DE1620508B - 4,5,6,7-Tetrahydro-thiazolo eckige Klammer auf 5»^-c eckige Klammer zu pyridine und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
4,5,6,7-Tetrahydro-thiazolo eckige Klammer auf 5»^-c eckige Klammer zu pyridine und ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 4,5,6,7-Tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridine
der allgemeinen Formel
R7-N
deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren, sowie ein Verfahren
zu ihrer Herstellung.
In der obigen Formel bedeutet R1 ein Wasserstoffatom,
einen in 4-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe
substituierten Phenylsulfonsäurerest, den 3,4-Dimethoxy-phenylsulfonsäure-
oder Acetylrest und R2 einen Alicylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Allyl-
oder einen Phenyläthylrest oder, falls R1 ein Wasserstoffatom
ist, auch ein Wasserstoffatom.
Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines
Thioharnstoffes der allgemeinen Formel
S R1
Il /
H2N-C-N
II
mit einem halogenwasserstoffsauren Salz eines 3-Brompiperidons-(4)
der allgemeinen Formel
R,'—N
III
35
40
in der R2 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen Allyl- oder einen Phenyläthylrest oder, falls R1 in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein
Wasserstoffatom ist, auch einen Benzoylrest bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, anschließende Abspaltung des Benzoylrestes aus so erhaltenem 2-Amino-5-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-d]pyridin
durch saure Hydrolyse und gegebenenfalls anschließende Überführung der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I
mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Salz hergestellt.
Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der
Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel können Wasser, aliphatische Alkohole
oder Gemische von aliphatischen Alkoholen und · Wasser oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet
werden, als säurebindende Mittel anorganische Basen, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat,
oder tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin oder Pyridin; letztere können, im Überschuß verwendet,
gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindüngen können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden
in ihre Salze mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure übergeführt
werden. Als Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure verwendbar.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Brompiperidone der allgemeinen Formel III sind teils literaturbekannt,
teils lassen sie sich nach üblichen Methoden herstellen (vgl. beispielsweise Chetn. Abstr., 58, 12 544b,
oder Houben— Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Bd. 5/4, S. 171 [I960]), beispielsweise durch Bromierung der substituierten Piperidon-(4)-hydrobromide
in Eisessig mit Brom. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel III brauchen nicht isoliert
zu werden, sondern es kann auch das rohe Reaktionsgemisch direkt mit einer Verbindung der Formel II
umgesetzt werden. Die eingesetzten Thioharnstoffe der Formel II sind entweder literaturbekannt oder
lassen sich nach üblichen Methoden herstellen (Houben — Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Bd. 9, S. 762 bis 768, 884 bis 897 [1955]).
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, sie wirken \
insbesondere analgetisch, antitussiv, sedativ, antipyretisch, antiphlogistisch und blutdrucksenkend.
Folgende Substanzen wurden auf ihre sedativen, analgetischen, antiphlogistischen, antitussiven, antipyretischen
und/oder blutdruckwirkenden Eigenschaften im Vergleich zu bekannten Verbindungen gleicher
Wirkungsrichtung untersucht:
A = 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]-
pyridin-dihydrochlorid,
B = 2-Amino-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-
B = 2-Amino-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-
thiazolo[5,4-c]pyridin-dihydrochlorid,
C = 2-Amino-5-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-
C = 2-Amino-5-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-
thiazolo[5,4-c]pyridin-dihydrochlorid,
D = 2-Amino-5-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-
D = 2-Amino-5-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-
thiazolo[5,4-c]pyridin-dihydrochlorid,
E = 2-Amino-5-allyl-4,5,6,7-tetrahydro-
E = 2-Amino-5-allyl-4,5,6,7-tetrahydro-
thiazolo[5,4-c]pyridin-dihydrochlorid,
F = 2-p-Toluolsulfonamido-5-methyl-4,5,6,7-tetra-
F = 2-p-Toluolsulfonamido-5-methyl-4,5,6,7-tetra-
hydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid,
G = 2^-^0^013^^111^0-5-311^1-4,5,6,7461^1- I
G = 2^-^0^013^^111^0-5-311^1-4,5,6,7461^1- I
hydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid,
H = 2^^0^013^^3^^0-5^1^1-4,5,6,7-161^-
H = 2^^0^013^^3^^0-5^1^1-4,5,6,7-161^-
hydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid,
I = 2-p-Methoxybenzolsulfonamido-5-phenyläthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-
I = 2-p-Methoxybenzolsulfonamido-5-phenyläthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-
hydrochlorid,
J = 2-[3,4-Dimethoxybenzolsulfonamido]-5-phenyläthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-
J = 2-[3,4-Dimethoxybenzolsulfonamido]-5-phenyläthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-
hydrochlorid,
K = 2-p-ToIuolsulfonamido-5-phenyläthyl-
K = 2-p-ToIuolsulfonamido-5-phenyläthyl-
4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-
hydrochlorid,
L = 2-p-Brombenzolsulfonamido-5-äthyl-
L = 2-p-Brombenzolsulfonamido-5-äthyl-
4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-
hydrochlorid,
M = 2-p-Toluolsulfonamido-5-propyl-4,5,6,7-tetra-
M = 2-p-Toluolsulfonamido-5-propyl-4,5,6,7-tetra-
hydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid,
N = 2-Acetamido-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-
N = 2-Acetamido-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-
thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid,
O = 2-p-Toluoisulfonamido-5-allyl-4,5,6,7-tetra-
O = 2-p-Toluoisulfonamido-5-allyl-4,5,6,7-tetra-
hydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid,
P = l-p-Chlorbenzolsulfonamido-S-phenyläthyl-
P = l-p-Chlorbenzolsulfonamido-S-phenyläthyl-
4,5,6,7-tetrahydro-thiazoIo[5,4-c]pyridin-
hydrochlorid.
1. Analgetische Wirkung
Die Prüfung auf analgetische Wirkung erfolgte nach oraler Gabe der zu untersuchenden Substanzen an
Mäusen nach der von Haffner (Dtsch. med. Wochenschrift, 1929, S. 731) angegebenen Schwanzklemmenmethode.
So wurden die Substanzen H, J, K, L und M hinsichtlich ihrer analgetischen Wirksamkeit
im Vergleich zu der des Codeinphosphats (s. Tabelle I), die Substanz B im Vergleich zu der des
4 - Dimethylamino -1 - phenyl - 2,3 - dimethylpyrazolons-(5) (s. Tabelle II) und die Substanz I im Vergleich
zuderdesl-MethyM-phenyl-piperidin-^carbonsäureäthylester-hydrochlorids
(s. Tabelle III) untersucht.
Durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD50
an der Maus und der ermittelten ED50 an der Maus
wurde rechnerisch als Maß für die therapeutische Breite der geprüften Verbindungen der therapeutische
Index bestimmt:
| Substanz | LD50- | ED50 | LD50ZED50 | relativ |
| mg/kg | mg/kg | absolut | 1 | |
| Codeinphosphat | 535 | 116 | 4,6 | >3,7 |
| H | >1900 | 150 | >12,6 | 2,3 |
| J | 1060 | 100 | 10,6 | >2,0 |
| K | >1000 | 110 | >9,1 | >2,5 |
| L | >1000 | 86 | >11,6 | >1,7 |
| M | >1200 | 150 | >8,0 |
| B | LD50 | ED50 | LD50ZED50 | relativ | |
| Substanz | 1 | ||||
| mg/kg | mg/kg | absolut | |||
| 4-Dimethylamino- | 700 | 420 | 1,67 | ||
| l-phenyl-2,3-di- | |||||
| methylpyr- | ■ 5,8 | ||||
| azolon-(5) | |||||
| 1946 | 200 | 9,75 | |||
Substanz
1 -Methyl-4-phenyl-
piperidin-
4-carbonsäure-
äthylester-hydro-
chlorid
I
I
366
700
ED50
mg/kg
47,3
LD50ZED50
absolut
7,46
14,78
2. Antitussive Wirkung
Die hustenstillende Wirkung der Substanzen A, B, C, D, N, O und P wurde nach der von R. Engelh
ο r η und S. Püschmann beschriebenen Methode (s. Arzneimittelforschung 13, S. 474 bis 480
[1963]) an weißen Ratten im Vergleiqh zu der des Codeinphosphats untersucht, hierbei wurde die Verminderung
der Zahl der Hustenstöße in % nach der jeweiligen Substanzapplikation ausgedrückt:
relativ
| Substanz | Verminderung der Zahl der Hustenstöße in % |
| A | 67 (Codeinphosphat 62) |
| B | 65 (Codeinphosphat 54) |
| C | 85 (Codeinphosphat 70) |
| D | 100 (Codeinphosphat 61) |
| N | 57 (Codeinphosphat 44) |
| O | 32 (Codeinphosphat 43) |
| P | 34 (Codeinphosphat 43) |
1,98
Hierbei ist zu beachten, daß die therapeutische Breite der neuen Verbindungen größer ist als die des
Codeinphosphats, da diese eine geringere Toxizität aufweisen.
3. Temperatursenkende Wirkung
Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung erfolgte über die Kontrolle des Verlaufs der Körpertemperatur
von teilweise immobilisierten normothermen Ratten. Hierzu verwendeten wir Ratten eigener
Zucht mit einem Gewicht von 120 bis 150g; die zu
prüfenden Substanzen wurden als Verreibung in Methylcellulose per Schlundsonde appliziert.
Die Temperaturverlaufskontrolle erfolgte fortlaufend über im Rektum verweilende Thermoelemente
mit Hilfe eines elektronischen Kompensations-Mehrfach-Punktdruckers (Polycomp). Die Raumtemperatur
(21 ±0,5°C) und die Luftfeuchtigkeit (65 ±0,5% relative Feuchte) wurden während des Versuchs konstant
gehalten.
Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung
des Einzeltieres wurde durch graphische Extrapolation die Dosis im Vergleich zu 4-Dimethylamino-1-phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)
bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1,5° C bewirkte:
| Dosis | η | Mittlere maximale | ED- 1,5° C | Wirkungs | |
| .Substanz | mg/kg ' | 31 | Temperatursenkung in 0C | mg/kg | relation |
| 4-Dimethylamino-l -phenyl- | 25,0 | 0,81 | |||
| 2,3-dimethylpyrazolon-(5) | 32 | ||||
| desgl. | 50,0 | 30 | 1,13 | 82,0 | 1,00 |
| desgl. | 100,0 | 8 | 1,65 | ||
| C | 6,3 | 0,61 | |||
Fortsetzung
| Dosis | η | Mittlere maximale | ED- 1,5°C | . Wirkungs | |
| ' Substanz | mg/kg | 8 | Temperatursenküng in 0C | mg/kg- | relation |
| C | 12,5 | 8 | 1,18 | ||
| C | 25,0 | 8 | 1,51 | 18,5 | 4,43 |
| C | 50,0 | 12 | 2,63 | ||
| D | 6,3 | 12 | 1,16 | ||
| D | 12,5 | 12 | 2,16 | 8,0 | 10,25 |
| D | 25,0 | 3,45 | |||
4. Antiphlogistische Wirkung
Die antiphlogistische Wirkung der Substanz D wurde im Vergleich zu der des 4-Dimethylamino-l-phenyl-2,3-dimethylpyrazolons-(5)
als antiexsudative Wirkung nach der von Winter und Mitarbeiter (Proc. Soc.
exper. Biol. Med., Ill, S. 544 bis 547 [1962]) beschriebenen Methode getestet.
Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und C e r 1 e 11 i (Int. Arch. Allergy al appl. Immun..
12, S. 89 bis 97 [1958]), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%ige Abschwächung (ED35) der
jeweiligen Schwellung bewirkt:
| Substanz | Dosis | η | X | S | Hemmung der Schwellung | ED35 | Relative Wirksam |
| mg/kg | in % | mg/kg | keit | ||||
| 4-Dimethylamino-l -phenyl- | 50 | 9 | 208,1 | 12,2 | 25,9 | ||
| 2,3-dimethylpyrazolon-(5) | |||||||
| desgl. | 100 | 9 | 173,0 | 10,9 | 37,8 | ||
| desgl. | 200 | 9 | 168,2 | 12,0 | 40,0 | 105 | 1 |
| Kontrollen | — | 9 | 208,5 | 11,5 | — | ||
| D | 3,1 | 18 | 305,3 | 30,9 | 10,4 | ||
| D | 6,3 | 20 | 260,0 | 22,5 | 23,8 | 12,5 | 8,4 |
| D | 12,5 | 19 | 229,2 | 26,8 | 32,7 | ||
| Kontrollen | — | 19 | 340,5 | 28,6 | — | ||
| D | 25,0 | 19 | 173,2 | 35,2 | 48,7 | ||
| Kontrollen | ■ — | 20 | 337,3 | 24,5 | — |
χ Mittlere Zunahme des sagittaleo Pfotendurchmessers in '/ioo mm·
S Standardabweichung.
S Standardabweichung.
5. Sedierende Wirkung
Die sedierende Wirkung der Substanzen B, C, D, E, F, G, I, J und L an der Maus wurde mit Hilfe lichtelektrischer
Schranken als eine die Spontanmotilität hemmende Wirkung an der Maus im Vergleich zu der ae>
2-Methyl-3-o-tolyl-4(3 H)-chinazolon nach der Methode von Friebel,Sommer und Varradan (Arzneimittelforschung,
9, 126 [1959]) getestet. Hierbei wurden die Substanzen als Verreibung in Methylcellulose 50
bzw. 60 Minuten vor Beginn der Motilitätsmessung per Schlundsonde verabfolgt. Es wurde die Dosis durch
graphische Extrapolation bestimmt, die zu dem jeweiligen Zeitpunkt nach Applikation eine 50%ige Hemmung
(ED50) der Spontanmotilität bewirkt:
| 15 bis 45 Minuten | Relative | 60 bis 90 Minuten | Relative | |
| Substanz | nach Applikation ED50 mg/kg |
Wirkungsstärke | nach Applikation ED50 mg/kg |
Wirkungsstärke |
| 2-Methyl-3-o-tolyl-4(3H)- | 34,0 | 1 | 49,0 . | 1 |
| chinazolon | ||||
| B | 11,3 | 3,01 | 36,0 | 1,36 |
| C | 3,1 | 10,97 | 17,8 | 2,75 |
| D | 4,7 | 7,23 | 8,6 | 5,70 ' |
| E | <20,0 | >2,00 | < 25,00 | >2,00 |
| F | 2,4 | 14,17 | 8,4 | 5,83 |
| G | 3,5 | 9,71 | 59,0 | 0,83 |
| I | 22,0 | 1,55 | 21,5 | 2,28 |
| J | 17,4 | 1,95 | 15,2 | 3,22 |
| L | 17,6 | 1,93 | 17,8 | 1,91 |
6. Blutdruckwirkung
Die Substanzen B, C und D wurden an der narkotisierten Katze auf eine Wirkung auf den Blutdruck
untersucht.
Für diese Prüfung wurden Katzen beiderlei Geschlechtes in einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg verwendet.
Die Tiere wurden mit Urethan-a-D-(4)-flucochloralose (250 mg/kg Urethan, 80 mg/kg a-D-(4)-flucochloralose
i. p. narkotisiert.
Die Registrierung des Blutdrucks erfolgte blutig aus einer A. femoralis über ein Statham-Element auf
einem Direktschreiber Grass Golygraph fortlaufend. Die intravenöse Zufuhr der Substanzen erfolgte über
einen in eine V. femoralis eingebundenen Katheder.
Die intraduodenale Applikation wurde über einen nach Laparotomie stumpf in das distale Ende Duodenums
eingestochenen durch Fadenschlinge gesicherten PVC-Katheder vorgenommen.
Tabelle I gibt die Ergebnisse nach I. v.-Applikation
der Substanzen wieder.
Tabelle II gibt die Ergebnisse nach intraduodenaler Gabe der Substanz D wieder.
| Dosis | η | Vor Substanz | Nach | pr,essorische Phase | Änderung | + 20,5 | Substanz | \ | Änderung | -10,2 | Gesamtdauer | |
| mg/kg | arterieller \ Mitteldruck,1 |
mm Hg, % | + 31,4 | mm Hg, % | -16,1 | Veränderung in Minuten |
||||||
| Substanz | 0,8 | 5 | arterieller Mitteldruck |
mm Hg | + 26,0 | +45,0 | depressorische Phase | -13,0 | -22,5 | |||
| 1,6 | 5 | mm Hg | 152,8 | + 39,0 | + 14,0 | arterieller Mitteldruck |
-20,0 | -8,2 | 6 | |||
| B | 3,2 | 5 | 126,8 | 163,2 | + 54,0 | + 16,3 | mm Hg | -27,0 | -12,4 | 14 | ||
| B | 0,1 | 5 | 124,2 | 174,0 | + 18,7 | + 26,2 | 113,8 | -11,0 | -22,8 | >16 | ||
| B | 0,2 | 5 | 120,0 | 152,8 | + 21,0 | + 33,0 | 104,2 | -16,0 | -24,6 | 11 | ||
| C | 0,4 | 5 | 134,1 | 150,0 | + 34,6 | + 23,6 | 93,0 | -28,0 | -19,0 | >10 | ||
| C | 0,8 | 5 | 129,0 | 157,4 | + 38,9 | + 23,3 | 123,1 | -29,0 | -27,8 | >15 | ||
| C | 0,1 | 36 | 122,8 | 156,9 | + 31,0 | + 29,9 | 113,0 | -25,0 | -30,1 | >31 | ||
| C | 0,2 | 67 | 118,0 | 162,5 | + 37,7 | + 40,7 | 94,8 | -39,7 | -35,4 | 12 | ||
| D | 0,4 | 27 | 131,5 | 180,7 | + 46,7 | 89,0 | -47,0 | 39 | ||||
| D | 0,8 | 18 | 143,0 | 203,1 | + 58,1 | 106,5 | -50,6 | 43 | ||||
| D | 156,4 | 201,0 | 103,3 | >50 | ||||||||
| D | 142,9 | 109,4 | ||||||||||
| 92,3 | ||||||||||||
| Dosis | Π | Vor Substanzgabe | arterieller Mitteldruck |
Nach Substanzgabe | % | Maximum | Wirkungsdauer |
| mg/kg | arterielle Mitteldruck |
Veränderung | nach Minuten | in Minuten | |||
| mm Hg - X SX |
-27,5 | ||||||
| der Substanz | mm Hg X SX |
± | mm Hg | 21 | >75 | ||
| D | 4 | ± | 93,8 | -46,6 | |||
| 1,0 | 129,4 | ±12,5 | -35,6 | 41 | >85 | ||
| 6 | ±20,3 | 78,3 | -53,3 | ||||
| 2,0 | 146,7 | ±12,9 | -68,4 | 52 | >90 | ||
| 5 | ±7,3 | 70,0 | |||||
| 4,0 | 150,0 | ±3,8 | -80,0 | ||||
| ±17,1 | |||||||
Am Beispiel der Substanz D konnte gezeigt werden, daß diese dosisabhängige, langanhaltende den Blutdruck
senkende Wirkung auch nach intraduodenaler Zufuhr, in diesem Falle ohne initale flüchtige pressorische
Wirkung, nachweisbar ist. Die Blutdrucksenkung nach der intraduodenalen Gabe von nur
1 mg/kg Substanz D hält schon langer als 1 Stunde an.
7. Akute Toxizität
Die akute Toxizität der Substanzen wurde an Gruppen zu je 10 weißen männlichen Mäusen mit
einem durchschnittlichen Körpergewicht von 20 g bestimmt. Es wurde die LD50, die Dosis, bei deren
peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 24 Stunden verstarben, nach der Methode von
L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η berechnet:
Substanz
2-Methyl-3-o-tolyl-4(3 H)-chinazolon
4-Dimethylamino-l-phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5)
Codeinphosphat
1 -MethyM-phenylpiperidin^-carbon-
säureäthylesterhydrochlorid
A ■
B -
F
G
LD50 mg/kg
765
700 535'
366
>2000
1946
700
1300
420
>500
009 552/391
| 1 | 620 | 508 | Be | 10 | 1 3 | |
| 9 | i s ρ i e | |||||
| Fortsetzung | ||||||
| Substanz | LD50 mg/kg | |
| H | > 1900 | |
| I .. .. | 700 | |
| J | 1060 | |
| K . | >1000 | |
| L . ... | > 1000 | |
| N | > 1000 | |
| O | > 2000*) > 2000*) |
|
| P |
Berechnet
gefunden .
gefunden .
C 55,4, H 6,72%;
C 55,5, H 6,79%.
C 55,5, H 6,79%.
*) Bei dieser Dosis verstarben 0 von 5 Tieren.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
2-Amino-5-allyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin
29,9 g (0,1 Mol) l-Allyl-3-brom-piperidon-(4)-hydrobromid
(F. 1000C) werden mit 7,6 g (0,1 Mol) Thioharnstoff in 50 ecm Wasser 21J2 Stunden auf 6O0C
erwärmt, wobei sich in der Reaktionslösung ein pH-Wert von 1 bis 2 einstellt. Die erkaltete saure
Reaktionslösung wird dreimal mit 50 ecm Chloroform zur Abtrennung von Reaktionsnebenprodukten
ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 35%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht, dabei scheidet
sich das Reaktionsprodukt in kristalliner Form ab. Unter Zuhilfenahme von Aktivkohle wird das Rohprodukt
aus 100 ecm Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute 17,0 g, entsprechend 87% der Theorie;
F. 97°C.
2-p-Brombenzolsulfonamido-5-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid
Eine Lösung von 5,9 g (0,02 Mol) p-Brombenzolsulfonylthioharnstoff
(F. 183 bis 184° C, hergestellt
durch Umsetzung von p-Brombenzolsulfonsäurechlorid
mit Dinatriumcyanamid in wäßriger Lösung zum ρ-Brombenzolsulfonylcyanamid-Natrium und anschließende
Schwefelwasserstoffanlagerung mittels einer mit Schwefeldioxid gesättigten Lösung von
Natriumthiosulfat)in Pyridin wird mit 5,74 g(0,02 Mol) 1 -Äthyl-3-brom-piperidon-(4)-hydrobromid portionsweise
versetzt und das Reaktionsgemisch anschließend 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt;
dann wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Der dabei entstehende ölige Trockenrückstand wird mit
20 ecm Äthanol verrieben, wobei das Reaktionsprodukt als Hydrobromid auskristallisiert. Aus diesem
Rohprodukt wird mittels Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt, die sich mit Salzsäure in ihr Hydrochlorid
überführen läßt, welches anschließend aus einem Mcthanol-Wasser-Gemisch im Verhältnis 1:5
umkristallisiert wird; Ausbeute 4,2g, entsprechend 48% der Theorie; F. 2500C (Zersetzung).
2-p-Toluolsulfonamido-5-amyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid
10,Og (0,03 Mol) l-Amyl-3-brom-piperidon-(4)-hydrobromid
(F. 100 bis 1030C), werden in 30 ecm Pyridin gelöst und portionsweise mit 6,9 g (0,03 Mol)
p-Toluolsulfonylthioharnstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 15 Minuten auf dem
Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ecm Äthanol und 100 ecm Wasser versetzt und
mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Reaktionsrohprodukt wird nach dem Absaugen
unter Zuhilfenahme von Aktivkohle aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 6,5 g entsprechend
51% der Theorie; F. 238°C (Zersetzung).
Berechnet ... C 51,8, H 6,29%; gefunden .... C 51,5, H 6,31%.
Nach dem gleichen Verfahren wurden die nachstehend angeführten Verbindungen aus 3-Brom-piperidon-(4)-hydrobromid
oder seinen in 1-Stellung substituierten Derivaten und der entsprechenden Verbindung
der allgemeinen Formel II hergestellt; der Einfachheit halber wurde in den folgenden Beispielen
das Brom-piperidon stets mit A bezeichnet und dabei der eventuell vorhandene Substituent in 1-Stellung
vermerkt:
2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridindihydrochlorid
F. 269 bis 270° C.
C6H9N3S^HCl:
C6H9N3S^HCl:
Berechnet ... C 31,6, H 4,85%; gefunden .... C 31,9, H 4,79%.
(Aus 1-Benzoyl-A und Thioharnstoff und anschließende
Verseifung des gebildeten 2-Amino-5-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridinsmit
10%iger Salzsäure).
2-Amino-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin
F. 171 bis 173°C.
C7H11N3S:
C7H11N3S:
Berechnet ... C 49,7, H 6,55%; gefunden .... C 49,4, H 6,51%.
(Aus 1-Methyl-A und Thioharnstoff).
Berechnet
gefunden .
gefunden .
C 38,3, H 3,90%;
C 37,8, H 4,07%.
C 37,8, H 4,07%.
2-Amino-5-äthyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin
F. 102 bis 106°C.
QH13N3S:
QH13N3S:
Berechnet ... C 52,5, H 7,15%; gefunden .... C 52,2, H 7,15%.
(Aus 1-Äthyl-A und Thioharnstoff).
11
B e i s ρ i e 1 7
2-Amino-5-propyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin
F. 74 bis 76° C.
QH15N3S:
Berechnet ... C 54,9, H 7,68%; gefunden .... C 54,6, H 7,74%.
(Aus 1-Propyl-A und Thioharnstoff).
l-Amino-S-isopropyM^öJ-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin
F. 104 bis 1050C.
C9H15N3S:
C9H15N3S:
Berechnet ... C 54,8, H 7,68%; gefunden .... C 55,1, H 8,09%.
Beispiel 9 2-Amino-5-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-
620 508
12
2-Acetamido-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid
F. 166 bis 167° C.
C9H13N3OS-HCl:
C9H13N3OS-HCl:
Berechnet ... C 38,0, H 5,32%; gefunden .... C 37,7, H 5,69%.
(Aus 1-Methyl-A und Acetylthioharnstoff)·
Beispiel 14
F. 800C.
C10H17N3S:
Berechnet
gefunden .
C10H17N3S:
Berechnet
gefunden .
thiazolo[5,4-c]pyridin
C 56,9, H 8,13%; C 56,8, H 8,10%.
(Aus 1-Butyl-A und Thioharnstoff).
2-Amino-5-isobutyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin
F. 104 bis 106°C.
C10H17N3S:
C10H17N3S:
Berechnet ... C 56,9, H 8,13%; gefunden .... C 57,1, H 8,36%.
(Aus 1-Isobutyl-A und Thioharnstoff).
2-Amino-5-amyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin
F. 76 bis 800C.
C11H19N3S:
C11H19N3S:
Berechnet ... C 58,7, H 8,50%; gefunden .... C 59,0, H 8,47%.
(Aus 1-Amyl-A und Thioharnstoff).
2-Amino-5-phenyläthyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin
F. 1800C.
C14H17N3S:
C14H17N3S:
Berechnet ... C 64,9, H 6,62%; gefunden .... C 64,7, H 6,58%.
(Aus 1-Phenäthyl-A und Thioharnstoff).
2-p-Toluolsulfonamido-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-dihydrochlorid
F. 258 bis 260° C.
C14H17N3O2S2-2HCl:
C14H17N3O2S2-2HCl:
Berechnet ... C 46,8, H 5,04%; gefunden .... C 46,5, H 5,09%.
(Aus 1-Methyl-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff).
2-[3,4-Dimethoxybenzolsulfonamido]-5-methyl-
4,5,6,7-tetrahydrothiazoloCS^-cJpyridin-hydrochlorid
F. 278 bis 280° C.
C15H19N3O4S2 HCl:
C15H19N3O4S2 HCl:
Berechnet ... C 44,4, H 4,95%; gefunden .... C 43,7, H 4,92%.
(Aus 1-Methyl-A und (3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-thioharnstoff).
2-p-Toluolsulfonamido-5-äthyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid
F. 255 bis 257° C.
C15H19N3O2S2 HCl:
C15H19N3O2S2 HCl:
Berechnet ... C 48,1, H 5,38%; gefunden .... C 47,6, H 5,39%.
(Aus 1-Äthyl-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff)·
2-p-Methoxybenzolsulfonamido-5-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid
F. 250° C.
C15H19N3O3S2-HCl:
C15H19N3O3S2-HCl:
Berechnet ... C 46,2, H 5,16%; gefunden .... C 46,3, H 5,40%.
(Aus 1-Äthyl-A und p-Methoxybenzolsulfonylthioharnstoff).
2-p-Toluolsulfonamido-5-propyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid
F. 247 bis 248° C.
6s C16H21N3O2S2-HCl:
Berechnet ... C 49,5, H 5,70%; gefunden .... C 49,7, H 5,76%.
(Aus 1-Propyl-A und ρ-Toluolsulfonylthioharnstoff).
13
14
I-p-Chlorbenzolsulfonamido-S-propyl-^S.oJ-tetrahydro-thiazoloCS^-cjpyridin-hydrochlorid
F. 246 bis 2470C.
C15H18ClN3O2S2 · HCl:
C15H18ClN3O2S2 · HCl:
Berechnet ... C 44,2, H 4,70%; gefunden .... C 44,4, H 4,90%.
(Aus 1-Propyl-A und p-Chlorbenzolsulfonylthioharnstoff).
2-p-Toluolsulfonamido-5-isopropy^4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid
F. 262 bis 263° C.
C16H21N3O2S2-HCl:
Berechnet ... C 49,5, H 5,72%; gefunden .... C 49,5, H 5,84%.
(Aus 1-Isopropyl-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff).
2-p-Toluolsulfonamido-5-butyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid
F. 230 bis 232° C.
C17H23N3O2S2 · HCl:
C17H23N3O2S2 · HCl:
Berechnet ... C 50,7, H 6,02%; gefunden .... C 50,8, H 6,22%.
(Aus 1-Butyl-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff).
2-p-Methoxybenzolsulfonamido-5-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrobromid
F. 225 bis 226° C.
C17H23N3O3S2 · HBr:
C17H23N3O3S2 · HBr:
Berechnet ... C 44,2, H 5,26%; gefunden .... C 44,5, H 5,44%.
(Aus 1-Butyl-A und p-Methoxybenzolsulfonylthioharnstoff).
2-p-Toluolsulfonamido-5-isobutyl-4,5,6,7-tetΓahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid
F. 242° C.
C17H23N3O2S2 ■ HCl:
Berechnet ... C 50,7, H 6,02%; gefunden .... C 50,8, H 6,12%.
(Aus 1-IsobutyI-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff).
2-p-Toluo!sulfonamido-5-allyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid
F. 230 bis 232° C.
C16H19N3O2S2-HCl:
C16H19N3O2S2-HCl:
Berechnet ... C 49,7, H 5,20%; gefunden .... C 49,5, H 5,23%.
(Aus 1-Allyl-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff).
2-p-Toluolsulfonamido-5-phenyläthyl-4,5,6,7-tetra-
hydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-hydrochlorid 5
F. 246 bis 248° C.
C21H23N3O2S2-HCl:
Berechnet ... C 56,0, H 5,38%; gefunden .... C 55,8, H 5,29%.
(Aus 1-Phenyläthyl-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff).
2-p-Methoxybenzolsulfonamido-5-pheny läthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-
hydrochlorid
F. 238 bis 24O0C.
C21H23N3O3S2 -HCl:
Berechnet ... C 54,0, H 5,18%; gefunden .... C 53,7, H 5,45%.
(Aus 1-Phenäthyl-A und p-Methoxybenzolsulfonylthioharnstoff).
2-p-Chlorbenzolsulfonamido-5-phenyläthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-
hydrochlorid
F. 2400C.
C2OH20ClN3O2S2 HCl:
Berechnet ... C 51,0, H 4,49%; gefunden .... C 51,1, H 4,46%.
(Aus 1-Phenäthyl-A und p-Chlorbenzolsulfonylthioharnstoff).
2-p-Brombenzolsulfonamido-5-phenyläthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-
hydrochlorid
F. 235 bis 236° C.
C20H20BrN3O2S2 · HCl:
Berechnet ... C 46,6, H 4,12%; gefunden .... C 46,6, H 4,12%.
C20H20BrN3O2S2 · HCl:
Berechnet ... C 46,6, H 4,12%; gefunden .... C 46,6, H 4,12%.
(Aus 1-Phenäthyl-A und p-BrombenzolsuIfonylthioharnstoff).
2-[3,4-Dimethoxybenzolsulfonamido]-5-phenyläthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridin-
hydrochlorid
F. 248° C.
C22H25N3O4S2-HCl:
C22H25N3O4S2-HCl:
Berechnet ..
gefunden ..
gefunden ..
C 53,2, H 5,28%; C 53,0, H 5,45%.
(Aus 1-Phenäthyl-A und (3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-thioharnstoff).
Claims (2)
1.4,5,6,7-Tetrahydro-thiazolo[5,4-c]pyridine der
allgemeinen Formel
stoff der allgemeinen Formel
/
H2N-C-N
H2N-C-N
IO
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen in 4-Stellung
durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierten Phenylsulfonsäurerest,
den 3,4-Dimethoxy-phenylsulfonsäure- oder Acetylrest und R2 einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Allyl- oder einen Phenyläthylrest oder, falls R1 ein Wasserstoffatom
ist, auch ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen
anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise einen Thioharnmit einem halogenwasserstoffsauren Salz eines
3-Brompiperidons-(4) der allgemeinen Formel
III
in der R2 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen Allyl- oder einen Phenyläthylrest oder, falls R1 in der Verbindung der allgemeinen
Formel II ein Wasserstoffatom ist, auch einen Benzoylrest bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels umsetzt, aus so erhaltenem 2-Amino-5-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin
den Benzoylrest durch saure Hydrolyse abspaltet und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein
Salz überführt.
009552/391
Family
ID=
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