -methyl-4-ethyl-L -2-pyrrolidincarboxyamido) - 1 -thio -D-eryth ro-- D - galak to-octopyranoside (formula IV, where R and R are methyl and -R1H are ethyl) is a metabolic product of the same microorganism when it is cultured according to the method according to US Pat. No. 3 () 86,912. Lincomycin C, ethyl-6,8-dideoxy-6- (trans-l -methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) - 1 -thio-D-erythro- z.-D-galacto- Octapyranoside (Formula 1V, where R is ethyl, -R, H is propyl and R3 is methyl) can be obtained when the process of U.S. Patent 3,086,912 is carried out in the presence of ethionine.

  Lincomycin D, methyl-6.8-dideoxy-6- (trans - 4 - propyl - L- 2 - pyrrolidine carboxamido) - 1 -thio-D-erythro-r. - D-galacto-octopyranoside (formula IV, in which R is methyl, - R1H is propyl and R, is hydrogen), is usually obtained when the fermentation according to US Pat. No. 3,086,912 in the presence of x-MTL, methyl-6-amino- 6,8-dideoxy-D -erhythro-l -thio-r.-D-galacto-octopyranoside, a compound of the formula III, produced by the hydrazinolysis of lincomycin. Methyl-6,8-d idesoxy-6- (trans-4-ethyl-L-2-pyrrolidincarboxamido) -1 - thio- -D-erythro-z-D-galacto-octopyranoside (Formula IV,

   where R is methyl, R1H is ethyl and Rn is hydrogen) can also be produced when 5r-MTL is added to the fermentation according to US Pat. No. 3,086,912. Similarly, e.g. Lincomycin K. Ethyl -6,8-dideoxy-6- (trans-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -l-thio-D-erythro-rl-D-àlacto-octopyranoside (Formula IV. Wherein R Ethyl, -R, H propyl and R, are hydrogen), produced when the fermentation according to USA patent specification 3,086,912 in the presence of>.-ETL, ethyl -6-amino-6,8-dideoxy- D-erythro- 7.-thio- D - galacto - octopyranoside, a compound of formula III.

   obtained by hydrazinolysis of lincomycin C. Ethyl-6.8-dideoxy-6- (trans-4-ethyl-L-2-pyrrolidine-carboxamido) -1 -thio-D-erythro-D-galacto-octopyranoside (Formula 1V, wherein R is ethyl, -RaH Ethyl and R1 are hydrogen) can also be obtained if x- -ETt is added to the fermentation according to US Pat. No. 3,086,912.

 

   Other starting compounds of the formula III, in which & and R are as defined above and which have both the D-erythro and L-threo configuration, are described in Belgian patent 667 948 and the related Spanish patent 316 092 .



   Lincomycin or any starting compound of the formula III which has the D-erythro configuration. can be converted into the L-threo configuration by converting the 7-hydroxy group into a 7-oxo group and then back into a 7-hydroxy group.



  A method suitable for this purpose is illustrated by the following reaction equation:
EMI4.1


<tb> <SEP> H3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> HO <SEP> HO
<tb> <SEP> HO; <SEP> HO;
<tb> AcNH <SEP> tV) <SEP> AcNH <SEP> (Vl <SEP> r
<tb> <SEP> o <SEP> acetone <SEP> 0
<tb> <SEP> OH <SEP> 'O <SEP> Ace <SEP> to <SEP> nl
<tb> <SEP> OB <SEP> ONLY
<tb> <SEP> R <SEP>, <SEP> SR
<tb> <SEP> OH <SEP> OH
<tb> <SEP> CH3 <SEP> H3 <SEP> 8
<tb> <SEP> OH <SEP> 0
<tb> AcN <SEP> - <SEP> AcNH
<tb> <SEP> (viii) <SEP> (vllP
<tb> <SEP> HO <SEP> NaBH
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> SR <SEP> R
<tb> <SEP> OH <SEP> OH
<tb>
For example, lincomycin is converted from p-toluenesulfonic acid to 3,4-O-isopropylidene lincomycin by treatment with acetone in Ciegenwart,

   which in the oxidation with chromic acid 7-oxo-3,4-O-isopropylidene lincomycin (methyl-6,8-dideoxy-3,4-O-isopropylidene-6- - (trans- 1 -methyl-4-propyl-L- 2-pyrrolidincarboxamido) -1-thio-D-glycero-j ', -D-galakto-octapyranos-7-uloside forms which on treatment with sodium borohydride in 7-epilincomycin (methyl-6,8-dideoxy-6- (trans - 1 -methyl-4-propyl- -L-2-pyrrolidincarboxamido) -l -thio-L-threo-aD-galakto octapyranosid) Any starting compound of the formula II with a D-erythro configuration can be converted by this process be converted into the corresponding L-threo configuration.



   Since the biosynthetically produced lincomycins, as well as the amino sugars derived therefrom (starting compounds of formula II), are either methyl or ethyl thioglycosides, it is sometimes desirable to convert them into higher or lower glycosides. This can be effectively done by reacting the compound to be converted with a mercaptan of the formula R6SH, where R6 is an alkyl group having not more than 20 carbon atoms but different from R6.

  E.g. result in compounds of the formulas II and III on reaction with a mercaptan of the formula R6SH dithioacetals of the formula
EMI4.2
  wherein Ac is hydrogen or acyl, which upon treatment with acid and / or upon heating to give a compound of the formula
EMI5.1
 is recycled. The process can be applied directly to any starting compound of formula III. The resulting products can be subjected to hydrazinolysis, with compounds of the formula
EMI5.2
 arise. The process can also be applied to starting compounds of the formula II. For example, 2-MTL is converted into o: -ETL on treatment with ethyl mercaptan with subsequent recycling, as described above.



   An optional process for the preparation of compounds of the formulas X or XI generally consists in the bromination of the starting material and reaction with the mercaptan according to the following reaction equation:
EMI5.3
 The starting compound XII can be in the form of a soluble salt, e.g. of the hydrochloride, are dissolved in water, and bromine in particular is added with cooling, preferably between -10 and 20 C. It is generally sufficient if the aqueous solution is cooled to OOC and the bromine is added dropwise. The stoichiometric amount of bromine is usually one mole per mole of starting compound, although more or less can be used.

  Advantageously, a small excess, about 5 to 20%, of bromine is used. The bromine initially replaces the RS groups and the resulting intermediate can hydrolyze to the sugar in which the pyranose form is in equilibrium with the aldehyde form XIIIb.



  In the presence of acid, e.g. Hydrochloric acid or other strong, non-oxidizing acids, e.g. p-Toluenesulfonic acid or anion exchange resins of the sulfonic acid type, the A, lercaptan R,; SH can react with the sugar XIII to form the thioglycosides XIV. In addition, some diacetal of the formula IX can be formed by generally cyclizing after separation, as described above, whereby more of the desired thioglycoside XIV is obtained.



   The reaction mechanism according to the invention, according to which triphenylphosphine dihalide causes the substitution of the 7-hydroxy group by halogen, has not been fully elucidated. However, the mechanism reverses the configuration. Therefore, a 7-hydroxy compound having a D-erythro configuration gives a 7-halogen compound having an L-threo configuration.



   Triphenylphosphine dichloride can be obtained by adding chlorine to triphenylphosphine. See Rydon et al., J. Chem. Soc., 2224 (1953); 2281 (1954) and 3043 (1956). The triphenylphosphine dichloride can be prepared in situ by adding chlorine to a solution of triphenylphosphine in an inert solvent such as e.g.



  Acetonitrile or dimethylformamide, or it can be isolated separately. In each case the reaction with the starting thiolincosaminide is effected by dissolving the triphenylphosphine dichloride in an inert solvent, e.g. Acetonitrile or dimethylformamide, is brought together with it until the desired substitution of the 7-hydroxy group has taken place.



  The reaction is usually carried out at ordinary temperature, although mild heating can be used if desired. The temperature is advantageously kept between approx. 200 and approx. 550C. The product can be prepared by known methods, e.g. Filtration, solvent extraction, etc., can be isolated from the reaction mixture. The reaction mixture is advantageously treated with methanol in order to destroy any excess triphenylphosphine dichloride or dibromide and filtered to remove solids, such as triphenylphosphine oxide, which have formed during the reaction, and then further treated to isolate the product. The methanol can be added either before or after the filtration; advantageously, the treated and filtered reaction mixture is evaporated to dryness and purified by solvent extraction and / or chromatography.



   The compounds of the formula I come in either the protonized or the non-protonized form, depending on the pH of the environment. When in the protonated form, the compound is referred to as an acid addition salt; when it is in the unprotonized form, it is referred to as the free base. The free bases can be converted into stable acid addition salts by neutralizing the free base with the appropriate acid to a pH of below 7.0, preferably about 2 to 6. Acids suitable for this purpose include

  Salt, sulfur, phosphorus, thiocyanate, fluosilica, hexafluoroarsene, hexafluorophosphorus, vinegar, amber, lemon, milk, maleic, fumaric, pamoe, chol, palmitic, mucous, camphor -, gluta-, glycol-, phthal-, wine-, lauric- stearin-, salicyl-, 3-phenylsalicyl-, 5-phenylsalicyl-, 3-methylgluta-, orthosulfobenzoe-, cyclohexanesulfame-, cyclopentanpropion-, 1, 2- Cyclohexanedicarbon, 4-cyclohexanecarbon, octadecenyl amber, octenyl amber, methanesulfone, benzenesulfone, helianth, Reinecke, dimethyldithiocarbamine, cyclohexylsulfame, hexadecylsulfame, octadecylsulfame, 4-monochylenesulfame, sorbin '-Hydroxyazobenzene -4-sulfonic, octyldecylsulfuric, picric, benzoic, cinnamic and similar acids.



   The acid addition salts can be used for the same purposes as the free bases, or they can be used to improve the quality thereof. For example, the free bases can be converted to an insoluble salt, e.g. into the picrate, which can be subjected to purification processes, for example solvent extractions and washes, chromatography, fractionated liquid-liquid extractions, and crystallization, and which can then be converted back into the free base by treatment with alkali or by double conversion into another salt .

  Or the free base can be converted into a water soluble salt such as e.g. the hydrochloride or sulfate, and the aqueous solution of the salt can be extracted with various water-immiscible solvents before the free base is recovered by treating the acidic solution thus extracted or before another salt is obtained by double reaction. The free bases of the formula I can be used as buffers or as acid binding agents. The compounds of the formula I react preferentially with isocyanates to form urethanes and can be used to modify polyurethane resins. The thiocyanic acid addition salts usually give resinous substances on condensation with formaldehyde, which can be used as pickling inhibitors according to US Patents 2,425,320 and 2,606,155.

  Preferably the free bases also make good vehicles for toxic acids. The fluosilicic acid addition salts are, for example, used as moth repellants according to US Patents 1,915,334 u.



  2,075,359 are useful and the hexafluoroarsenic acid and hexafluorophosphoric acid addition salts may be useful as parasite exterminating agents according to U.S. Patents 3,122,536 and 3,122,552.



   Preferred embodiments of the process according to the invention are described in the following examples. The parts and percentages are by weight and the solvent ratios are by volume, unless stated otherwise.



   Example I 7-Chloro-7-deoxy-α-methylthiolincosaminide
EMI6.1
  
52.5 g of chlorine were added to a suspension of 197.2 g of triphenylphosphine in 1.5 l of anhydrous acetonitrile. 18.75 g of methyl-sc-thiolincosaminide (US Pat. No. 3,179,565) were added with stirring. After 2.5 hours at room temperature, 50 ml of methanol were added. The mixture was evaporated to a thick syrup. The concentrate was diluted with methylene chloride and extracted three times with water. The aqueous extracts were washed twice with methylene chloride. The extracts were made alkaline with sodium hydroxide and extracted repeatedly with methylene chloride. The organic extract was dried and evaporated in vacuo.

  The residue was chromatographed on 1.1 kg of silica gel using chloroform-methanol (4: 1) as the eluent. The main fraction which had been selected according to TLC (thin layer chromatogram) weighed 4.4 g. Recrystallization from methanol-water gave 2.73 g of the desired substance with a melting point of 178 to 181 ° C.



  Analysis for CDHI8CINO4S: Calculated: C 39.77 H 6.67 N 5.16 S 11.80 0 13.05 Found: C 39.91 H 7.02 N 5.57 S 11.99 Cl 13.33
Example 2
7-chloro-7-deoxylincomycin from 7-chloro-7-deoxymethylthiolincosaminide
EMI7.1

A mixture of 915 mg of trans-4-propyl-L-hygric acid (USA Patent No. 3,282,956), 1.23 ml of triethylamine and 600 mg of isobutyl chloroformate, dissolved in 80 ml of acetonitrile, was heated at −50 ° C. for 15 minutes touched. A solution of 1.09 g of 7-chloro-7-deoxy-α-methylthiolincosaminide in 20 ml of water and 20 ml of acetone was added. The mixture was stirred at room temperature for two hours. The mixture was evaporated and the residue was extracted with methylene chloride.

  Evaporation of the solvent gave 613 mg of oil. The oil was chromatographed on 100 g of silica gel using chloroform-methanol (7: 1) as the eluent. The main fraction, 380 mg, was identified as 7-chloro-7-deoxylincomycin by thin layer chromatography. It was dissolved in acetone and the solution acidified with dilute hydrochloric acid and evaporated. The residue was crystallized from absolute ethanol and gave 180 mg of 7-chloro-7-deoxylincomycin (F. 158-1600C) whose infrared data were identical to those of an authentic sample of 7-chloro-7-deoxylincomycin.



   Example 3
Part A-3 Methyl-N- (1-carbobenzoxy-4-trans- and cis -propyl-L-prolyl-7-chloro-7-deoxy thioline cosaminide
EMI7.2
 Cis- and trans-1-carbobenzoxy-4-propyl-L-proline (2.33 g) were dissolved in 150 ml of acetonitrile containing 1.12 ml of triethylamine. The solution was cooled to OOC and 0.18 ml of isobutyl chloroformate was added.



  After 10 minutes at OOC, a solution of 2.17 g of methyl 7-chloro-7-deoxy-oc-thioline cosaminide in 40 ml of acetonitrile and 40 ml of water was added. The mixture was stirred at room temperature for two hours and concentrated in vacuo until a crystalline residue appeared.



   The crystals were filtered off, washed and dried to give 3.36 g of methyl N- (carbobenzoxy-4-trans- and cis-propyl-L-prolyl) -7-chloro-7-deoxy-oc-thiolincosaminide) F. 180-1830C. A portion was recrystallized several times from ethanol and then melted at 189 to 1920C. Analysis for C33H37ClN2O7S: Calculated: C 55.08 H 6.84 Cd 6.51 N 5.14 Found: C 54.80 H 7.15 Cl 6.59 N 5.16
Part B-3 Methyl-N- (4-trans- and cis -propyl-L-proyl) -7-chloro-7-deoxy-o! -Thiolincosaminide hydrochloride
EMI8.1

A portion of the crude product from Part A-3 was dissolved in 50 ml of methanol, and 0.5 g of 10% palladium activated carbon was added. The mixture was shaken for four hours at a hydrogen pressure of 2.46.



  TLC indicated partial hydrogenolysis. An additional 0.5 g of catalyst was added and hydrogenation continued for 18 hours. The catalyst was filtered off. The residue was chromatographed on silica gel. and the more polar fraction collected; she weighed 185 mg. It was converted into the hydrochloride in the usual way and gave 150 mg of crystals which melted at 220 to 2220C and were about four times as active as lincomvcin.



   Another part of the crude product (22.9 g) was dissolved in 500 ml of methanol, and 6.0 g of 10% palladium activated carbon were added. The mixture was shaken for 18 hours at a hydrogen pressure of 2.46 kg. The catalyst was filtered off and the clear solution was evaporated. The solid crude product was converted into the hydrochloride. Crystallization of the crude product from acetone-water yielded 15.08 g of crystals which melted at 218 to 2230C with decomposition. Recrystallization from water gave an analytical sample, mp 228 to 2340C (dec.); [.] l, = + 1590.



     Analysis for C17H32OSCl.2: Calculated: C 45.63 H 7.21 N 6.26 Found: (Corrected for 3.91% H3O) Found: C 45.85 H 7.51 N 5.86
The fact that this compound has the same or greater activity than 7-chloro-7-deoxylincomycin is surprising, since lincomycin K (N-desmethyllincomycin) is far less active than lincomycin. In addition, it has unexpected gram-negative potency. In addition, the isolated trans isomer is about eight times as active as lincomycin against gram-positive bacteria and eight or more than 8 times as active against gram-negative bacteria.



     Part C-3 1-carbobenzoxy-4-propylidene-L-proline and dicyclohexylamine salts.



   Sodium hydride (3.8 g) was heated to a temperature of 70-750 ° C. with 75 ml of dimethyl sulfoxide until the reaction was complete. After cooling to 200 ° C., 30.8 g of propyltriphenylphosphonium bromide were added and the resulting red solution was stirred for 30 minutes in order to ensure complete conversion. A solution of 5.2 g of 4-keto-1-carbobenzoxy-L-propline in 15 ml of dimethyl sulfoxide was added over a period of 15 minutes and the resulting mixture was stirred for 20 minutes at 260C and then for 4 hours at 700C . The reaction mixture was cooled, 100 ml of 5% potassium bicarbonate and 100 ml of water were added, and the mixture was filtered off. The filtrate was washed twice with 150 ml of ether each time, and the ether was discarded after back-extraction with bicarbonate.

  The bicarbonate solutions were combined, diluted with 200 ml of water and acidified with 4N hydrochloric acid. The acidified mixture was extracted three times with 200 ml of ether each time.



  The combined ether extracts were washed three times with 50 ml of saturated aqueous sodium disulfite solution each time and then with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the solvent gave 5.7 g of a solid residue of 1-carbobenzoxy-4-propylidene-L-proline.



   The residue was dissolved in 18 ml of acetonitrile and treated with 2.8 ml of dicyclohexylamine. The crystalline dicyclohexylamine salt, 5.2 g (55% yield), melted at 154-1570C. After three recrystallization from acetonitrile, an analytical sample was obtained which melted at 164 to 1660C and had an optical rotation of [cc] = 80 (c = 0.3898 g / 100 ml; in CHCl3).

 

  Analysis for C-HH4 "Nn04: Calculated: C 71.45 H 9.00 N 5.95 Found: C 71.77 H 9.39 N 5.1
Part D-3 Cis- and trans- 1 -carbobenzoxy-4-propyl-L- -proline.



   10 g of the amine salt of Part C-3 was shaken with ether and 2% potassium hydroxide. The aqueous layer was separated and acidified. Extraction with methylene chloride led to the isolation of 6 g of an oily acid. A mixture of 2 g of this oil with 800 mg of 7% platinum Dowex-1 catalyst in 50 ml of methanol was shaken for 17 hours at a hydrogen pressure of 2.81 kg. The catalyst was filtered off and the solution was distilled in vacuo to give a residue of 2 g of an oil. Thin layer chromatography using a methanol -5% ammonium hydroxide system and a permanganate periodate indicator showed that the double bond was hydrogenated. The ninhydrin reaction was negative.

  This product failed to crystallize and was used in Part A-3 without purification.



   Example 4 7-Bromo-7-deoxy-methyl-z-thiolincosaminide
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Triphenylphosphine (39.9 g) was added to 300 ml of acetonitrile and 40 ml of solvent was distilled off. The solution was cooled to 200 ° C. and a solution of 8.1 ml of bromine in 10 ml of acetonitrile was added dropwise, the temperature being kept below 303 ° C. by external cooling. Triphenylphosphonium dibromide partially crystallized from the reaction mixture. Methyl Z-thiolincosaminide, 10 g, was added and the reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature. 20 ml of methanol were added to the deeply colored solution. The mixture was stirred for 10 minutes, then the solvent was distilled off in vacuo.

  The residue was partitioned between 50 ml of water and 100 ml of chloroform.



  The chloroform was extracted three times with dilute acid. The combined aqueous extracts were made alkaline with potassium hydroxide and stirred at 100 ° C. for one hour. Filtration gave a dark residue which was dissolved in 70 ml of hot ethanol. Crystals were deposited from this solution by cooling. Recrystallization from 30 ml of ethanol gave] 50 mg of methyl 7-bromo-7-deoxy-X-thioline casominide, mp 163 1660C (sintering at 141 "C).



  Analysis for CH1BrNO4S: Br. Br 25.17 found. Br 24.58.



   Example 5
Part A-5 7-Bromo-7-deoxy-N-desmethyl-N-carbobenzoxylincomycin (trans) and 7-bromo-7-deoxy-N-des methyl-N-carbobenzoxyallolinecomycin (cis).
EMI9.2




   0.64 g of triethylamine were added to a solution of 154 mg of l-carbobenzoxy-4-trans and cis-propyl-L-proline (Part D-3) in 15 ml of acetonitrile. The solution was cooled to 7 ° C. and 0.079 ml of isobutyl chloroformate was added. The mixture was stirred for 10 minutes and a solution of 200 mg of methyl 7-bromo-7-deoxy-x-thiolincosaminide in 8 ml of acetone and 2 ml of water was added. The reaction mixture was stirred for 24 hours. The solvent was distilled off in vacuo and the residue was crystallized from hot acetone, 150 mg of a mixture of 7-bromo-7-deoxy-N-desmethyl-N -carbobenzoxylinocomycin and 7-bromo-7-deoxy-N- desmethyl-N-carbobenzoxyloline comycin [F. 144-1460C (dec.)].



  Another amount of melting point 139-145 ° C. was obtained by concentrating the mother liquor.



   The material showed a satisfactory infrared spectrum with amide absorption at 1675 cm- 'and 1550 cm-1. It was not cleaned any further, but used directly in the next stage.



   7eil B-5 7-bromo-7-deoxy-N-desmethyllincomycin hydrochloride and 7-bromo-7-deoxy-N-desmethylallolincomycin hydrochloride
EMI9.3
  
A mixture of 120 mg of the material obtained in Part A-5 and having a melting point of 144
1460C and 60 mg of 10% palladium activated carbon in 8 ml
Methanol was shaken for 5 hours at a hydrogen pressure of 2.81 kg. The catalyst was filtered off and the residue was evaporated to dryness. The residue was dissolved in a few ml of acetone and the solution was acidified with dilute hydrochloric acid. Upon cooling the solution, crystalline 7-bromo-7-deoxy-N-desmethyllincomycin and 7-bromo-7-deoxy-N-desmethylallolincomycin hydrochloride were formed. Comparative tests with S. lutea showed half the effectiveness of lincomycin.



   If the methyl a-thiolincosaminide is replaced by other alkyl or by cycloalkyl or aralkyl-a-thiolincosaminides, in which the alkyl group is either ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, Tridecyl tetradecyl pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl or an isomeric form thereof; the cycloalkyl group, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 2-methylcyclopentyl-2,3-dimethyl cyclobutyl, 2-methylcyclobutyl or 3-cyclopentylpropyl and the aralkyl group benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl or 3-phenylpropyl the corresponding alkyl, cycloalkyl or aralkyl-7-halogen-7-deoxy-a-thiolincosaminides are obtained; Alkyl, cycloalkyl or



  Aralkyl-7-halo-6,7,8-trideoxy-6- (1-carbobenzoxy-4 propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -1-thio-L-threo-a-D- -galacto-octopyranoside; or alkyl, cycloalkyl, and aralkyl-7-halogen-6,7,8-trideoxy-6 (4-propyl-L-2-pyrrolidine carboxamido) -1 -thio -L-threo-xD-galacto- octopyrano - side.

  If, for example, the methyl a-thiolincosaminides are replaced by ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl-a-thiolincosaminides, then ethyl-7-halogen-6,7,8-trideoxy-6 is obtained -carbobenzoxy-4-propyl-L-2-pyrrolidine-carboxamido) -1-thio-L-threo-aD-galacto-octapyranoside, propyl-7-halogen-6,7,8-trideoxy-6- (1 -carbo - benzoxy-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -1-thio-L -threo-a-galacto-octapyranoside, butyl-7-halogen-6,7,8-trideoxy-6- (1-carbobenzoxy-4 -propyl-L-2-pyrrolidincarbox- amido) -1 -thio-L-threo-aD-galacto-octapyranoside, pentyl 7-halogen-6,7,8-trideoxy-6- (1 -carbobenzoxy-4-propyl- L- -2-pyrrolidinecarboxamido) .l-thio-L-threo

   - a - D-galakto-octapyranoside, hexyl-7-halogen-6,7,8-trideoxy-6- (1-carbobenzoxy4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxamido) -1 - thio -L-threo-a-galakto -octapyranosid, ethyl-7-halogen-6,7,8- -trideoxy - 6 - (4-propyl - L- 2 - pyrrolidincarboxamido) - 1 - -thio-L-threo-aD-galacto-octapyranoside,

   Propyl-7-halo gen-6,7,8-trideoxy-6- (4-propyl-L-2-pyrrolid incarboxamido) -l-thio-L-threo-aD-galacto-octapyranoside, butyl 7- - halogen-6,7,8-trideoxy-6- (4-propyl - L -2- pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio - L- threo - aD-galacto-octopyranoside, pentyl-7-halogen-6,7,8- trideoxy-6- (4-propyl-L-2- pyrroli din-carboxamido) -l -thio-L-threo-sr, - D-galakto-octapyranosid, or hexyl-7-halogen-6.7.8-trideoxy- 6- (4-propyl-L- -2-pyrrolidinecarboxamido) -l -thio-L-threo-a-D-galakto- -octapyranoside.



   The starting a-thiolincosaminides can be prepared by hydrazinolysis of the corresponding lincomycin analogs by the process of US Pat. No. 3,179,565. The ones that serve as output connections
Lincomycin-S analogs can be prepared by reacting Lincomycin with aqueous bromine and then with a mercaptan.

  The conversion of lincomycin into suitable lincomycin-S analogs can be carried out as follows:
35.4 g of lincomycin hydrochloride (0.08 mol) were dissolved in 80 ml of water, cooled to OOC, and 14.08 g (0.088 mol) of bromine were added dropwise over a period of 5 minutes. 80 ml of 2-propanethiol and 1400 ml Tetrahydrofuran was added, then a strong stream of hydrogen chloride was passed in until the temperature of the reaction mixture had risen to 430.degree. At this temperature the 2-phase system became homogeneous. The introduction of hydrogen chloride gas was stopped and the reaction solution was stirred for two hours without external heating or cooling.

  The tetrahydrofuran was distilled off in vacuo and after working up the aqueous residue as described in Example 1, the S-isopropyl analogue of lincomycin was obtained.



  Analysis for C20H39CIN206S: Calculated: C 50.99 H 8.35 N 5.95 S 6.81 C1 7.53 Found: C 51.23 H 8.39 N 5.92 S 7.02 Cl 7.58 [a] D25 = f137O (c- = 0.6798; in H2O).



   If the 2-propanethiol is replaced by butanethiol, the S-butyl analogue of lincomycin is obtained.



  Analysis for C21H4lClN2OGS: Calc .: C 51.99 H 8.52 N 5.78 S 6.61 Found: C 50.64 H 8.33 N 5.68 S 6.41 [SC] D25 = + 1300 ( c = 0.4070; in H2O).



   If the 2-propanethiol is replaced by cyclohexanethiol, the S-cyclohexyl analogue of lincomycin is obtained.



  Analysis for C23H43CIN20, S: Calculated: C 54.04 H 8.48 N 5.48 S 6.27 Cl 6.94 Found: C 53.57 H 8.74 N 5.37 S 6.25 Cl 6 .66 [] D25 = f1230 (c = 0.9952; in H2O).



   If the 2-propanethiol is replaced by other alkyl mercaptans, for example by ethyl, propyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl , Hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl or eicosyl mercaptans or their isomeric forms or similar alkyl mercaptans with not more than 20 carbon atoms by other cycloalkyl mercaptans, e.g. by cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 2-methylcyclopentyl, 2,3-dimethylcyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, or 3-cyclopentylpropyl mercaptans or similar cycloalkyl mercaptans with 3 to 8 carbon atoms, or by e.g.



  by benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl or 1-naphthylmethyl mercaptans or similar aralkyl mercaptans with not more than 12 carbon atoms, the corresponding alkyl, cycloalkyl or aralkyl-o: - thiolincosaminides are obtained.

 

   If the lincomycin is replaced by epi-lincomycin, the epi-a-thiolincosaminide is obtained. The Epi-lincomycin can be made as follows:
A solution of 9.8 g of lincomycin in 150 ml of acetone is added to a solution of 9.8 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 100 ml of acetone with thorough stirring and with exclusion of moisture. The mixture is stirred at room temperature for one hour, then become
100 ml of anhydrous ether are added and stirring is continued in an ice bath for half an hour.



  The mixture is filtered and the solid is dried in vacuo at 50 ° C; Yield: 13.35 g (85.5%) 3,4-O-isopropylidene lincomycin p-toluenesulfonate. Another 1.15 g (7.4%) can be obtained from the mother liquors by adding 350 ml of anhydrous ether to the mother liquor from the previous filtration. and by cooling the solution for one hour. The 14.5 g thus obtained are suspended in 200 ml of ether and vigorously shaken with 125 ml of 5% potassium bicarbonate solution. The aqueous layer is back-extracted twice with 100 ml of ether each time. The ether extracts are washed with 50 ml of saturated sodium chloride solution and then filtered through anhydrous sodium sulfate.

  The ether is evaporated in vacuo: 7.9 g (73.1 SO) 3,4-0 -isopropylidene lincomycin remain, which are dissolved in 25 ml ether acetate and evaporated to approx. 10 to 15 ml.



  The concentrate is left to stand for several hours at room temperature and then refrigerated overnight. The crystals are filtered off and washed with very little cold ethyl acetate; Yield: 4.55 g (42.2 sec) 3,4-0 -isopropylidene lincomycin with a melting point of 126 to 1280 ° C. and an optical rotation of 101020 (c = 1; methylene chloride).



   12 g (excess) chromic acid were added to a solution of 6 g (0.0135 mol) of isopropylidene lincomycin in 75 ml of pyridine. The solution heats up to approx.



  20C. After one hour, the mixture was added to a solution containing 250 ml of ethyl ether and 250 ml of ethyl acetate. The mixture was then filtered and evaporated to a syrup (8.4 g). This syrup was subjected to a 500-stage countercurrent distribution using the system water: ethyl acetate ethanol cyclohexane (1: 1: 1: 1). 7-Dehydro-3,4-O-isopropylidene lincomycin was isolated from the peak fraction of tubes 330-380 (K = 2.45).



  Analysis for C21H36NO <S: Calculated: C 56.72 H 8.16 N 6.30 S 7.21 Found: C 56.37 H 7.62 N 6.51 S 6.84
400 mg of sodium borohydride were added to 1.6 g of eCraig-pure 7-dehydro-3,4.O-isopropylidene lincomycin in 75 ml of methanol. After 1.5 hours this solution was evaporated to dryness on a rotary vacuum evaporator. The residue was added to 25 ml of water and extracted three times with 25 ml of methylene chloride each time. The extract was back extracted with 15 ml of water, then dried over magnesium chloride and evaporated to dryness.

  The residue (1.4 g) was subjected to 500-stage countercurrent distribution, the solvent system used being water: ethyl acetate: ethanol, cyclohexane (1: 1: 1: 1); a single peak consistent with theoretical was observed at K = 1.05. The material in tubes 240-280 was isolated as a syrup.



  Analysis for C21H38N2O6S: Calculated: C 56.47 H 8.58 N 6.27 S 7.18 Found: C 56.24 H 8.54 N 6.13 S 7.01
TLC shows that this material consisted of two substances. One was 3,4-O-isopropylidene lincomycin; the other 3,4-O-isopropylidenepilincomycin, which ran a little slower.



   The last-mentioned syrup was kept for 5 hours in a solution containing 60 ml of 0.25N hydrochloric acid and 40 ml of ethanol at room temperature. It was then kept at OOC for four days. After neutralizing the solution with sodium bicarbonate, it was concentrated to 25 ml and then extracted with chloroform. The extract was washed with a little water, dried over magnesium sulfate and then evaporated to a residue. Thin layer chromatography of the residue showed two substances, both of which were effective against S. lutea.

  The residue was chromatographed on a column (35.5 x 1.9 cm) from Florisil (a synthetic silicate of the type described in US Pat. No. 2,393,625) by gradient elution, the composition of the solvent being 100% Skellysolve B (technical Hexane) up to 100% acetone. The total volume was 5000 ml.



   The two connections were separated like this:
Fraction I: tubes 53-65 (40 ml each) epilincomycin
Content: 450 mg / ml.



  Analysis for C1H34N2O6S: Calc .: C 50.92 H 8.55 N 6.60 S 7.56 Found: C 50.19 H 7.91 N 6.05 S 6.42
Fraction II: tubes 73-104. Lincomycin.



   Content: 950 mg / mg.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen-7-desoxythiolincosaminiden der Formel EMI11.1 worin R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und Halo Chlor oder Brom ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI11.2 in einem inerten Lösungsmittel mit Triphenylphosphindichlorid oder Triphenylphosphindibromid umgesetzt wird. Process for the preparation of 7-halo-7-deoxythiolincosaminides of the formula EMI11.1 where R is an alkyl group with not more than 20 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms or an aralkyl group with not more than 12 carbon atoms and halo is chlorine or bromine, characterized in that a compound of the formula EMI11.2 is reacted in an inert solvent with triphenylphosphine dichloride or triphenylphosphine dibromide. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 200 und 550C ausgeführt wird. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out at a temperature between 200 and 550C. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsprodukt mit Methanol behandelt wird, und dass die Lösung filtriert wird, um vorhandene Feststoffe, die während der Reaktion gebildet wurden, zu entfernen. 2. The method according to claim or dependent claim 1, characterized in that the reaction product is treated with methanol, and that the solution is filtered in order to remove any solids present which were formed during the reaction. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I in der freien Basenform durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt. 3. Process according to claim, characterized in that the compounds of the formula I obtained are converted into the corresponding acid addition salts in the free base form by reaction with inorganic or organic acids.
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