DE1617455A1 - Aryl-(pyrrol-3-yl)-ketone,ihre Herstellung und pharmazeutische Verwendung - Google Patents
Aryl-(pyrrol-3-yl)-ketone,ihre Herstellung und pharmazeutische VerwendungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
Endo Laboratories Inc. - £ ηρτ 1α-7
Garden city, N.Y. V.St.Am. θ- Ml. tab/
1617Λ55
Verwendung., .. -.
Die .Erfindung bezieht sich auf neuartige chemischeVerbindungen
mit wertvoller pharriiakodynamischer Aktivität und insbesondere
auf Aryl-(pyrrol->-yl)-ketone mit entzündungshemmenden, analgetischen
und antipyre,tischen Eigenschaften sox-iie auf Verfahren
zu ihrer Herstellung und auf sie enthaltende, therapeutisch brauchbare Medikamente. . ^
In der beigefügten Zeichnung sind die Strukturformel I der neuartigen,
erfindungsgemässen Verbindungen und vier Reaktionssehemeη
I bis IV für ihre Herstellung angegeben. -..-;
In dieser Strukturformel I bedeuten
R1 liiasserstoffatoJT], Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder
Cycloalkyl mit nicht mehr als 6'C-Atomen, unsubstituiertes oder
durch Halogenatom, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy substituiertes
Benzyl, Benzoyl oder phenyl mit nicht mehr als M-. C-Atomen im
Kledrigalko^y- oder Niedrlgalkylrest,
R„, R und R2, Wasserstoff atom, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl
oder Cycloalkyl mit nicht mehr als 6 C-Atomen, unsubstituiertes oder durch Halogen, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkyl substituiertes
Phenyl oder Phenylniedrigalkyl mit nicht mehr als 4 C-Atomen im Niedrigalkojcy- oder Niedrig-alkylrest, und ·
109816/2064
Ar unsubstituiertes oder substituiertes Aryl«
Zu den bevorzugten Arylresten gehören Phenyl, Haphthyl und '
Biphenyl, bei denen bis /μ J Wasserstoff atome durch Substituenten,-wie
Niedrigalkyl, Hydroxy oder veräthertes Hydroxy, z.B. Niedrip;-alkoxy,
Aryloxy, Ar alkoxy oder lliedrigalkylendicxy, --./ie Hethoxy,
Äthoxy, Isopropoxy, Allyloxy,. Phenoxy, Benzyloxy, Kethylendioxy
und dergleichen, durch Nitro, 'Halogenatorn, Amino, substituiertes
Amino, wie Niedrigalkanoylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane,
Niedrigalkylamino, Nledrigdialkylamino, Ureido, Amidino, Hydrazino,
Alkoxyarnine und sulfonierte Amine, oder durch Mercapto oder sub-, statuiertes Mercapto, wie Alkyl-, z.B. Methyl- oder Propylthio,
oder Arylthio oder Aralkylthio, z.B'. Benzylthio oder Phenylthio, ·
ersetzt sein können. Der Arylrest kann als Substituenten HaIogenalkyl,
z.B. Trifluorrnethyl, Trifluoräthyl, Perfluoräthyl oder
ή -Chloräthyl, oder Acylreste,.wie Pormyl, Acetyl, Propionyl,
Benzoyl, Phenylacetyl oder Trifluoracetyl, fernerhin auch Niedrigallcylsulfonyl,
Niedrigalkylsulfinyl, SuIfamyl, Benzylthiomethyl,
Cyan, Sulfonamid oder Dialkylsulfonamid und gegebenenfalls auch
einen Carboxylrest oder ein Derivat eines solchen, z.B. in Form eines Alkalimetallsalzes oder eines Niedrigalky!esters, oder
Azid, Amid oder Hydrazid tragen.
Die vorstehend angegebene Symbolbedeutung gilt für die gesamte Erfindungsbeschreibung, sofern nichts anderes angegeben ist.
Bei den am meisten bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen
besfceht der Arylrest aus Phenyl, ein Substituent des aromatischen
BADORfQlNAL 109815/2064 · r—~ - _ _
Kerns aus Pin or, und R1, Rn, Ά-, und Rn bedeuten U.assersr.of £är,o:.i
oder einen ΛΙΙ-ylrest .iit nicht :.'iehr -aln :ά;Ά G-Ato^n.
Viele erf induii°;G;;e:-.iässe Verbindungen kann man. durch Umsetzen
eipes Säurechlorids .mit eine:n Grignardderivat eines geeigneten
Pyrrols nach den Reaktionsschema I erhalten..
Eine Formel I-Verbindung kann man auch nach dea Vilsraeier-Haack-Verfahren
in der von Kleinspehn und Briod im J. Org. Chem. 2o_
(l^ol), I652 angegebenen Abänderung gewinnen, indea man gemass
llealctionsschema II ein geeignetes pyrrol in Geijenviärt von
POCl- mit einem N,N-substituierten Arylamid, z.B. einen korphοlid
rait der gewollten Arylstruktur, aim' gewünschten Keton umsetzt,.
Ein neues, erfiiiaungsgeaiässes Syntheseverfahren, das sich ate
vielfach brauchbar erwiesen hat, besteht ge α äs s Eeakfionsschema III
'aus einer Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem Pyrrol und einem
Säurechlorid" uit Bortrifluorid als bevorzugtem Katalysator.
Bei der Grignardreaktion erhält .nan brauchbare •N-Ben^oylderivate
als gelegentliche Nebenprodukte. So entstand s.B. bei der Umsetzung
von 2,5-Dirnethylpyrrol mit 2-Chlorbensoylchlorid gemäss Reaktionsschema
IV das ri-(2-Chlorbenaoyl)-2,5-dimeth3'-lpyrrol-3-yll -£_2-chlorphenyjJ
-keton. ,
Wichtige Verbindungen vorn erfinäungsgemässen Typ wurden bereits
von Gardner, V/enis und Lee I jv Org» Chem. 2^ (I958), 823)
hergestellt und biologisch ausgewertet, dabei aber als "ohne pharmakologisehes oder chemotherapeutisches Interesse" beurteilt.
-1098 15/2064 : . ·■
Ii« Gegensatz zu diesem früheren, bekannten Bericht wurde aber
überraschenderweise und somit erfindungsbegründend festgestellt,
dass die Verbindungen hervorragende entzündungshemmende, analgetische
und antipyretische Eigenschaften besitzen und vor allern
viertvolle Linderungsmittel gegen rheumatische, arthritische und sonstige Kntzündungssymptome darstellen.
Ihre therapeutische Wirksamkeit bei Säugetieren tritt bei paren-
/rektaler
teraler/oder vorzugsweise oraler Verabreichung auf. Man kann sie zwar- in reiner Form verabreichen, kombiniert sie aber wegen ihrer in vielen Fällen begrenzten Wasserlöslichkeit vorzugsweise mit pharmazeutischen Trägern, wie Stärke, Zucker, Talkum oder dergleichen /M Pulvern, die man als solche, in Gelatineumhüllung oder in Tablettenform verwenden kann, wobei man im letzteren Falle noch geeignete Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Bindemittel wie Gelatine und Auflockerungsmittel, z.B. ein Natriumcarbonat-Zitronensäuregemisch, hinzugibt.
teraler/oder vorzugsweise oraler Verabreichung auf. Man kann sie zwar- in reiner Form verabreichen, kombiniert sie aber wegen ihrer in vielen Fällen begrenzten Wasserlöslichkeit vorzugsweise mit pharmazeutischen Trägern, wie Stärke, Zucker, Talkum oder dergleichen /M Pulvern, die man als solche, in Gelatineumhüllung oder in Tablettenform verwenden kann, wobei man im letzteren Falle noch geeignete Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Bindemittel wie Gelatine und Auflockerungsmittel, z.B. ein Natriumcarbonat-Zitronensäuregemisch, hinzugibt.
Eine Einheitsdosis soll im allgemeinen 1 Gew.-^, und zwar 10 bis
^00 mg einer erfindungsgemässen Aktivverb-indung enthalten.
In den nachstehenden, nur erläuternd und keinesfalls einschränkend
wirkenden Beispielen sind erfindungsgemässe Verbindungen und oral zu verabreichende Zusammensetzungen mit diesen Drogensubstanzen
näher beschrieben.
Alle Temperaturangaben lauten auf Centigrade.
1 OSS 15/208 4
"%""-■ 1117AS5
Beispiel· 1 ". . ; ' ■; : "'■■".
(4-Fluorphenyl) - (2 --, ^-d line thylpyr Pol-J-y. J-)-keton.
In eine aus 17,5 g Magnesium, 79,2 g Äthylbromid und 200 ml
A'ther zubereiteten ßrignardlösung wurde unter Umrühren eine
Lösung von 57,1 g 2,5-Dimethyipyrrol in 50 ml Ätiier elngetropft,
danach weitere 20 Minuten lang: weitergerührt, ansehliessend im Laufe von I5 Minuten-eine Losung von 100 g 4-Fluorbenzoylchlorid
in 200 ml trockenem Benzol zugegeben und nochmals 2 Stunden lang' weitergerührt. ; ;
Danach wurde durch Zusatz von loo ml 25$iger wässriger Ammoniumchloridlösung
die Umsetzung unterbrochen und die organische Schicht nach dem Abtrennen nacheinander mit Wasser, 1Obiger wässriger
Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Man erhielt so in 88^iger Ausbeute 115g
Produkt vom F.»· 120-125°, der sich durch Umkristallisieren aus
Benzol auf 129-130° erhöhte.
2,5-Diäthylp3rrrol anstelle von 2,:5-Dimethylpyrrol erhielt
man nach gleicher Arbeitsweise das (2>5-Diäfchylpyrrol--3-yl)-(4-fluorphenyl)-keton.
Beispiel 2 Λ : :
Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel Γ erhielt man bei Austausch
des 4-Flttörbenzoylchlorids durch andere geeignete Säurehalogenide
folgende Verbindungen? /
-, ut AA 10981S7:2O&'4
Benzoylchlorid]
Benzoylchlorid]
(4-Chlorphenyl)-(2, 5-dime thylpyrr.ol-3-yl)-keton,
F. I56-I580, aus 4-Chlorben3oylchlorid;
(2-Fluorphenyl)~(2,5-dimethylpyrrol-3-yl)-keton,
F. 145-145°, aus 2-Fluorben-?;oylchloridj
(3-Pluorphenyl)-(2,5-dirnethylpyrrol-3-yl')-keton,
F. 141°, aus 3-Fluorben.zoylehlorid;
(2,4-Dic-hlorptienyl)-(2,5-dirnethylpyrrol-5-yl)-keton,
F. I94-I950, aus 2,4-Dichlorberizoylchlorid;
(3,4-Dichlorphenyl)-^".,5-diraethylpyrrol-3-yl)-keton,
F. 219-220°, aus 3,4-Dichlorbenzoylchlorid;
(2, β-Diraethoxyphenyl)- (2,5-dirne thylpyrrol~3-yl) -keton,
F. 232-233°, aus 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid;
(3,4,5-Trimethoxyphenyl) -^,5-dime thylpyrrol-3-yl)-keton,
F. 155-156°, aus 3,4,5-TrImethoxybenzoylchlorid;
(2,5-Dimethylpyrrol-3-yl)-l-naphthyl-keton, F. I65-I670,
aus l-Naphthoylchlorid,
sovrie folgende weitere 2,5-Dimethylpyrrol-3-yl-ketone;
sovrie folgende weitere 2,5-Dimethylpyrrol-3-yl-ketone;
das 4-Benzyloxyphenylketon aus 4-Benzyloxybenzoylchlorid;
das 2-Allyloxyphenylketon aus 2-Allyloxybenzoylchlorid;"
das 4-Phenylthiophenylketon aus 4-Phenylthiobenzoylehlorid
und ·
das 2-Butylphenylketon aus 2-Butylbenzoylchlorid-.
(2 J5-Dlmetnylpyrrol-3-yl)-0-nl·trophenyl) -keton.
In einem mit Trocknungsrohr versehenen Reaktionsgefass wurde
eine Lösung von 113,6 g Bortrifluorüätherat und 7^*2 g 3-Nitrobenzoylchlorid
in 100 ml wasserfreiem Benzol mit 38,1 g 2,5~Di-
109815/2064 bad original -/-
methylpyrrol versetzt, das Gemisch 7'2 Stunden lang stehen
•gelassen und danach auf 200 g Eis-V/assergenTisch gegossen,
wobei das Produkt auskristallisierte. Es wurde gereinigt,
indem man die abfiltrierten Kristalle, in Benaol löste, die
Lösung durch Passieren einer kurzen Alurainiumoxydsäule entfärbte
und eindampfte und den Rückstand aus Kthanol umkristallisierte. Man erhielt so in 52,^;iiger Ausbeute 50,0-g
reines produkt, F.223-224°. ' /.
Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 3 erhielt man bei Austausch des 3-Nitrobencoylchlorids durch andere geeignete Säurehalogenide
folgende Verbindungen:
(2-Methylphenyl)-(2,5-dimethylpyrrol-3-yl)-keton, F. 146-147°,*
(3-Methylphenyl)-(2,5-dimethylpyrrol-3-yr)-keton, F. 172-1/4°;
(4-Methylphenyl) -(2,5-dIaiethylpyrrol-5-yl)-keton, F. 137-159°;
F. 145-146°j
(2-Methoxyphenyl)-(2s5-diinethylpyrrol-J-yl)-keton, F. 140-141°;
( 4-Methoxyphenyl) -(2,5-dirnethylpyrrol-3-yl) -keton, F. 102-103°;
(2-Naphthyl)-(2,S-dimethylpyrrol-^-yl)-keton, Fo I8I-I820j
(2,5-Dimethylpyrrol-3=yl)-(4-nitrophenyl)-keton, F. 195-196°,
sowie folgende weitere 2,5-Dimethylpyr>fol-3-yl-.ketone5
das 4-p'henoxyphenylketonj das 3p4-Methylendioxypheny!keton s
das 4-Methylthiophenylketon, das 2-(NiK-DimethylcarboxamidO-phenyl)-keton,
das 4-Methylsulfonylphenylketon, die o-3 rn- und
p'-»Biphenylketone, das 4-Propionylphenylketons das 4»Carbäthoxyphenylketon,
das 4-Cyanphenylketon sowie das 2,-D imeit hy I amino ~
pheny Ike ton. 108815/206 4
BAD ORIGINAL ' ■ . - 3 -
(2-Hydroxyphenyl)-(2^-dimethylpyrrol-3-yl)-keton.
Man sättigte 20 ml Pyridin solange mit rasch durchströmendem Chlorwasserstoff, bis die Rückflusskochung aufhörte, gab dann
5 g (2-Methoxyphenyl)-£,5-dimethylpyrrol-3-yl)-keton zu, erhitzte
das entstandene Gemisch 2 Stunden lang auf I75-I800 und
goss es dann in 4o ml Wasser. Die wässrige Lösung extrahierte
man fünfmal mit je 20 ml A'thylacetat, dampfte die vereinigten
Extrakte zur Trockne ein, extrahierte den Rückstand mit lO?oiger'
wässriger Natronlauge, reinigte die alkalische Lösung mit Tierkohle,
filtrierte sie und säuerte sie an. Das dabei ausfallende phenolische Produkt v/urde aus Äthanol umkristallisiert und
schmolz dann bei 110,5-111,5°.
( 4-Arninophenyl) - (2 f 5-dirnethylpyrrol-3-yl) -keton.
Sin Gemisch aus 10 g (2,5-Dimethylpyrrol-3-yl)-(4-nitrophenyl)-keton,
1 g eines 10$-igen Palladium-Tierkohle-Katalysators und
300 ml Äthanol wurde 20 Minuten lang unter 3,16 Atm. Wasserstoff
atmosphäre geschüttelt und hinterliess nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels das kristalline
Produkt obiger Zusammensetzung, P. 152-153°.
(4-FormamidQphenyl)-C2J5-dimethylpyrrol-3~yl)-keton.
Man erhitzte das ge mass. Beispiel 6 hergestellte Produkt 5 Minuten
lang mit Ameisensäure, goss die entstandene Lösung in
Wasser und kristallisierte die dabei ausfallende rohe Formamidoverbindung
aus Dimethylformamid und Wasser um; P. 210-212°.
BAD OBSQfNAL. 109815/2064 ". - 9 -
1 ρ Τ745 5
(4-Benzylidenaininophenyl) - (2 s ^-dl me thylpyrrol-p.-yl) -keton.
Man erhitzte das geraäss Beispiel 6 hergestellte Produkt in mit
einem Tropfen Schwefelsäure versetztem Äthanol mit der äquimolaren
Menge Benzaldehyd und erhielt durch Einengen der Lösung
das Benzylidenderivat;.
Man reduzierte die gemäss Beispiel 8 hergestellte Benzylidenverbindung
nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 6 mittels
Wasserstoff in Gegenwart von lO^»ig"em Palladium-Tierkohle-Katalysator
zum Benzylderivat,
Beispiel Iq -
_(2 f ^-Dimethylpyrrol-3-yl) - ( 4-ureidophenyl) -keton, ·
Diese Verbindung erhält man, wenn man (4-Aminophenyl)-(2,5-äimefchylpyrrol-*3-yl)-keton
in salzsaurer Lösung mit einer wässrigen Kaliumcyanatlösung.erhitzte
(1 f 2, ^rIr irrte thylpyrrol- p-jl) -pheny Ike t on „.
Man Hess eine Lösung von 56*8g Bortrifluoridätherat, 28,11 g
Benzoylchloriä und 21,8 "g li2J,5-Trimethylpyrrol in 50 ml wasserfreiem
Benzol unter Feuchtigkeitsausschlüss 72 Stunden lang ausreagieren
und rührte sie dann in I50 g Eis-Wassergemisch eins·
Die organische Lösung vmräe abgetrennt unä konzentriert und der
RiIcIcsfcsncl zwecks Entfernung unveränderter Benzoesäure 50 Minuten
mit wässriger Matronlauge verrührt«, Das verbleibende organische Material wurde mit Benzol extrahierte
- ' T0981S/2Ö64" :■■
bad 0RI61NÄL - 10 -
Der Extrakt wurde getrocknet, durch Passieren einer Aluminiumoxydsäule
entfärbt und eingeengt. Beim Abkühlen des Konzentrats erhielt man "36 g Rohprodukt, das nach Umkristallisieren aus
Benzol bei 90-9I0 schmolz.
' (l-Phenyl-2 f ^-diinethylpyrrol-^-yl) -phenylke ton.
Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 11 erhielt man durch
Umsetzen von l-Phenyl-2,5-dimethylpyrrol (P. 50-51°) mit Benzoylchlorid das Produkt obiger Zusammensetzung, F. 129-I300.
(l-Cyclohexyl-2^5-dimethylpyrrol·,-^-yl)-phenylketon.
Zunächst stellte man 1-Cyclohexyl^, 5-dime thy lpyrrol, F. 47-48°
her, indem man 1,1 Mol Cyclohexylamin und 1,0 Mol Acetonylaceton,
in Gegenwart einiger Tropfen konzentrierter Schwefelsäure solange in Benzol unter Rückfluss kochte, bis die Wasserbildung aufhörte.
Diese, durch Destillation gereinigte Pyrrolverbindung wurde dann nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 11 durch Behandeln mit
Benzoylchlorid in das Produkt obiger Zusammensetzung, F. 12?-
127,5°» umgewandelt.
(l-Benzyl-£,5-dimethylpyrrol-?-yl)-phenylketon.
Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel I3, jedoch mit Benzylamin
anstelle von Cyclohexylamine stellte man zunächst l-Benzyl-2,5-dimethylpyrrol,
F. 48-49°, und daraus wieder wie in Beispiel 11 durch Behandeln mit Benzoylchlorid das Produkt obiger Zusammensetzung,
F. 67-68°, her. BABOBiQIHAL
__ . Jt
109815/2064; — _ ±1 _
■ - 11 -
In gleicher Welse gewann man unter Verwendung geeignet substi-.
tuierter Benzylamine als Ausgangsmaterial· die folgenden Verbindungen:
;1-(2-Chlorben3yl)-2,5'-dimethylpyrroi-3-yl I -phenylketon.
]l-(4-Butylbenzyl)-2,5-4imethylpyrrol-3-yll -/ 2-chlorphenyl] keton.
: ■ " .
|l-(3-Kthoxyben';;yl)-2,5>-di-meth3rlpyrrol-3»yl] -phenylketon.
(2^,4,5-Triiaethylp.yrrol-3-yl) -phenylketon. -
Man behandelte eine Lösung von 32,4 g Benzoylaceton und 20,2 g 2,3-Butandionnonoxim in 250 nil Essigsäure und 30 ml Wasser mit
40 g Zinkstaub, wobei'das Gemisch durch die sieh entwickelnde
Reaktionswärme zum Kochen kam. Nachdem die Anfangsreaktion
schwächer geworden war-, erhitzte man das Gemisch 20 Minuten lang
unter Umrühren und Rückflussbedingungen und goss es dann auf Eis.
Das dabei ausfallende Produkt schmolz nach Umkristallisieren aus
Toluol bei 174°.
(2 3 4-Dime thyl-5-pr opylpyr-rol-3-y/l) -phenylketon.
Man erhitzte eine Aufschlämmung von 100 g 5*PFopyl-2i4-dimethylpyrrol-3-carbonsäure=.äthylester
in 800 ml 60T>iger Phosphorsäure
unter Umrühren in Stickstoffatmosphäre, wobei sich der Ester bei
103° verflüssigte und die Verbindung gleichzeitig decarboxyliert
wurde. Die Lösung wurde noch 30 Minuten lang weiter auf 103-108°
erhitzt, wonach die GO2-Entwicklung aufgehört hatte, danach auf
Eis gegossen und mit eiskaltem Ammoniakwässer neutralisiert. Das
1S17455
sich abscheidende ül wurde in Kfcher aufgenommen, die Lösung
getrocknet und eingedampft. D«r Rückstand wurde im Vakuum destilliert
und lieferte 55 g 5-Propyl-2,4-dimethy!pyrrol,
Kp·,/-: 85-88°. Diese Pyrro!verbindung schliesslich wurde dann
nach der Ar-beitsweise gemäss Beispiel 3 mit Benzoylchlorid
und Bortrifluoridät?ierat zum Produkt obiger Zusammensetzung,
F. 152-153° umgesetzt.
(2-Benzyl-4,^-dimethylpyrrol-3-yl)-(2-fluorphenyl)-keton.
ITach der Arbeitsweise geinäss Beispiel 16 wurde 2-Benay1-^,5--aiiaethylpyrrol-^-carbonsaure-methylesterj
E1. 115-115,5 > üura
2-Benzyl-4,5-dimethylpyrrol, P. 51-52°, decarböicyliert und
diese Pyrrolverbindung dann gemäss Beispiel 1 mit 2-Fluorbenaoylchlorid
in die Verbindung obiger Zusammensetzung umgewandelt.
f2,4-Di;-nethylpyrrol-p-yl)-phenylketon.
Man stellte diese, be,i 12y-150° schmelzende Verbindung her,
indem man ^Benzoyl-J^-dimethylpyrrol^-carbonsäure,
F. l85-l86G (Zers.) in Stickstof^atmosphäre bis zur völligen
Decarboxylierung: auf Schmelztemperatur erhitzte, den Öligen Rückstand in Toluol aufnahm und abkühlte.
(2-Methyl-5-phenylpyrrol-^-yl)-phenylketon.
Man gevjann diese Verbindung, FV .20.6-2C)'/'0, nach der Arbeitsweise
gemäss Beispiel ^* indem man 2-Methyl-5.-phejiy!;pyrrol in benzo-
109815/2064
> 10174SS
liseher Lösung rait Bortrifluorid und Benzoylcnlorid behandelte
und das Produkt aus Kthanol umkristaiilsierte..
In ähnlicher Weise stellte man aus 2-(4-Chlorphenylf-5-methyl-.
pyrrol., P, 125-126Oj, das fä,-( 4-Chlorpheny 13-2-1BBtHyIPyPr1Ql->
yl/J -phenylketon und aus 2ij4-Dimethyl-5-pli€nylpyj?rol, F, ?4°,
das (2,4-Diniethyl-5-phenylpyrrDl«5-yl)-phenylketon hep...
Beispiel 00
*-Is opropyl-2 ,^-
Ein Gemisch aus 233 g 2j,5-DimethylpyjE'roli. 500 ml Isöpropanol,
225 g 85$»"igei'fl Ealiumhydroxyd ,und 10 ml Wasser wurde in einer
Boratoe 20 Stunden lang auf 220° bis 250° erhitzt. Nach Abkühlen
wurde der Bombeninhalt .konzentriert und mit Wasser und ivther
verdünnt. Die ätherische .Schicht lieferte durch destillation
2-50 g ^-Isopropyl-Ö^^dlinethylpyrrol, Kp* 195-205°^ das nach
der Arbeitsweise gemäss Beispiel 3 iflit Benzoylchlorid in das
obiger Zusaiwaensetzumg, P.; lS3^l840,.uingewan(|elt wurde.
- ■ Beispiel 21 , ■...
3
S^dlrnetfiylpyrrol^g-yl) ^phenylketon.
Yerbindung, W, 190-3-91^, entstand nach der Arbeitsweise
Beispiel 20, vjenn man von Isobutanol anstelle von Is ο-ausging.
;;. .
Äweh ui,ese V@rb4ndung wurde geinEss Beispiel 20 hergestellt,
txiäem Tmm- && &$τ s^sten Btufe ini^ Hexanol ans teile vom Xsppro-
BADORlGiNAL
161745S
panol und in der zv/elten Stufe mit PluorDemoylchlorid anstelle
von Benzoylchlorid arbeitete.
(4-gyc lohexyl-2 f ft-d tine thylpyr rol- 3-yl) -- phenyl ket ο η.
Zunächst setzte man gemäss- Beispiel 20 2,5-Dimeth7/lpyrrol mit Cyclohexanol aurn >-Cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrol, F. 118-119°, und letzteres dann weiter gemäss Beispiel 5 mit Benr--;oylchlorid zur Verbindung obiger Zusammensetzung um,
Zunächst setzte man gemäss- Beispiel 20 2,5-Dimeth7/lpyrrol mit Cyclohexanol aurn >-Cyclohexyl-2,5-dimethylpyrrol, F. 118-119°, und letzteres dann weiter gemäss Beispiel 5 mit Benr--;oylchlorid zur Verbindung obiger Zusammensetzung um,
Beispiel 24
[~l·^ (2^Chlorb.en2oyl) -2,5-dlrne thylpyr rol- 3-yil - (2-chlorphen7/-l V-
keton.
Bei der Durchführung der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 mit 2-Chlorbenzioylchlorld
als Ausgangs subs tanz erhielt man neben dem in Beispiel 25 näher definierten Pyrrolketon auch noch ein Nebenprodukt,
Kp.„ ocr: 240-250° und F. 112-114° nach Urakristallisieren
aus äthänol, das sich als dessen l-(2-Chlorbenzoyl)-Derivat
herausstellte.
herausstellte.
Beispiel 25 ■ ,
(2-Ghlorphenyiy-(2J5-dlmethylpyrrol-3-yl)-keton.
Vienn man das Produkt von Beispiel 24 fünf Stunden lang mit
überschüssiger wässrig«-allcoholisjcher Natronlauge unter Rückflussbedingungen kochte, fiel beim Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser das Produkt obiger Zusammensetzung aus;
F, 141-142°,
Vienn man das Produkt von Beispiel 24 fünf Stunden lang mit
überschüssiger wässrig«-allcoholisjcher Natronlauge unter Rückflussbedingungen kochte, fiel beim Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser das Produkt obiger Zusammensetzung aus;
F, 141-142°,
BAD
- 15 -
10S81S/2O64
Bestandteil . mg/Tablette'
(2-Fluorphenyl)-(2,u.-dit,ietTiylpyrrol-
;l-7/l)-kei:on - 25 '
Lactose USP 100
I>iagneslu.nstearat ,'.*'■" 1,2
P oly\finylpyrrol id on 6 :
Absoluter Alkohol nach Bedarf
Droge und Lactose werden vermengt, durch ein Sieb von 0,42 min
Maschenweite ('-!O mesh USS) getrieben und nochmals gLit vermischt.
Das Polyvinylpyrrolidon wird im Alkohol gelöst, die Pulverinasse
granuliert 3 durch ein Sieb von 1,68 mm !••iaschenvjeite (Sieb Wo. 12)
getrieben,- bei 43° bis 49° 'auf 1,5;" Feuchte getrocknet, durch
ein Sieb von 1,19 «im Maschenvjeite (Sieb Ko.16) getrieben, mit
dem Äuvor durch ein Sieb von 0,42 mi Maschenweite (Sieb No.4Q)-geschickten
Maines iums te ar ät vermengt, gut durchge mischt und z\x
Tabletten verpresst. '
BeIs pie 1 27 ■-..-..-
Bestandteil ' i:ig/Kapsel
(2,5~Diniethylpyrrol-3-yl)-phenylketon -. 5c
Lactose - ..: .'.:·.. I50 ■.; :.'-
Kieselerde (Typ "Cab-ö-Sü") ' >
'- :2,5'
DIe Bestandteile werden gut durchgemischt, durch ein Sieb von
0,25 mm Masehenvjeite (Sieb No.60) getrieben und in zvieiteiligc
Hartgelatinelcapseln eingefüllt.
- 16
BeisDiel
y1)-ke tonhydrochlorid
Sorbit-Lösung Geschmscksstoi'f
Farbstoff
Zuckersirup USP Wasser
Zuckersirup USP Wasser
25 ml. qs
OS
nach Bedarf
Die Droge v?ird in möglichst wenig Wasser -aufgelöst, und dann
Vier de η Sorbitlösung, Geschmacks- und Farbstoff sowie der Zuckersirup
in gewünschter Menge zugegeben.
| Beispiel P^ | iiig/Zäpfchen | |
| Bestandteil | ||
| (4-Mechylphenyl-2, | 5-difflethylpyrrol- | 100 mg |
| 3-yl)-phenylketon | QS | |
| Kakaobutter | ||
Droge und Kakaobutter wurden vereinigt, sorgfältig vermischt und *,M 2 g - Zäpfchen verformt.
BAD
109815/2064
- IY
Claims (10)
1) Insbesondere; als entzündungshemmendes, analgetisehes
und antipyretisches Mittel geeignete, pharmazeutische Zusammensetzung,- dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung
der Formel I ...."■
R1 Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, Fiedrigalkenyl oder
Cycloalkyl mit nicht mehr als 6 C-Atomen, unsubstituiertes oder
durch Halogenatom, Niedrigalkyl öder Niedrigalkoxy substituiertes
Benzyl, Benzoyl oder Phenyl mit nicht mehr als 4 C-Atomen im
Niedrig alkoxy- oder Eliedrigalkylrest, .
tO.SS-1 S/2064
R?, R und R1+ Nassers toff atom, Nledrigalkyl, Niedrigalkenyl
oder Cycloalkyl rait nicht mehr als 6 C-Atomon, urisubstituiertes
oder durch Halogen,-Naedri-galkoxy oder IJiecirigalkyl
substituiertes Phenyl oae:r Phenylniearigalkyl raifc nicht Kiehr
als 4 C-Atomen i;-.i Hiedrigalkoxy- oder Hiedrigalicylresc, und
Ar unsubstdtuiertes oder Mono-, di- oder nrisubstltuiertes
Phenyl, ^Iaphthyl oder Biphenyl, viobei die Substituenten
aus Hydroxy, Hiedrigalkoxy, Hiedrigalkyl, Miedrigallcylendioxy,
Phenoxy, Hitro, Fluor, Chlor, Broin, Jod, Amino, Niedrigalkano7/1-araino,
Benzylidenauiino, Niedrigalkj^lamino, Niedrigdialkylamino,
Niedrigdiallcylamino-N-oxyd, Ureido, Mercapto,· ITiedrigalkyltbiö,.
Phenylthio, Halogen-riiedrigalkyl, Niedrigalkanoyl, ITlecirigalky.l-'
sulfonyl, Niedrigalkylsulfinyl, Sulfarnyl, Cyan, Carboxainid, Carboniedrigalkoxy
oder Carboxyhydrazid bestehen,
bedeuten, sowie einen pharmazeutischen Träger enthält.,
2) Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass R, Viasserstoffatom, R2, R und R1.. VJ as se rs t off atom,
Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Cycloalkyl mit nicht mehr als
6 C-Atomen und Ar Phenyl, Niedrigalkylphenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl,
Atnlnopheny 1, Niedrig alkoxyphenyl, Me thylsulfonyl phenyl
oder Trifluorinethylphenyl bedeuten. '
3) Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass R1 und R, Wasserstoffatom, R2 und R^ Niedrigalkyl
mit nicht mehr als 6 C-Atomen und Ar Phenyl, Niedrigalkylphenyl,
' BAD ORIGINAL
109St 5/2064 ' - 19 -
' -*£■- ■..-".·■■ ■■.
"1S17455
rOhmiyl, Chlorphoiiyl Aiuiaophenyl, t-iiedrifjalkoxypheriyl,
Kethylstiifonylp'ieiiyl -oder -Trif luormei;hylph0nyl bedeuten.-
4) Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekenn
;,e lc line t, dass die.Formel -!-Verbindung aua (2,5-Dimechyipyrrol-3>-yi)-phenylketoii
besteht.
^")". Zusammensetzung nach Anspruch Ij dadurch gekenn
eichiiet, dnss die Formel I-Verbindung aus (2j^,5-TrI-
:!ie:thylpyrrol-3-yI)-phenyIketon bestellt.
6) Zusa^iensoK^un,]; inch anspruchli caflurch --ekenniPichneG,
daös ei«? For:.!el I-Verbindung pus (ir^Fluorphe-iyl)-(2,5-diiner.h7>'"lpyrrol-3-yl)-keton
besteht.
V) Siisasninenser.aung nach l.nspruch 1", dadurch gekennzeichnet, dass die Formel I-Verbindung aus (4-Fluorphenyl)-(-2,5-diinethylpyrrol-5-yl)-keton
besteht. . ., ·
6) Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,,
dass die Formel I-Verbindung' aus (2-Me thy !phenyl)
(2,5-dimethyZpyrrol-5-yl)-keton besteht·
9) Zusammensetzung nach; einem der vorangehenden
Ansprüche, dadurch, gekennzeichnet, dass die Formel !-Verbindung
je Einheitsdosis in einer.Konzentration von 10 bis 400 mg vorhanden ist.. ..-■"■■'■. - '
10 98 15 /206A
L e e r s e 11 e
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-
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- 1967-10-04 GB GB45317/67A patent/GB1161638A/en not_active Expired
- 1967-10-06 FR FR123516A patent/FR7319M/fr not_active Expired
- 1967-10-06 DE DE19671617455 patent/DE1617455A1/de active Pending
Also Published As
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| FR7319M (de) | 1969-10-06 |
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