DE1593644A1 - Verfahren zur Herstellung von Prostancarbonsaeurederivaten - Google Patents

Description

Dr. Walter Beil Alfred Focppener

r, nsiis ^nr. beil -g

Frankfurt a. M.-Höchst

Adeionstraße 58 - TeL 3126 49 Unsere Hr. 12929

ΪΗΕ UPJOM COMPANY, Ealamazoo (Michigan, USA)

Verfahren zur Herstellung von Prostancarbonsäurederivaten;

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur-' Herstellung neuer Derivate der Prostanoarbonsäure (7-(·ί·* cyclopentyl-1)-heptansäure), die folgende I'ormel aufweist:

H₃₂O₂₂₂₂₂₂ H H

!0 19 18 17 16 15 H 13 \ / \ / 7 6 5 !'4%^

/ 8\ H₂Ci₁ QOH₂

H ο

Die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen 8 und 12 in Formel I sind trans-ständig zueinander (vgl. Bergström, Mitarb., J.ßiol Chem., 238,3555 (1963) und Horton, Experientia, 21, 113 (1965).

-1- _BAD

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Einige erfindungsgemäss erhältliche, neue Verbindungen entsprechen folgender Formel:

OR

O₂ OH₃OH₂-Z-OH₂OH-X H H ^

HK

H0 0=0

H II

in der X, Y und Z -CH₂GH₂- darstellen, oder X trans-CH=CH-bedeutet, Y ois -GH=GH- darstellt und Z -OH₂GH₂- oder eis -OH=OH- ist, E₁ Wasserstoff, einen Hydrocarbylrest oder ein pharmaeologisch verträgliches Kation und E₂ Wasserstoff oder einen Carboxyacylrest bedeuten. Formel II umfasst somit Folgendes:

OE₂

OH₅(OHg)₄OHGH₂GH₂ H H

III

-2-

8AD ORIGINAL

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OR₂

OTT TJ

JO⁵³Q^ ' ί ^OHp

Ha .0=0

CL

IV

OHgOH. S.

\θ»Ο Ν,θ( H H OH₂^ (OH₂J₃OOOE₁

—2

HO ,0=0

In der folgenden Beschreibung sind bei Bezugnahme auf Verbindungen der Formel II auch Verbindungen der ϊοπηείη III, IV und V zu verstehen«.

Einige der erfindungsgemäss erhältlichen, neuen Verbindungen können durch folgende Formel wiedergegeben werden*

-3-

209831/1098 _BAD obig.nal

OR₉

CH₅(OH₂)₄ÖH-X H H

J—°\

₆000R₁

H₂

VI

in welcher X -CH₂CH₂- oder trans -CH=CH- bedeutet und R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen«

Weitere erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen folgender Formel

OR₂
OH₅OH₂-Z-OH₂OH-X H H OH₂-Y-(OH₂)JOOOE₁

HO HÖ/vOR₄

H VII

in der X, Y und Z -CH₂OH₂- bedeuten, oder X trans-CH*OH- darstellt, während Y und Z -CH₂OH₂-, oder worin X trans -ΟΗ^ΟΗ- bedeutet, Y CiS-OH=CH- darstellt und Z -CH₂CH₂- oder cis-CH»CH-ist, R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen und R₄ Wasserstoff oder einen Carboxyaoylrest darstellt, unter der Massgabe, da«s falls R₄ Carboxyacyl ist, R₂ ebenfalls einen Carboxyacylrest bedeutet, und worin-v die<A- oder ß-Konfiguration des Restes

OR. bezeichnet. 209831/1098

-4-

BAD

weitere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen entsprechen folgender Pormel
DE,

°-2

OH₃(OHg)₄OH-X H H

H,

VIII

in der X -CH₂CH₂- oder trans-CH=CH- darstellt, E₁, E₂ und R. die obige .Bedeutung besitzen, unter der Massgabe, dass, falls E₄ Carboxyaoyl ist, H₂ ebenfalls einen Carboxyacylrest bedeutet, und worin r^ dieck-oder Ü-Stellung des Hestes OE₄ bezeichnet.

In den Verbindungen der i'ormeln VII und VIII ist der Eest OE₄C*-ständig, wenn er auf der gleichen Seite der Kingebene des Cyclopentanrings (Kohlenstoffatome 8, 9»10,11 und 12) wie die O₇, C_Q-Blndung liegt, und befindet sich in ß-Steilung, wenn er auf der . Seite der üingebene liegt, die der 0„, Og-üindung gegenüberliegt. Die Formeln VII und VIII umfassen 9-O.-Verbindungen, 9-ß-Verbindungen und Gemische daraus (iiipimere)·

Vorzugsweise enthält der Hydrooarbylrest in den Verbindungen der Formeln II, VI, VII und VIII 1 bis etwa 10 Kohlenstoifatome. Unter den Hydrooarbylresten sind die niedrigen

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AlkyIreate speziell bevorzugt. Die Carboxyacylreste in den Verbindungen der Formeln II, VI, VII und VIII enthalten 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Von den Oarboxyaoylresten werden die niedrigen Alkanoylreste speziell bevorzugt.

Beispiele für niedrige Alkylreste, d.h· solche mit 1 bis oa. 8 Kohlenstoffatomen, sind Methyl, AethyI, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren isomere Formen. Beispiele für weitere Hydrocarbylreste, die in den Bereich vorliegender Erfindung fallen, sind der Nonyl-^Undeeyl-,Allyl-,Crotyl-, 3-Butenyl-, 5-Hexenyl-, Propargyl-, 4-Pentiny1-, Oyclopentyl-, 4-tert.-Butyloycloh.exyl-, Cyclooctyl-, Benzyl-,2-iiaphthylmethyl-rest und dergleichen

Beispiele für niedrige Alkanoylreste, d.h. Reste mit 1 bis ca. 8 Kohlenstoffatomen, sind Formyl, Acetyl_T Propionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl und deren isomere Formen· Beispiele für weitere, in den Bereich vorliegender Erfindung fallende Garboxyacylreste sind der Decanoyl·» Grotonyl-, Cyclohexancarbonyl-, 3-Cyclohexenearbonyl-, Phenylaoetyl-, p-Ghlorphenoxyacetyl-, Süccinyl-, Benzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, Hapltoyl-, Furoyl-, J-Pyr-idincarbonyl, Phthaloyl-rest und dergleichen.

Pharmakologisch verträgliche Kationen im Kahmen von R^ in den Formeln II, VI, VII und VIII sind Kationen von Metallen, Ammoniak oder Aminen oder quaternäre Ammoniumionen. Speziell bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkalimetalle wie z.B.

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200*31/10*1

Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle wie z.B. Magnesium, Kalzium, Strontium und Barium, obgleich auch andere Metallkationen, z.B. von Aluminium, Zink, M sen und Silber in Frage kommen·

Pharmakologisch zulässige Amin-Kationen können von primären, sekundären oder tertiären Aminen abgeleitet sein. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, irimethylamin, Aethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, M-Methy1-hexylamin, Decylamin, Allylamin, Grotylamin, Gyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, oC-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Aethylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche niedrige aliphatisch^, niedrige cycloaliphatische und niedrige araliphatische Amine mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen einschliesslich, wie auch heterocyclische Amine wie Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, iiperazin und niedrig-Alkylderivate davon wie z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Aethylmorpholin, 1-Isopropyl-pyrrolidin, 2-MethyIpyrrolidin, 1,4-Mmethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, wie auch Amine mit wasserlöslich machenden oder hydrophilen Gruppen wie Mono-, Di- und iüriäthanolamin, Aethyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Sris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyl-athanolamin, N-(ptert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, G-alactamin, N-Methylglucamin, H-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen.

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Beispiele für geeignete pharmakologisch verträgliche quaternäre Ammoniumionen sind Trimethylamnioniuiu, Triäthylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium und dergleichen» .

Die neuen Prostanoarbonsäurederivate der Formel II, VI, VII und VIII zeigen vasodepressorische Wirksamkeit in norinotensivem Zustand "beim Versuch mit Hunden nach der Technik von Lee et al., Circulation Res. 13, 359 (1963). Die Hunde werden anästhetisiert, vagotomisiert und mit Pentolin behandelt (AVPT-Hunde). Das zu untersuchende Material wird in Aethylalkohol angewandt, welcher im Verhältnis 1: 10 mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5 ^iger Dextroselösung zur intravenösen Injektion verdünnt ist.

Wegen der vasodepressorischen Wirksamkeit sind die neuen Verbindungen wertvolle Therapeutica zur Behandlung von Hypertension, zur Normalisierung der Serumfesttstoffe und damit zur Verringerung der Gefahr von ischämischen Herzkrankheiten, sowie zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems bei Säugetieren und beim Menschen. Die Verbindungen werden durch intravenöse Infusion der sterilen isotonischen Salzlösung in einer Menge von etwa 0,01 bis ca. 10, vorzugsweise von 0,1 bis etwa 0,2 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute verabreicht.

Ls ist bekannt, dass andere Derivate der Prostancarbonsäure systemischen Arterienblutdruck nach intravenöser Injektion

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herabsetzen, insbesondere Verbindungen wie die Prostaglandine, z.B. PGrE₁, PG-E₂, und P(JE.,, vgl. Horton, ibid,.Diese Substanzen besitzen jedoch eine stark stimulierende 'Wirkung auf die glatte Muskulatur und wirken der durch Epinephrin-induzierten Mobilisierung der freien fettsäuren entgegen. Es war daher überraschend und unerwartet, dass die neuen Verbindungen der Formeln II, YI, YII und VIII die glatte Muskulatur weniger stimulieren, wie beispielsweise an Meerschweinchen und Kaninchen gezeigt werden konnte, als z.B. PGrE-, und weit weniger starke Antagonisten der Lpinephrin-induzierten Mobilisierung der freien Fettsäuren darstellen als beispielsweise PGE... Die neuen Verbindungen eignen sich daher besonders für die oben angegebenen Zwecke, da sie in ihrer Wirkung spezifischer sind und weniger Hebeneffekte liefern. Um die Spezifizität voll ausnützen, empfiehlt es sich, die Verbindungen in im wesentlicnen reiner Form zu verabreichen. iiur geringe Mengen an nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien oder Produkten von luebenreaktionen können unerwünschte Reaktionen im tierischen Organismus hervorrufen.

Die Verbindungen der Formel II, VI, VII und VIII sind auch dadurch wertvoll, dass sie an Versuchstiere, vorzugsweise Hatten, in hoher Dosis verabreicht werden können. Mit diesen 'l'ieren können dann Versuche angestellt werden zur Erforschung der Antagonisten der verabreichten Verbindungen, welche bei Ueberdosierung der äusserst wirksamen neuen Verbindungen der Formel II,VI,VII oder VIII bei der Behandlung aHer#isoher Zustände nütz-

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lieh sein können. Zu diesem Zweck werden die neuen Verbindungen im allgemeinen den Versuchstieren durch kontinuierliche intravenöse Infusion in steriler Kochsalzlösung in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 0,2 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Spiegel erreicht ist, oder bis das Tier die gewünschte Reaktion zeigt. Die Infusion kann fortgesetzt oder unterbrochen werden, je nach dem weiteren Versuchen, denen das !Eier

" unterworfen werden soll»

Pur obige Zwecke können beliebige Verbindungen der Formeln, II, VI, VII und VIII und zwar sowohl 9afc- wie auch 9ß-Formen oder Gemische dieser beiden Formen verwendet werden. Vorzugs weise ist der Hydrocarbylrest and der Garboxyaeylrest ein niedriger Alkyl- oder niedriger Alkanoylrest.

Die neuen Verbindungen der Formeln II, VI, VII oder VIII, in welchen R^, R₂ und R, Wasserstoff sind, können als,Testverbindungen beim Studium der möglichen Anwesenheit solcher Verbindungen in tierisohen oder pflanzlichen Geweben und Gärlösungen oder Reaktionsgemischen von biologischen Umwandlungen verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel II, in denen R₁ Wasserstoff oder einen Hydrooarbylrest darstellt, sowie die Verbindungen der Formel

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JP^i β H _/(OH₂)₆OOOR₃ O O

H0_v 0=0

ν/

IX

in der R₂ die obige Bedeutung besitzt und R^ Wasserstoff oder einen Hydrooarbylrest darstellt, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

ΟΗ,ΟΗ,-Ζ-σΗ,ΟΗ-ϊ 9 H .0H,-Y-(0H,),C00B

V V'

in der R₂ und R» die obige Bedeutung besitzen, und X, Y und Z -OHgGHg-bedeuten, oder X trans-OHaOH- ist, und Y und Z -OH₂OH₂-darstellen, oder X trans-0H=s0H- bedeutet, Y ois-OHeOH- ist und Z -OH₂OH₂- oder ois-0H»0H- bedeutet, mit einer Garbonsäure mischt und das Gemisch so lange aufrecht erhält, bis eine wesentliche Menge der Verbindung X in das gewünschte Produkt der Formel

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HH CH₉-Y-(CH₉)-COOE,

Ν—-V

,C=O

XI

fc Überführt wurde, in welcher R₂, R,, X, Y und Z die für die Formel X angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Prostancarbonsäurederivate der Formel XI umfassen solche der Formel IX und II, wobei R₁ Wasserstoff oder ein Hydrocarbylrest ist. Es empfiehlt sich nicht, die Verbindungen der Formel X, in denen R, ein Kation ist, durch das erfindungsgemässe Verfahren direkt herzustellen, da die Carbonsäure mit dem Carboxylatanion des Salzes reagieren würde. Wird die Salzform der Verbindungen der Formel XI gewünscht, so bevorzugt man,

zunächst die entsprechende freie Säure herzustellen. Zu diesem ι

Zwecke können auch andere Säuren als Carbonsäuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder dergleichen verwendet werdenf mit Carbonsäure werden jedoch höhere Ausbeuten und ein relativ reines Endprodukt erhalten.

Ausgangsmaterialien der Formel X sind an sich bekannt oder können naoh bekannten Methoden hergestellt werden, vgl.z.B. Samuelsson, Angew.Ohem.Inter.Ed.Eng. 4, 410 (1965) und die dort

209831/1098 ^SA° ^0Rla'^NAL 'ΐ

1S93644

angegebenen Literaturzitate. Die Verbindung der Formel X, bei welcher R₂ und R, Wasserstoff darstellen, X tranS-OH=OH-,Y und Z -OH₂OH₂- darstellen, ist als Prostaglandin E^ (PGE,.) bekannte Die Verbindung der Formel X, in welcher R₂ und R, Wasserstoff bedeuten, X trans-OH=GH-, Y ois-OH=ÖH- und Z -OH₂OH₂- darstellt, ist als Prostaglandin E₂ (PG-E₂) bekannt. Die Verbindung der Formel X, in welcher R₂ und R* Wasserstoff darstellen, X trans-OH=GH-, Y und Z beide CiS-OH=GH- bedeuten, ist ebenfalls bekannt unter dem Namen Prostaglandin E, (PGE,). Die Verbindungen der Formel X, in welchem X, Y und Z -OH₂OH₂- ist, können durch katalytische Hydrierung der anderen, ungesättigten Verbindungen erhalten werden, vgl. z.B„ Bergström et al., J. BiOl. Ghem.238, 3555 (1963) und U.S. patent No. 3 069 322.

Obgleich im wesentlichen jede Carbonsäure beim erfindungsgemässen Verfahren angewandt werden kann, bevorzugt man doch die niedrigen Alkanoarbonsäuren, d.h. solche mit 2 bis ca. 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Säuren sind die Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Octansäure und deren isomere Formen, z.B. Pivalinsäure. Speziell bevorzugt wird die Essigsäure. Weitere geeignete Säuren sind die Decansäure, Crotonsäure, Ghloressigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Cyclohexanessigsäure, Maleinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, p-Nitrobenzoesäure, Phenylessigsäure, Nikotinsäure und dergleichen.

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Es empfiehlt sich häufig, jbsbesondere bei Verwendung niedriger Alkancarbonsäuren wie Essigsäure, dem Reaktionsgemische eine geringe Menge an Wasser zuzugeben, vorzugsweise, etwa 1-25 Gew.$, bezogen auf das Säurereagenz. Aus nicht völlig geklärten Gründen scheint das Wasser die Reaktion zu beschleunigen und zu besseren Ausbeuten-an hochreinem Produkt zu führen. Dies ist insbesondere der Fall, wenn R₂ und R, in Formel X Wasserstoff sind.

Die Menge an Garbonsäure ist nicht kritisch, obgleich sich im allgemeinen die Verwendung von mindestens 1 Mol-äquivalent Säure pro Mol-äquivalent der Verbindung X empfiehlt. Vorzugsweise wird ein wesentlicher Ueberschuss an Garbonsäurereagenz, z.B. von 5 bis 5000 Mol-äquivalent oder mehr, pro Mol-äquivalent der Verbindung der Formel X verwendet, insbesondere dann, wenn die Garbonsäure hinreichend flüchtig ist, um durch Destillation bei vermindertem Druck leicht entfernt werden zu können.

Ist die Carbonsäure bei der Reaktionstemperatur flüssig, so kann überschüssige Säure als Verdünnungsmittel dienen. Auch kann man mit inerten Verdünnungsmittel arbeiten, was insbesondere dann zu empfehlen ist, wenn die Säure bei der Reaktionstemperatur ein Feststoff ist. Geeignete inerte Verdünnungsmittel üind niedrige Alkenole, z.B. Aethanol oder Butanol, niedrige Alkylalkanole, z.B. Aethylaoetat oder Methylbutyrat, niedrige Alkenole, z.B. Aoeton oder Diäthylketon, Dioxan, Dialky!formamide,

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z.B. Dimethylformamid, Dialkylsulfoxyde, z.B. Dimethylsulfoxyd oder dergleichen.

Der "bevorzugte Temperaturbereich für die Umsetzung liegt

"bei etwa 40' bis 150 G. Speziell bevorzugt v/erden Temperaturen

zwischen etwa 50 und 100 O₀ Die zur Umwandlung wesentlicher Mengen der Verbindung X in Verbindung XI benötigte Zeit hängt von der Reaktionstemperatur, der Art der Reste R«» R3* %t ¥ und Z, der Art und Menge der zur Umsetzung verwendeten Säure, und gegebenenfalls der Art und Menge des Verdünnungsmittels ab. Bei Verwendung von Essigsäure mit 10 Gew.$ lasser und einer Verbindung der Formel X, in welcher X, Y und Z -CHgCHg- sind, während R₂ und R* Wasserstoff bedeuten, erhält man beim Erwärmen auf 60⁰C während 18 Stunden befriedigende Ergebnisse»

Die Produkte der Formel XI sind gewöhnliche weniger polar als die Ausgangsmaterialien der Formel X. Aus diesem Grund können Produkt und Ausgangsmaterial leicht durch Chromatographieren, vorzugsweise durch Dünnschichtenchromatographie, beispielsweise nach den Verfahren von Green et al., J«Lipid Research 5» 117 (1964) voneinander getrennt werden. Beispielsweise erhält man mit der Verbindung der Formel X, in welcher Rp ^αη^ ^* Wasserstoff sind, durch Dünnschichtenohromatographie an Silikagel mit einem Gemisch aus Essigsäure-Methanol-Chlorophorm (5»5»9O, bezogen auf das Volumen) eine befriedigende Trennung.

Durch Dünnsohichtenohromatographie kann der Fortschritt des erfindungsgemässen Verfahrens verfolgt werden, indem man

fei

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209831/1098 . . BAÖ ORIGINAL ·

das allmähliche Auftreten der Verbindung üer Formel XI und das allmähliche Verschwinden der Verbindung der Formel X im Ghromatbgramik verfolgt. Zu diesem Zweck können während der Reaktion kleine Proben des Reaktionsgemisehs entnommen werden. Sobald kein der Formel X entsprechender Fleck mehr erscheint, ist die !Reaktion beendet.

Die Verbindungen der Formel XI können aus dem Reaktionsgemische falls erwünscht, nach konventionellen Methoden isoliert werden, beispielsweise durch Abdampfen des Verdünnungsmittels und überschüssiger Garbonsäure, falls letztere genügend flüchtig ist, oder durch Ohromatographieren oder selektive Extraktion«. Das Produkt der Formel XI kann ferner in konventioneller Weise gereinigt werden, vorzugsweise durch Chromatograph! er en.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Vorbindungen der Formel XI, in welchem X, Y und Z -OH₉OHr,- bedeuten, d.h. von Verbindungen der Formel III, besteht darin, dass man Diimid mit einer Verbindung der Formel

-V

HO

.0=0

XII

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in der Y und Z beide -GH₂OH₂- oder beide CiS-CH=CH- bedeuten, oder in der Ύ cis-ÖH=CH- und Z -CH₂OH₂- ist, und E₂ und R₅ die obige Bedeutung besitzen,misoht. Das Diimid sättigt auch isolierte olefinische oder aeetylenische Doppelbindungen im Carboxyacylrest R₂ oder Hydrocarbylrest R,. folglich müssen, falls solche Doppelbindungen in der Verbindung der Formel XII vorliegen, entsprechend grössere Mengen an Diimid verwendet werden. Falls derartige ungesättigte Reste R₂ und/Oder R, im Endprodukt der Formel XI erscheinen sollen, ist es zweckmässig, zunächst eine Verbindung der Formel XI herzustellen, in der R₂ und/oder R, Wasserstoff sind, und diese sodann zu carboxyacylieren und/oder zu verestern.

Diimid ist eine bekannte Verbindung, vgl. z.B. Feiser et al., "'iopics in Organic Chemistry", heinhold Publishing Corp., Kew York, S. 432-434 (¹963) und die dort erwähnten Literaturzitate. Diimid ist unbeständig und wird gewöhnlich in Berührung mit der olefinischen substanz, die zu reduzieren ist, hergestellt. Es wurde gefunden, dass die 10,11-Doppelbindungen in den derivaten der Formel XII durch Diimid nicht reduziert wird, ..ährend die anderen C-C-Doppelbindun^en am Kohlenstoffatom 13, 5 und 17 reduziert werden.

Zur Reduktion der Verbindungen der Formel 12 mit Diimid eignet sich im allgemeinen die von van T^melen et at., J.Am. Ohera.Soc. 83, 3726 (1961) beschriebene Methode. Die Verbindung der Formel XII wird mit einem Salz der Azodiameisensäure, vor-

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BAD

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zugsweise einem Alkalimetallsalz wie dem Dinatrium- oder Dikaliumsalz gemischt, in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, vorzugsweise eines niedrigen Alkanols wie Methanol oder Aethanol, und vorzugsweise in Abwesenheit wesentlicher Mengen V/asser. Pur ;jede C-O-Doppelbindutig wird mindestens 1 Mol-äquivalent des Azodiameisensäuresalzes verwendet, und vorzugsweise arbeitet man mit etwa 1,1 bis 10 Mol-äquivalenten des . Salzes pro Doppelbindungs-äquivalent des Ausgangsmaterials_β Die resultierende Lösung wird dann gerührt, vorzugsweise unter Ausschluss von Sauerstoff, und das Gemisch wird angesäuert, zweckmässig mit einer Carbonsäure wie Essigsäure. Bei Verwendung eines Ausgangsmaterials XII, in welchem R₅ Wasserstoff ist, führt die Carbonsäure auch eine äquivalente Menge des Azodiameisensäuresalzes in die Salzform über. Gewöhnlich arbeitet man mit Reaktionstemperaturen zwischen etwa 10 und 40 0. Innerhalb dieses Temperaturbereichs ist die Reaktion im allgemeinen nach weniger als 24 Stunden beendet. Das Produkt der Formel III kann in konventioneller Weise isoliert werden, beispielsweise durch Abdampfen des Verdünnungsmittels und anschließende Trennung von anorganischem Material durch Lösungsmittelextraktion. Das Produkt der Formel III kann dann gereinigt werden, wie vorstehend besohriebeno

Die Derivate der Formel VI, in welchen R₁ Wasserstoff oder einen HydroοarbyIrest und Rg Wasserstoff oder einen Carboxyacylrest darstellen, können durch katalytische Hydrierung

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der Verbindung der Formel IX erhalten werden. Wird 1 Moläquivalent der Verbindung IX mit etwa 1 Mol-äquivalent Wasserstoff in Berührung gebracht, so erhält man ein Gemisch der Verbindungen der Fornel VI, d.h.«, ein Gemisch aus Verbindungen, in denen X -OH₂OH₂- und solchen, in denen X trans-0H=0H- ist. Wird eine wesentlich grö'ssere Menge als 1 Mol-äquivalent Wasserstoff verwendet, so kann nur die Verbindung der Formel VI, in der X -OHpOH₂- ist, isoliert werden.Enthalten R₁ und/oder R₂ olefinische oder acetylenische Doppelbindung, so muss eine entsprechend grö'ssere Menge an Wasserstoff eingesetzt werden. Falls Doppelbindungen in den Resten R- und/oder R₂ erwünscht sind, empfiehlt es sich, zunächst die Verbindung der Formel VI herzustellen, in der R und/oder R₂ Wasserstoff sind, und diese sodann entsprechend zu verestern und/oder carboxyacylieren.

Palladiumkatalysatoren, insbesondere auf Kohleträgern, werden zur katalytisehen Hydrierung bevorzugt. Man bevorzugt ferner, die Hydrierung in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, beispielsweise von Methanol, Aethanol, Dioxan Aethylacetat oder dergleichen durchzuführen. Die Drucke bei der Hydrierung liegen zwischen Normaldruck und etwa 3,5 Atmosphären und Hydrierungstemperaturen zwischen etwa 10 und 100⁰G werden bevorzugt.

Die Produkte der Formel VI können in konventioneller We,ise isoliert werden, beispielsweise durch Abfiltrieren des Katalysators und anschliessendes Abdampfen des Lösungsmittels.

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Produkt kann dann gereinigt werden, vorzugsweise durch Chromatographieren. Die Chromatographie kann auch zur !rennung des Gemische aus Verbindungen VI in die Einzelkomponenten, d.h. in Verbindungen VI mit X -GH₂OH₂- oder trans-CH=CH- eingesetzt werden. Zum Chromatographieren werden äilikagel und Diatomerenerde bevorzugt. Die Verbindung der Formel VI, in der X -CHpGHpist, ist gewöhnlich weniger polar als die Verbindung VI mit X-trans-CH=OH- und neigt daher dazu, rascher aus der chromatographischen Säule eluiert zu werden als die letztgenannte Verbindung.

Verbindungen der Formel VI, in denen R₁ ein Kation darstellt, werden vorzugsweise aus den entsprechenden freien Säuren, eher als durch katalytische Hydrierung, hergestellt.

Die Verbindungen der Formeln VII und VIII, in denen R₁ Wasserstoff oder einen Hydrocarbylrest, R₂ Wasserstoff oder einen Carboxyacylrest und R. Wasserstoff bedeutet, werden durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel XI oder VI unter Verwendung eines Borhydrids oder mit lithiumaluminium-(tri-tert-butoxy)-hydrid erhalten. Die Verbindungen der Formel VI3 und IX, in denen R-. ein Kation ist, werden vorzugsweise aus den entsprechenden Säuren, eher als durch Reduktion der Salzform heigestellt. Werden Verbindungen der Formeln VII und IX angestrebt, in denen R₁ ein Hydrocarbylrest und/oder R₂ ein , Garboxyacylrest ist, so empfiehlt es sich, diese Verbindungen durch Veresterung der entsprechenden Verbindungen VII und IX

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ßAD

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in denen E₁ und Ep Y/asserstoff ist, herzustellen? auch die Herstellung dieser Verbindungen durch Eeduktion ist möglich, jedooh weniger bevorzugt.

Durch Borhydrid oder Lithiumaluminium-tri-tert-butoxyhydrid wird die 9-0xogruppe der Verbindungen der Formeln XI und VI in eine 9-Hydroxygruppe überführt. Bei der Carboxyaoylierong der Hydroxygruppe in 15-Stellung wird auch die neue Hydroxygruppe in 9-Stellung carboxyacyliert. Palis man Bomit eine Verbindung der Formeln VII oder VIII herstellen will, in der Ep ein Carboxylrest und Lt. Y/asserstoff oder ein von Eo verschiedener Carboxyacylrest iüt, so muss die Eeduktion mit einer V-rbindung der I'ormel XI oder VI ausgeführt werden, in welcher IU bereits der gewünschte Garboxyacylrest ist.

Die Eeduktion der 9-Oxoprostansäure kann in an sich für

Eedukrtionen mit Borhydrid bekannter Weise erfolgen, vgl. z.B.

ο Ber_oström et al., Acta Chein. Öcand. 16, 969 (1962) und Aenggard et al., J.BJol. öhem. 239, 4101 (1964)» Zur Eeduktion werden iiutriumborhvdrid, Kaliumborhydrid oder Litniumaluminium-tri-tertbutoxyhydrid bevorzugt. Vorzugsweise arbeitet man in niedrigen Alkanolen als Lösungsmittel, z.B. in Methanol oder Aethanol, obgleich auch andere Lösungsmittel wie Dioxan oder DiäthyiLenglycol-dimethyläther verwendet werden können, insbesondere in Kombination mit einem niedrigen Alkanol.

Obgleich 0,25 Mol-äquivalent Borhydrid oder Lithiumaluminiuni-tri-tert-butoxyhydrid zur Eeduktion von 1 Mol-äquivalent

_₂₁_ BAD ORIGINAL

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der Verbindung XI oder VI ausreichen, arbeitet man vorzugsweise mit einem Ueberschuss an Reduktionsmitteln, von etwa 1 bis 15 Mol-äquivalent pro Mol-äquivalent Ketonverbindung. Vorzugsweise wird eine Lösung oder Suspension des Reduktionsmittels zum Keton zugegeben, obgleich auch umgekehrt vorgegangen werden kann. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen etwa 0 und 5O⁰O. Bei ca. 25°0 ist die umsetzung gewöhnlich in 1/2 bis 2 Stunden beendet. Die resultierende Komplexverbindung wird dann in üblicher Weise durch Behandeln mit wässriger Säure, vorzugsweise wässriger Salzsäure, in das gewünschte Produkt überführt.

Die gewünschten Verbindungen der Formeln VII und VIII können in konventioneller Weise isoliert werden, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels und Extraktion des zurückbleibenden wässrigen Gemische mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, beispielsweise Diäthyläther. Beim Abdampfen des Löüungsmittels erhält man dann das gewünschte Produkt.

Bei der Reduktion der 9-Oxogruppe der Verbindungen der Formeln XI und VI erhält man ein Gemisch aus 0-9ti-Hydroxyverbindung und der isomeren G^ö-Hydroxyverbindun^en. Dieses Gemisch kann zur weiteren Umsetzung in Verbindungen der Formeln VII und VIII verwendet werden. Andererseits kann man auch das Iuomerenpaar in an sich bekannter Weise trennen, siehe z.B. Bergstrg et al., J.Biol.Chem. 240, 457 (1965), and Green et al., ibid. Eine bevorzugte Trennmethode ist die Verteilun^schromatographie

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sowohl mit normaler wie auch umgekehrter Phase, die Dünnschichtenohromatographie oder G-egenstrom-Verteilung. Die so erhältlichen Verbindungen der Formeln, VI, VII und VIII, in denen R₁J- R₂ und/oder R. Wasserstoff sind, können in verschiedene Ester überführt werden. Die Veresterung von Verbindungen der Formeln II, VI, VIlX und VIII, in denen R₁ Wasserstoff und R₂ und H. Wasserstoff oder ein Qarboxyaoylrest sind, kann durch Umsetzung der freien Säure mit einem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff erfolgen. Beispielsweise erhält man bei Verwendung von Diazomethan Dimethylester. In analoger Weise werden mit Diazoäthan, Diazobutan, i-Diazo-2-äthylhexan, Gyclohexyldiazomethan, Pheny!diazomethan, 1-Diazo-2-propen und dergleichen der Aethyl-, Butyl-, 2-Aethylhexyl-, Cyclohexylmethyl-, Benzyl-, Allylester und dergleichen erhalten.

Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstofi'en erfolgt, in dem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit dem Prostansäurederivat, vorzugsweise im gleichen oder einem sonstigen inerten Lösungsmittel vorliegend, vermischte Nach Beendigung der Veresterungsreaktion wird das Lösungsmittel abgedampft und der Ester wird gegebenenfalls in an sich bekannter Weivse, vorzugsweise durch Chromatographyeren, gereinigt. Es empfiehlt sich, die Säure nicht länger als nötig mit dem Diazokohlenwasserstoff in Berührung zu lassen, vorzugsweise etwa 1—10 Minuten, um unerwünschte MolekülVeränderungen zu vermeiden.

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Die geeigneten Diazokohlenwasserstoffe sind an sioh bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B.. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, . N.Y., Vol. 8, ppo 589-394 (1954).

Mn weiteres Verfahren zur Veresterung des CarboxyI-rests der Verbindungen II, VI, VII und VIII lDesteht in der Umwandlung der freien Säure in das Silbersalz und Umsetzung dieses Salzes mit einem Hydrocarbyljodid. Geeignete Jodide sind z.B. Methyljοdid, Aethyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid, Benzyljodid, Decyljodid, Cyclohexyljodid, Crotyljodid und dergleichen. Man erhält die Silbersalze in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Auflösen der Säure in kaltem verdünntem wässrigen Ammoniak, Abdampfen von überschüssigem Ammoniak bei vermindertem Druck und Zugabe der stöchiometrischen Menge an Silbernitrat.

Die Arboxyacylierung der Hydroxylgruppe in Verbindungen der Formeln II, VI, VII und VIII, in denen H₁ Wabserstoff oder ein Hydrocarbylrest und R₂ und/oder R- Y/assersto±f sind, erfolgt durch .Umsetzung der Hydroxylverbindung mit einem C&rboxyaoylierungs· mittel, vorzugsweise einem Garbonsäureanhydrid wie z.B. dem Anhydrid einer AlkancarbonBäure, Zykalkancarbonsäure, Alkencarbonsäure, Zykloalkencarbonsäure, Aralkancarbonsäure, aromatischen oder heterocyclischen Säure» Mit Acetanhydrid erhält man z.B. d;.s Acetat. In gleicher Weise kann man mit Propionsäureanhiydrid, Buttersäureanhydrid, IsobutterSäureanhydrid, Acrylsäuie-

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ar

anhydrid, Crotonsäureanhydrid, Zyklohexanoarbonsäurearihydrid Benzoesäureanhydrid, ilaphthoesäureanhydrid, p-Ohlorphenoxyacetanhydrid oder Puranoarbonsäureanhydrid arbeiten.

Die Garboxyaoylierung erfolgte zweckmässigerweise derart, dass m^n die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin, miteinander mischt. Es empfiehlt üich die Verwendung eines merklichen Ueberschusses an Anhydrid, vorzugsweise von etwa 10 bis 10 000 Mol Anhydrid pro Mol Hydroxyverbindung. Ueberschüssiges Anhydrid dient als Verdünnungs- und Lösungsmittel. Ausserdem kann ein inertes organisches Verdünnungsmittel wie z.iSe Dioxan verwendet werden. Die Verv/endung eines tertiären Amins zur Neutralisierung der im Verlauf der Reaktion gebildeten Garbonsäure wie auch der freien Carboxylgruppen in der Hydroxyverbindung wird bevorzugt.

Die Garboxyacylierung erfol₀t vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°0. Die Reaktionszeit hängt von der xieaktionstemperatur und der Art des Anhydrids und des tertiären Amins ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin bei 25°0 beträgt die itr.aktionszeit ca. 12 bis 24 stunden.

D;-ü so erhaltene carboxyacylierte Produkt wird in an sioh bekannter Vceise aue dem Htaktionsgemiach isoliert. Beitpeilüweiöfc kann man überschüssiges Anhydrid mit Wasser zerfaeujen und das resultierende GreiriiiüOti anuäuern und dann mit einoiu LÖLiun^ömittel wie Diiithylather extrahieren. Das Garboxy-

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aoylat wird gewöhnlich durch den Aether extrahiert und kann aus dem Extrakt durch Eindampfen gewonnen werden. Gegebenenfalls kann man anschliessend reinigen, vorzugsweise durch ühromatographieren.

Me vorstehend beschriebenen Verfahren zur Veresterung unri Cc.rboxyacylierung der Verbindungen der Formeln II, VI, VII und VIII, in denen R₁, R₂ und/oder R. Wasserstoff bedeuten, können auch zur Herstellung von Estern und Oarboxylaten von Verbindungen der Formel X, in denen Rp und/oder R, Wasserstoff bedeutet, herangezogen werden.

Die vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formeln II, VI, VII und VIII, in denen R₁ Wasserstoff darstellt, können in pharmakologisch verträgliche Salze überführt werden durch Neutralisieren mit entsprechenden Mengen anorganischer oder organischer Basen, die zu den vorstehend erwähnten Kationen führen. Die Umwandlung kann in an sich bekannter V<eise erfolgen, z.B. unter Verwendung von Metall- oder Ammoniumsalzen, Säureadditionssalzen von Aminen und quaternären Ammoniumsalzen. Das jeweils zur Anwendung gelangende Verfahren hängt von den Löslichkeitseigenschaften von üusgangsmaterial und herzustellendem balz ab. Bei der Herstellung anorganischer Salze empfiehlt es sich im allgemeinen, dass Prostansäurederivat in Wasser, das die stöchiometrische Menge eines Hydroxyds, Carbonate oder Dicarbonats des gewünschten Metalls enthält, zu lösen. Beispielsweise erhält man bei Verwendung von Natriumhydroxyd,

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Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung dös Natriumsalzes des Prostansäurederivats_e Durch Abdampfen des Wassers oder Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels massiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen Alkanols oder niedrigen Alkanons, erhält man das feste anorganische Salz.

Bei der Herstellung von Aminsalzen kann das Prostansäurederivat in einem geeigneten !lösungsmittel massiger oder niedriger Polarität gelöst werden. Beispiele für erstere sind Aethanol, Aceton und Aethylacetat, während Beispiele für die letzteren Diäthyläther und Benzol sind. Der Lösung wird dann eine mindestens stöchiometrische Menge des entsprechenden Amins zugegeben. Falls das resultierende Salz nicht direkt ausfällt, kann es in fester Form erhalten werden durch Zugabe eines Verdünnungsmittels niederer Polarität oder durch Eindampfen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Ueberschuss leicht durch Abdampfen entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen wird die Verwendung stöchiometrischer Mengen bevorzugt.

Salze mit quaternären Ammoniumionen werden erhalten, indem man das Prostansäurederivat mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyds in wässriger Lösung mischt und sodann das Wasser abdampft.

Beispiel 1
^-Hydroxy-g-oxoproeta-trans-^-diensäure.

Eine Lösung von 100 mg 11OC,1S-Dihydroxy-g-oxoprosta-trans-13-ensäure in einem Gemisch aus 9 ml Essigsäure und 1 ml Wasser

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wurde 18 Stunden lang auf 6Q⁰G erwärmt. Der Eeaktionsverlauf wurde durch dünnschichtenchromatographische Untersuchung kleiner Proben an Silikagel unter Verwendung von Essigsäure-Methanol-Chloroform· im Volumenverhältnis 5s5»90 verfolgt. Das Produkt ist weniger polar als das Ausgangsmaterial»

Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch bei
vermindertem Druck eingedampft. Der Bückstand wurde in einem Gemisch aus gleichen Volumenteilen Diäthyläther und Y/asser gelöst. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 89 mg im wesentlichen reine 15-Hydroxy-9-oxoprosta-10, trans-13-diensäure erhielt.

U.Vo (äthanolische Lösung) 218 mu.
I.E. (Hauptbandenj Mineralöl)

3400, 2640, 1700, 1580, 1180 cm"¹.

Dünnschichtenchromatographie: ein einziger Fleck mit E-, bei
0,6, bei Verwendung des obigen Lösungsmittelsystems·
Kernmagnetische EesonanzSpektrum: das Spektrum zeigt zwei
Doubletten zentriert bei 6,17 und 7»52_r5 { komplexes Multiplet zentriert bei 5 bis 6</ j 2 Multiplets zentriert bei 4,1 und
3,25c^.Das Spektrum wurde mit einem Varian. A-6ü-Spektrophotometer an Deuterochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen.

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Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Eisessig, 90?&iger wässriger Ameisensäure, Propionsäure, 9O$iger wässriger Buttersäur© oder 95^iger wässriger Qjrimethylessigsäure, so erhält man die entsprechenden Prostansäurederivate.

Beispiel 2

1S-Hydroxy-g-oxoprosta-cis-iü, 10, trans-13-triensäure.

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 11 Ck, 15-Dihydroxy-9-oxoprosta-5-cis, trans-13-diensäure mit 90$iger wässriger Essigsäure erwärmt· Das Keaktionsgemisch wurde dann eingedampft und der Hückstand wurde gereinigt, wobei man im wesentlichen reine 15-Hydroxy~9-oxoprosta-ois-5»10, trans-13-triensäure erhielt.

Beispiel 3

15 Hydroxy~9-oxoprosta-cis-5,10, trans 13, cis-17-tetraensäure.

Fach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 110(,15-Dihydroxy-9-oxoproßta-cis-5, trans-13, ois-17-triensäure mit 90#iger Essigsäure erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft und der Eückstand wurde gereinigt, wobei man im wesentlichen reine IS-Hydroxy-g-oxoprosta-cis-ifiO, trans-13> ois-17 tetraenaäure erhielt.

Beispiel 4

15-Hydroxy-9-oxoprosta-10-ensäure.

Uach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 11 C^_f15-Dihydroxy-9-oxoproetansäure mit 90#iger Essigsäure enwärmt. Das

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Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft und der Rückstand wurde gereinigt, wobei man !unwesentlichenleine 15-Hydroxy-9~oxoprosta-10-ensäure erhielt.

Beispiel 5

15-Hydroxy-9-oxopro8ta-10, trans-13-diensäure

Eine lösung von 100 mg 1101, 15-Dihyäroxy-9-oxoprostatrans-13-ensäure in einem Gemisch aus 10 ml Dimethylformamid, 1,0 g Benzoesäure und 0,1 ml Wasser wurde 24 Stunden lang auf k 75⁰O erwärmt. Die Reaktion wurde wie in Beispiel 1 verfolgt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt, wobei man im wesentlichen reine 15-Hydroxy-9-oxoprosta-10, trans-13-diensäure erhielt, die die selben Eigenschaften wie die gemäss Beispiel 1 erhaltene Verbindung aufwies.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 5, jedooh unter Verwendung von Dioxan oder Dimethyisulfoxyd anstelle von Dimethylformamid, so erhält man das gleiche Produkt.

Ebenfalls wird nach dem Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von luranoarbonsäure plus Wasser, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Phenylessigsäure plus Wasser, p-Hitrobenzoesäure plus Wasser oder Gortonsäure anstelle von Benzoesäure plus Wasser dasselbe Prostansäurederivat erhalten*

Beispiel 6

Methyl-1S-aoetoxy-g-oxoprosta-IQ, trans-13-dienoat. Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde Methyl-11&,

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IS-diacetoxy-g-oxoprosta-trans-13-enoat mit 90$iger Essigsäure erwärmt, wobei man obige Verbindung erhielt.

Nach dem Verfahren von Beispiel 6 können ferner Butyl-11 ex ,15-diacetoxy~9-oxoprosta-tran6-13-enoatj Ally1-11σ\ ,15-dibenzoyloxy-9-oxoprosta-trans-13-enoatj Benzyl-110^,15-di-pchlorphenoxy-ecetoxy-9-oxopro.sta-trans-i 3-enoat j Me thy 1-11 C\ , li-diacetoxy^-oxoprosta-cis-S» trans-13-dienoatj Aethyl-11Qi , 15-dibutyryloxy-9-oxoprosta-cis-5» trans-13» cis-17-trienoat| Propyl-1iCX ,15-dipropionyloxy-9-oxoprostanoat; und Decyl 11OC, 1S-dicyclohexyl-carbonyloxy-g-oxoprosta-cis-S, trans-13-dienoatj in folgende Pro stansäure derivate χ Butyl-i^acetoxy-g-oxoprosta-10, trans-13-dienoatj Allyl-ifi-benzoyloxy-g-oxoprosta-IO, trans-13-dienoatj Benzyl-1S-p-chlorphenoxyacetoxy-g-oxoprosta-IO, trans-13-dienoat; Methyl-ifj-aoetoxy-g-oxoprosta-eis-SjiQ, trans-13-trienoatj Aethyl-15-butyryloxy-9—oxoprosta-cis-5f10, trans— 13, cis-17-tetraenoatj Propyl-IS-propionyloxy-g-oxoprosta-IO-enoatj und Decyl-IS-cyclohexylcarbonyloxy-g-oxoprosta-cis-S, 10, trans-13-trienoat überführt werden.

Ferner kann man nach dem Verfahren von Beispiel 6, Isobutyl-11 (X , 15-dihydroxy-9-oxoprosta-trans-13-enoatj Gyclohexyl-110^,1S-dihydroxy-S-oxoprosta-trans-13-enoat j 2-Phenyläthyl- 11Qt —15-dihydroxy-9-oxoprosta-cis-5, trans-13-dienoat;φ-Naphthylmethy1-11O^,15-dihydroxy-9-oxoprosta-cis-5» trans-13-dienoat| Hexyl-11o( ,15— dihydroxy—9—oxoprosta— eis— 5— tr.ans-13» eis— 17-trienoate i Grotyl-1ICk >15-dihydroxy-9-oxoprosta-cis-5,trans,13,ois-17-

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trienoat; Methyl-110^,IS-dihydroxy-g-oxoprostanoat und Benzyl-1iC*,15-dihydroxy-9-oxoprostanoat in die entsprechenden Monohydroxyderivate überführen.

Weiterhin lassen sich nach dem Verfahren von Beispiel 6 11Qt,1fj-Diacetoxy-^-oxoprosta-trans-13-ensäure, 11 & »15-Di-pnitrobenzoyloxy-9-oxoprosta-trans-13-ensäure, 11 C^»15-Dicyclopentylcarbonyloxy-S-oxoprosta-cis-S, trans-13-diensäure, 1id» 15-Di-(2-benzofurancarbonyloxy)-9-oxoprosta-cis-5, trans-13-diensäure, 11 Qt,15-Di-(2-naphthoyloxy)-9-oxoprosta-cis-5» trans-13»cis-17-trienßäure, 11CX ,1S-Di-p-chlorphenoxyacetyloxy-g-oxoprosta-cis-5, trans-13» cis-17-triensäure, 11C^ ,15-Dipropionyloxy-9-oxoprostansäure und 11(X »^-Di-p-methoxybenzoyloxy^-oxoprostansäure in die Verbindungen li-Acetoxy-g-oxoprosta-IO, trans-13-diensäure, 1S-p-Nitrobenzoyloxy-^-oxoprosta-IO, trans-13-diensäure, IS'-Oyclopentylcarbonyloxy-g-oxoprosta-cis-SilO, trans-13-triensäure, 15-(2-Benzofurancarbonyloxy)-9-oxoprostacis-5,10, trans-13-triensäure, 15-(2-Naphthoyloxy)-9-oxoprostacis-5,10, trans-13ι cis-17-tetraensäure, 15-p-0hlorphenoxyacetyloxy-9-oxoprosta-cis-5,10, trans-13, cis-17-tetraensäure, 15-Propionyloxy-9-oxoprosta-iO-ensäure und 15-p-Methoxybenzoyloxy-9-oxoprösta-10-ensäure überführen.

Beispiel 7

Methyl-IS-hydroxy-g-oxoprostanoat und Methyl-15-hydroxy-9-oxopro εta-trans-13-enoat.

Eine Lösung aus 400 mg Methyl-IS-hydroxy-g-oxoprosta-IO, trans-13-dienoat in 25 ml Aethylacetat wurde mit Wasserstoff von etwa

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einer Atmosphäre in Gegenwart von 5$ Palladium auf Kohle geschüttelt. Ursprünglich waren etwa 50 mg Palladiumkatalysator vorhanden. Während der Hydrierung wurde noch zweimal frischer Katalysator zugegeben (insgesamt 125 mg). Nach etwa 140 Minuten waren 28 ml Wasserstoff absatoiert (1 Mol-äquivalent ist gleich 24 ml). Die Hydrierung wurde dann abgebrochen und der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei man einen gummiartigen Rückstand erhielt, der an einer Saale mit 35 g Silikagel (0,05 bis 0,2 mm Qualität für Chromatographie, E.Merck,Darmstadt,) in 20^ Aethylacetat-Gyclohexan chromatographiert wurde, wobei zunächst mit 250 ml 20?oigem und dann mit 350 ml 33$igem Aethylacetat in Ojclohexan unter Auffangen von Fraktionen von je 35 ml eluiert wurde. Die letzten Eluate mit 20$ Aethylacetat und die Eluate mit 33 # Aethylacetat wurden vereinigt und eingedampft, wobei man 220 mg eines Rückstandes erhielt, der in IR-Spektrum keine 10,11 - Doppelbindung (1590 cm" ) und einen verminderten Wert für die 13,14-Doppelbindung (970 cm ) zeigte. Dieser Rückstand wurde an 25 g Magnesiumtrisilikat (0,246 bis 0,147 mm, Florisil der Floridin Company) chromatographiert und mit 5 1» Aoeton in einem Gemisch aus isomeren Hexanen (Skellysolve B der Skelly Oil Company) unter Auffangen von Fraktionen von je 50 ml eluiert. Die Fraktionen 8-10 wurden vereinigt und eingedampft, wobei man im wesentlichen reineß Methyl-IS-hydroxy-g-oxoprostanoat erhielt. Bei der Dünnschichtenchromatographie ajn Silikagel mit

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Aethyiaeetat-cyolohexan (5Οί5Ο) als lösungsmittelsystem wurde ein einziger Fleck mit R~ 0,55 erhalten. Keine typische UV-

— 1 1

Absorption} keine IE-Absorption bei 970 cm und 1590 cm -. Das kernmagnetische Resonanz Spektrum zeigte kein Maximmä entsprechend Vinylprotonen, hingegen ein Maximum bei 53 o.p.s., entsprechend der 20-Methylgruppe.

Die Eluatfraktionen 11—18 gemä^s obigem Ohromatogramm wurden vereinigt und eingedampft, wobei man einen Kiickstand erhielt, der an Magnesiumtrisilikat nochmals Chromatographiert wurde, wobei mit isomeren Hexanen mit 5 $ Aceton eluiert wurde und Fraktionen von je 25 ml aufgefangen wurden. Die Fraktionen 5-8 aus letztgenanntem Ohromatogramm wurden vereinigt und eingedampft, wobei man weiteres reines Methyl-IS-hydroxy^-oxoprostanoat (insgesamt 117 mg) erhielt. Die Fraktionen 11-15 wurden vereinigt und eingedampft, wobei 17 mg im wesentlichen, reines Methyl-IS-hydroxy^-oxoprosta-trans-IJ-enoat erhalten wurden» Bei der Dunnschichtenchromatographie an Silikagel mit einem lösungsmittelsystem aus Aethylacetat-Gyclohexan (5Oi50) wurde ein einziger Fleck Kp gleich 0,49 erhalten. Keine wesentliche UV-Absorption, IR-Absorption bei 970 om , keine Absorption bei 1590 om ·

Nach der Arbeitsweise von Beisuiel 7 wird bei der katalytischen Hydrierung von 15-Hydroxy-9-oxoprosta-10, trans-13-diensäure ein Gemisch aus 15-Hydroxy-9-oxoprostansäure und 15-Hydroxy-9-oxoprosta-trans-i3-ensäure erhalten. Ferner ergibt naoh

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der Arbeitsweise von Beispiel 7 die katalytisehe Hydrierung der Ieobutyl-, Hexyl-, Zyklohexyl-, 2-Penyläthyl und 4-(i-Naphthyl)-Butyiester der 15-Hydroxy-9-O2:oprosta-10, trans-13-diensäure die entsprechenden Estergemische. Nach dem Verfahren von Beispiel 7 erhält man ferner bei der katalytischen Hydrierung von 15-Aoetoxy-9-oxoprosta-10, trans-13-diensäure, 15-Benzoyloxy-9-oxoprosta-iO, trans-13-diensäure, 15-CjClopentyl-carbonyloxy-9-oxoprosta-10, trans-13-diensäure, 15-(2-Benzofuranoarbonyl)-

oxy)-9-oxoprosta~10, trans-13-diensäure, 15-p-rGhlorphenoxyacetyloxy-9-oxoprosta-10, trans-13-diensäure, Methyl-15-acetoxy-9-oxoprosta-10, trans-13-dienoat und Cyclopentylmethyl-15-benzoyloxy-9-oxoprosta-10, trans-13-dienoat die entsprechenden Gemische aus Prostan- und Erostensäurederivat«,

Beispiel 8

9,15-Dihydroxyprο stansäure.

Eine Suspension von 900 mg Batriumborhydrid in 100 ml Methanol von etwa 5 bis 1O⁰O wurde allmählich unter Rühren im Verlauf von 2 Minuten einer Lösung von 300 mg 15-Hydroxy-9-oxoprostansäure in 300 ml Methanol von etwa 0 bis 5⁰O zugesetzt. Es wurde bei 0 bis 5⁰C noch 20 Minuten lang gerührt, dann liess man das Reaktionsgemisch sich auf 25⁰C erwärmen, bei welcher lemperatur eine Stunde lang gerührt wurde. Das resultierende Gemisch wurde auf 2/3 seines Ausgangsvolumens eingedampft, mit 25 ml Wasser versetzt und weiter eingedampft, um das Methanol zu entfernen. Die resultierende wässrige Lösung

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wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die,Aetherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 250 mg der obigen Verbindung in Porm eines teilweise kristallinen Rückstandes erhielt·

Eine geringe Menge dieser Verbindung wurde einer Dünnschichtenohromatographie an Silikagel unter Verwendung von Methanol-Essigsäure-Ohloroform (5s5j9O) als Lösungsmittelsystem unterworfen. Beim Erwärmen des Dünnschichtenchromatogramms * mit konzentrierter Schwefelsäure wurden zwei blaugrüne Flecken etwa gleicher Grosse und Intensität erhalten, die die Anwesenheit von 2 isomeren (epimeren) 9,15-DihydroxyproBtansäuren in etwa gleichen Mengen anzeigten.

Das Gemisch der isomeren Säuren wurde einer umgekehrten Phasenvertßilungschromatographie an solanisierter Diatomeenerde (Gas Chrom OLZ 0,147-0,120 mm, Hersteller Applied Science Lab«., State College, Pa.) unter Verwendung von Methanol-Wasser (516 bzw. 684 ml) als mobile Phase und Isooctanpl-Chloroform (60 und 60 ml) al« stationäre Phase unterworfen. Der Träger für die Säule (500 g) wurde mit 45 ml der stationären Phase versetzt und dann in Form einer Aufschläummung der mobilen Phase in die Säule verbracht. Das Gemisch aus isomeren 9,15-Dihydroxyprostansäuren wurde in 15 ml der stationären Phase gelöst und mit 12g Trägermaterial versetzt, und die resultierende Aufschlämmung wurde auf die Säule gegeben.

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Die Säule wurde dann mit der mobilen Masse eluiert, wobei jeweils Fraktionen von 50 ml aufgefangen wurden.

Die Eluatfraktionen 13 bis 24 wurden vereinigt und eingedampft, wobei man im wesentlichen reine 9ß- 15-Dihydroxyprostansäure erhielt. Die Eluatfraktionen 28 bis 37 wurden ebenfalls vereinigt und eingedampft und ergaben im wesentlichen reine 9^ » 15-Dihydroxyprostansäure·

Mach der Arbeitsweise von Beispiel 8 werden ferner 15-Hydroxy-9-oxoprosta-trans-13-ensäure, 15-Hydroxy-9-oxoprosta-10, träns-13-diensäure, 1S-Hydroxy-g-oxoprosta-IO-ensäure, 15-Hydroxy-9-oxoprosta-cis-5,10, trans-13-triensäure und 15 Hydroxy-9-oxoprosta-ois-5»10, trans-13» cis-17-tetraensäure durch Reduktion mit Uatriumborhydrid in Gemisoh ausQ(- und ß-iOrm der entsprechenden 9 _t 15-Dihydroxy-Säuren überführt. Durch Anwendung der chromatographischen Trennung gemäss Beispiel 8 können O-- und ß-isomer voneinander getrennt werden.

Hoch dem Verfahren von Beispiel 8 können ferner 15-Aoetoxy-9-oxoproetansäure, IS-Äcetoxy-^-oxoprosta-trans-^-ensäure, 15-Acetoxy-9-oxoprosta-10, trans-13-diensäure, 1S-prosta-ciB-5,10, trans-13-triensäure und IS-Aceto cis-5,10, trans-13, cie-17-tetrasäure durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Gemische aus 9&- und 9ß-Form der entsprechenden 9-Hydroxy-15-acetoxyprostansäurederivate überführt werden·

Auch diese Gemische kann man wie beschrieben in die Isomeren trennen.

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Beispiel 9

Methyl-15-Hydroxy-9-oxoprasta-iQ, trans-13-dienoat.

2 mg im wesezrtliohen reine 15-Hydroxy-9-oxoprosta-10, trans-13-diensäure wurden in einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther gelöst. Dann wurde eine Lösung von etwa 200 mg Diazomethan in Diäthyläther zugegeben und das Gemisch wurde bei etwa 25⁰O 5 Minuten lang stehengelassen. Das Eeaktionsgemisch wurde dann zur Irockene eingedampft, wobei man MethyI-15-hydroxy-9-oxopro3ta-1Q, trans-13-dienoat erhielt, das im W wesentlichen die gleichen Eigenschaften wie das nach obigem Alternativverfahren hergestellte Produkt aufwies.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 9» jedoch unter Verwendung von Diazoäthanj Diazobutan} 1-Diazo-2-äthylhexan, Oyclohexyldiazomethanf Phenyldiazomethyn oder Diazopropen anstelle von Diazomethan, so erhält man die entsprechenden Ester der 15-Hydroxy-9-oxoprosta~iO, trans-13-diensäure. Auf gleiche Weise kann man im wesentlichen reine 15-Hydroxy-9-oxoprosta-10-ensäure, 15-Mhydroxy-9-oxoprosta-ei«~5»l0, > trans-13-triensäure, tS-Hydroxy^-oxoprosta-cis-S»^, trans-13, cis-17-tetraensäure, tS-Hydroxy^-oxoprostansäurfe, 15-Hydroxy-9-oxoprosta-trans-13-ensäure, 9»15-Dihydroxyprostansäure, 9θ(ι 15-Dihydroxyprostansäure, 9ß_f15-Dihydroxyprostansäure, 9»15-Dihydroxyprosta-trans-13-ensäure, gilS-Dihydroxyprosta-IO, trans-13-diensäure, 9,15-Dihydroxyprosta-IO-ensäure, 9,15-Dihydrox/-prosta-cis-5,10, trans-13-triensäure und 9,15-Dihydroxy-pro^ta-

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cis-5j10, trans-13» eis-17-tetraensäure indie entsprechenden Methyl-, Aethyl-, Butyl-, 2-Aethylhexyl-, Oyclohexylmethyl-, Benzyl- und Allylester überführen·

Beispiel 10

Methyl-1S-acetoxy-g-oxoprosta-i0, trans-13-dienoat·

2 mg Methyl-15-hydroxy-9-oxoprosta-iO, trans-13-dienoat wurden mit 0,5 ml Acetanhydrid und 0,5 ml Pyridin gemischt. Das resultierende G-emisch wurde 18 Stunden lang bei 25⁰C stehengelassen, dann mit Eis gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure auf pE-1 angesäuert. Danach wurde dreimal mit Diäthyläther extrahiert, die ätherische Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit verdünnter wässriger Salzsäure, verdünnter Hatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Dann wurde der Aether abgedampft, wobei man die Verbindung Methyl-15-acetoxy-9-oxoprosta-10, trans-13-dienoat erhielt, die im wesentlichen die gleichen Eigenschaften wie das Produkt von Beispie}. 6 aufwies.

Hach dem Verfahren von Beispiel 10 werden ferner Methyl-15-hydroxy-9-oxoprosta-10-enoat, Methyl-IS-hydroxy-S-oxoprostacis-5,10, -trans-13> cis-17-tetraenoat, Methyl-15-hydroxy-9-oxoprostanoate, Methyl-15-hydroxy-9-oxoprosta-trans-13-enoat, Methy1-9,15-dihydroxyprostanoate, Methy1-9 ft,15-dihydroxyprostanoate, Methyl-9ß»15-äihydroxyprostanoat, l£ethyl-9,15-dihydroxypro sta-

trans-13-enoat, Methyl-9,15-dihydroxyprosta-10, trans-13-dienoat, Methyl-9,15-dihydroxypro sta-10-enoat, lie thy 1-9,15-dihy droxy-cis-

-39-209831/Ί09Θ bad original

5»10, trans-13-trienoat und Methyl-9,15-dihydroxyprosta~cis-5,10, trans-13, cis-17-rtetraenoat in die entsprechenden Diazetoxyverbindungen überführt»

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 10 bei Ersatz des Acetanhydrids durch Propionsäureanhydrid, Buttersäueranhydrid, Acrylsäureanhydrid, Crotonsäureanhydrid, Cyclohexancarbonsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Naphthoesäureanhydrid, p-Ohlorphenoxyessigsäureanhydrid oder Furanoarbon-Säureanhydrid die entsprechenden 15-Carboxyacylderivate des Methyl-15-hydroxy-9-oxoprosta-10, trans-13-dienoats. Analog werden die 15-Carboxyacylderivate von Methyl-ifMiydroxy^-oxoprosta-10-enoat, Methyl-15-hydroxy~9-oxoprosta-cis-5,10, trans-13-trienoat, Methyl-IS-hydroxy-g-oxoprosta-cis-S^O, trans-13,ois-17-tetraenoat, Methyl-IS-hydroxy-9-oxoprostanoat, Methyl-15-hydroxy-9-oxoprosta-trans-13-enoat, Methyl-9,15-dihydroxyprostanoat, Methyl-9 ^ »15-dihydroxyprostanoat, Methyl-9,15-dihydroxyprostatrans-13-enoate, Methyl-9,15-dihydroxyprosta-10, trans-13-dienoat, Methyl-9,15-dihydroxyprosta-10-enoat und Methyl-9,15-dihydroxyprosta-ois-5,10, trans-13, ois-17-tetraenoat erhalten. Weiterhin kann man die anderen Ester der 15-Hydroxyprostansäure und 9,15-Dihydroxyprostansäurederivate mit Acetanhydrid oder mit den anderen, vorstehend genannten Anhydriden umsetzen unter Bildung der entsprechenden 15-Oarboxyaeylprostansäure und 9,15-Dicarboxyacylprostansäurederivate.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 10

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209831/1093

aus im wesentlichen reiner 15-Hydroxy-9-oxoprosta-10-enBäure, 15-Hydroxy-9-oxoprosta-1O, trans-13-diensäure, 15_Hydroxy-9-oxoprosta-cis-5,10, trans-13-triensäure, 15-Hydroxy-9-oxoprostacis-5,10, trans-13» cis-17-tetraensäure, IS-Hydroxy^-oxoprostansäure, IS-Hydroxy^-oxoprosta-trans-^-ensäure, 9,15-Dihydroxyprostansäure, 9 Tt,15-Dihydroxyprostansäure, 9ß,15-Dihydroxypro~ stansäure, 9,15-Diliydroxyprosta-trans-13-ensäure, 9,15-Dinydroxyprosta-10, trans-13-diensäure, 9,15-Dihydroxyprosta-10-ensäure, 9»15-Dihydroxyprosta-cis-5,10, trans-13-triensäure und 9,15— Dihydroxyprosta-cis-SjiO, trans-13, cis-17-tetraensäure bei der Umsetzung mit Acetanhydrid odei einem sonstigen Anhydrid die entsprechenden 15-Carboxyacyl- bzv/, 9115-Dioarboxyacylderivate. In diesen Fällen wird das Waschen mit NatriumMcarbonat unterlassen. Anschliessend können nach dem Verfahren von Beiepiel 9 diese ungesättigten 15-Garboxyacyloxyprostansäuren mit Diazomethan oder mit anderen Diazokohlenwasaerstoffen umgesetzt werden unter Bildung der veresterten 15-Oarboxyacyl- bzw. 9*15— Dicarboxyacylderivate. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in Beispiel 6 beschrieben.

!lach dem Verfahren von Beispiel 10 können ferner 15-Acetoxy-9-hydroxyprostansäure, 15-Aoetoxy-9-hydroxyprostatrans-13-ensäure, 15-Acetoxy-9-hydroxyprosta-10, trans-13-diensäure , 15-Acetoxy-9-hydroxyprosta-10-ensäure, 15-Acetoxy-9-hydroxypro:-'ta-cis-5,10, trans-13-triensäure und 15-Acetoxy-9-hyirozyprosta-cia-5,10, trans-13, ciö-17-tetraensäure mit

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BAD ORIGINAL

209831/1098

Acetanhydrid umgesetzt werden unter Bildung der entsprechenden 9|15-Diaoetoxyderivate, die im wesentlichen die gleichen Eigenschaften wie die vorstehend beschriebenen, durch Diäcetylierung der entsprechenden 9_f15-Dihydroxyprostansäurederivate erhaltenen Verbindungen zeigen. Nach dem Verfahren von Beispiel 10 können ferner unter Verwendung anderer Anhydride anstelle von Acetanhydrid diese 15-Aeetoxy-9-hydroxyprostansäurederivate in die entsprechenden lüi-Acetoxy-g-aarboxyaeyloxyprostansäurederivate überführt werden.

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BAD ORIGINAL

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Beispiel 11

15-Hydroxy-9-oxoprosta-10-ensäure.

50 mg 15-Hydroxy-9-oxopro sta-10, trans-13-diensäure wurden in 10 ml absolutem Aethanol gelöst. Die im Reaktionsgefäss vorhandene Luft wurde durch Stickstoff ersetzt, und späterer Luftzutritt wurde, durch einen geringen Stickstoff-Überdruck im Eeaktionsgefäss vermieden. Dann wurde eine Suspension von 50 mg Binatriumazodiformiat in 5 ml absolutem Aethanol zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei etwa 25°C gerührt und dann mit wenigen Tropfen Eisessig sauergestellt. Danach wurde noch 8 Stunden bei 25⁰O gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Diäthyläther und Wasser gelöst, die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man im wesentlichen reine 15-Hydroxy-9-oxoprosta—10-ensäure erhielt, die dieselben Eigenschaften wie das nach Beispiel 4 hergestellte Produkt aufwies.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Verwendung von IS-Hydroxy-g-oxoprosta-cis-S^O, trans-13-triensäure oder iS-Hydroxy^-oxoprosta-cis-S^O, trans-13» cis-17-tetraensäure mit entsprechend gröeseren Mengen an Dinatriumazodiformiat, so wird das gleiche Produkt, nämlich i5-Hydroxy-9-oxoprosta-10-ensäure erhalten.

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Ferner können nach dem Verfahren von Beispiel 11 Methyl-15-hydroxy-9-oxoprosta-10, trans-13-dienoat, Methyl-15-acetoxy-9-oxoproßta-10, trans-13-dienoat, 15-Aoetoxy-9-oxoprosta-10, trans-13-diensäure, und die anderen, vorstehend genannten Ester, Acylate und Ester-Acylate der 15-Hydroxy-9-oxoprosta-10, trans-13-diensäure, IS-Hydroxy-g-oxoprosta-cis-SjiO, trans-13-triensäure, und 15-Hydroxy-9-oxoprosta-öis-5»10, trans-13-cis-17-tetraensäure in die entsprechenden Ester, AcyDabe oder Ester-Acylate überführt werden_e

Beispiel 12

Natrium-15-hydroxy-9-oxoprosta-10,trans-13-dienoat.

2 mg im wesentlichen reine 15-Hydroxy-9-oxopro&ta-10, trans-13-diensäure wurden in 3 ml Wasser-Aethar.ol (1:1) gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 1O⁰C abgekühlt und mix einer äquivalenten Menge 0,1 normaler wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Bei© Eindampfen zur (Trockene erhielt man das im wesentlichen reine Natriumsalz«,

Nach dem Verfahren von Beispiel 12 können aus 15-Hydroxy-9-oxoprosta-10, trans-13-diensäure, 15 Hydroxy-9-oxoprosta-10-ensäure, IS-Hydroxy-g-oxoprosta-cis-i,10,trans-13-triensäure, 15 Hyaroxy-9-oxoprosta-cis-5,10,trans-13 >Qis-17-tetraensäure, 15 Hydroxy-9-oxoprostansäure, 15-Hydroxy-9-oxoprosta-trans-13-ensäure, 9,15-Dihydroxyprostansäure, 9<Ä ,15-Dihydroxyprostansäure, 9ß,15-Dihydroxyprostansäure, 9»1S-Dihydroxjprosta-trans-13-ensäure,9»15-Dihydroxyprosta-10,trans-13-diensäure, 9115-Di-

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^BAO OFUGi_NAL

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hydroxypro sta-10-ensäure, 9»15-Dihydroxypro sta-eis-5»10-trans-13-triensäure, 9,15-Dihydroxyprosta-eis-5,10,trans-13,cis-17-tetraensaure, 15-Acetoxy-9-oxoprosta-10,irans-13-diensäure, 15-0rotonyloxy-9-oxoprosta-10-ensäure, 15-Benzoyloxy-9-oxprostacis-5,10,trans-13-triensäure, 1S-Cyclohexylcarbonyloxy-goxoprosta-cis-5,10,trans-13»ois-17-tetraensäure und 9,15-Diacetoxyprostansäure die entsprechenden Itfatriumsalze erhalten werden.

Ebenso kann man nach dem Verfahren von Beispiel,12 unter Verwendung von Kaliumhydroxyd, Oalciumhydroxyd, Tetrametiiylammoniumhydroxyd oder Benzyltrimethylammoniumhydroxyd die- entsprechenden Salze bilden.

Als eine im wesentlichen reine Verbindung der Formeln II, VI, VII oder VIII wird eine Verbindung verstanden, die im wesentlichen frei von Wasser und anderen gewöhnlichen Verdünnungsmitteln, von Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe in 11-Stellung, im wesentlichen frei von anderen Verbindungen höhoren oder niedrigeren Sättigungsgrades, und im wesentlichen frei von Pyrogenen, Antigenen, G-ewbsteilen und dergleichen ist, die üblicherweise mit natürlich vorkommenden Substanzen wie PGB₁ vergesellschaftet sind. Im wesentlichen reine Verbindungen der Formeln II und VI sind ferner frei von Verbindungen mit Hydroxygruppe in 9-Stellung, während eine im wesentlichen reine Verbindung der Formeln VII oder VIII weitgehend frei von Cg-Oxogruppen ist. Beispielsweise ist 15

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SAO ORIQiNAL

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5,10,trans-13-triensäure dann im wesentlichen rein, wenn sie weitgehend frei von Wasser und anderen Verdünnungsmitteln wie Essigsäure, im wesentlichen frei von PGrE₂ und frei von 15-Hydroxy-9-oxopro sta-10, trans-13-diensäure, 15yHydroxy-9-oxoprostacis-5,10,trans-13»ois-17-tetraensäure und 9,15-Dihydroxyprostacis-5,10,trans-13-triensäure ist·

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Claims (2)

Patentanspruch·*

1. Verfahren zur Herstellung eines ProstansäurederiTate der Formel

CH₅CH₂-Z-CH₂OH-X H H

H HC 0*0

in der Eg,Wasserstoff oder einen Carboxyacylrest, R, Wasserstoff oder einen Hydroearbylrest, X₉T und Z -GHgCHg-dafcstellen, oder X trans-CHÄCH- ist und Y and Z -CH₂CH₂- bedeuten, oder X trans-C&tCH- darstellt, X cis-CH»CH- und Z -CHgCHg- oder CiS-CH=CH- ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

OH₂

CH₅CH₂-Z-CHoCH-X. H H

₂ ,CH₂-Z-CH₂CH-X

NV

BAD ORIGINAL -46-

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in der E₂* &*» ^x» ^ ¹^ ^{z d}*-^e obige Bedeutung besitzen, mit einer Carbonsäure εο lange in Berührung bringt, bis euch eine wesentliche Menge dee gewünschten Prostansäurederivats gebildet hut·

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonsäure eine niedrige Alkansäure verwendet·

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch 1-25 Gew.^ Wasser, bezogen auf Gewicht der Alkansäure enthält·

4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass E₂ und R, Wasserstoff sind«

5· Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure eine niedrige Alkansäure ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch 1 - 25 Gew.# Wasser, bezogen auf das Gewicht der Alkansäure, enthält·

7· Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, ί datis mn Essigsäure verwendet.

8· Verfahren nach Anspruch 7t dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch 1 - 25 Gev-·^ tasser, besogen auf das Gewicht der Essigsäure» enthält·

9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch bei einer Temporatür zwisoüun 4O⁰C und dem Siedepunkt des Gemische unter Kormalbedingungen gehalten wird.

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10« Verfahren zur Herstellung eines ProatansäurederiYats der Formel

OB₈

CH₅ (0H₂)₄CH-X H H

in der X -CHgCHg- oder trans -CH*CH- bedeutet, Hq Wasserstoff oder einen Carboxyaoylrest mit olefin!scher oder aoetylenischer Bindung darstellt, Bg Wasserstoff oder einen Hydrocarbylrest ohne olefinische oder acetylenisohe Bindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Wasserstoff und einen Hydrierungskatalysator »it einer Verbindung der Formel

OB₉ ^Z

I _H

Wo

in der Bg Wasserstoff oder ein Carboxyaoylrest und B, laeaer stoff oder ein Hydrooarbylreet ist, »isoht.

11. Verfahren aur Heretellung eines ProatansäurederiTats der Formel

««48—

SAD ORIGINAL

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CH₃CH₂-Z-CH₂CH-X H H ,CH₂-Y-(CH₂

HO

HO/v/OH H

in der X₉ Y und Z -CH₂OH₂- bedeuten, oder X trans-CH-CH-, und Y und Z -CH₂CH₂- darstellen, oder X trans-CH-CH-, 7 ois-CH-CS-, und Z -OHgOH₂- oder oie-CHwCH- ist, E₂ Wasserstoff oder einen Carboxyaoylrest₉ R~ Wasserstoff oder einen Hydrooarbylreat bedeutet und die Schlangenlinie das Vorliegen einer tf-oder ß-Konfiguration am C-Ätom 9 darstallt, dadurch gekennzeichnet, dass nan Natriuaborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumaluminiuar»tri-tert.-Butoxyh|i^rid mit einer Verbindung der Formel

OE₂

CH₅OH₂-Z-CH₂OH-X H H ^OH₂-Y-(OHg)₃COOE₅

H(L JJ-O

in der X₉ X₉ Z₉ E₂ und R₃ die obig· Bedeutung besitzen, alsoht·

12. Verfahren naoh Anspruch 11, daiuroh gekennaeiohnet, dass B₂ und E, Waeteretoff sind·

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13. Verfahren mur Herstellung eines ProstansäurederiTats der Formel

OE₂

₂ (OHg)₄CH-I H

HO

H₂O Wnj OH H₂

in der X -CH₂CH₂- oder trans -CHÄCH- ist, E₂ Wasserstoff oder ( einen Carboxyacylrest* E, Wasserstoff oder einen Hydrooarbeylrest bedeutet, und die Schlangenlinie eineQ^- oder ß-Konfiguration am C-Ato* 9 enaeigt, dadurch gekennseichnet, dass man Natriumbornydrid, Kaliumborhydrid, oder LithiumalUÄinituft-trite rt.-Butoxyhydrid «it einer Verbindung der Foratl

OE₂ OHj(OH₂) 4OH-X H H

in der X« H₂ und R₃ die obig· Bedeutung besitzen, »ieoht.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daee R₂ und R₃ Wasserstoff sind.

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BAD ORIGINAL

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15936U

15· Verfahren aur Herstellung eines Prostansäurederirate der Formel

CH₅(OHg)₄OHOH₂OH₂ H H

HC C-O

. in der R_ß Wasserstoff oder einen Carboxyacylrest ohne olefinische oder acetylenisohe Bindungen bedeutet, und Bg Wasser stoff oder einen Hydrooarbylrest ohne olefinisohe oder aoetlylenifaohe Bindungen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Diimiä »it einer Verbindung der Formel

CH_xCH₉-Z-CHoCH ^H

* ^{d d} ^a' H H CH₉-Y-(CH₉),COOE_x

VV

in der Y und Z beide -CH₂CH₂- oder beide cis-CH-OH- darstellen, oder Y ois-CBiCH- und Z -CB₂CH₂- ist, und R₂ Wasserstoff oder einen Garboxyacylrest und R, Wasserstoff oder einen Hydrocaisbylreet bedeuten, uaeetzt,

16· Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekenniticknet, daee Y und Z beide -CH₂-OH₂ darstellen, R₂ Waa«»rutoff oder

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einen niedrigen Alfcanoylrest und IU Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest darstellt.

17. Verfahren aar Herstellung eines Prostansäurederivats

der i'omiel

CH^CH₀-Z-CH₉CH-X HH CI

V—V

η/ c«o

o-

in der X, Y und Z -CH₂CH₂- bedeuten, oder X trans-CH^CH- 1st» Y CiS-CII=SCH- und 2 -CH₂CH₂ oder oiB-CHeCH- iat, und R- Wasserstoff oder einen Hydro oarby Ire st und R,- einen Cartooxyaeylrest darstellen, dadaroh gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der obigen formel, in welcher Rf- Wasserstoff lot, während R,, X, Y und 2 die obige Bedeutung besitzen, caiboxyaoyliert.

18. Verfahren zur Herstellung eines Proatanaäurederivate der Formel

Γ⁵

(CH₂) ₄0H-r H H /OHg)₆OOOB₃

J 0*0

In der X -OH₂-CH₂- oder trani-OH-OH- let, R₃ tfanMretoff oder •inen Hydrooryiylreet und 1. einen Carboxyaoylreet darstellen

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BAD ORIGINAL

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der obigen ' Formel, in der B^ Wasserstoff ist, während R₃ und X die obigu Bedeutung be8itssen, carboxyacyliert·

19« Verfahren zur Herstellung eines Prostansäurederivate der Formel

0ß₅ CH^GH₀-Z-CH₀GH-I H H CH₉-X-(OHo)_xCOOB*

^{3 2 2} V_V

HO_V EQrvQRf-

in der X, Y und Z -CH₂OH₂- sind, oder X tränS-CH=GH- und Y und Z -CH₂CH₂- bedeuten, oder X trans-OH-CH-, I ois-CH*OH und Z -GH₂CH₂- oder oIb-GH-CH- 1st, H* Wasserstoff oder einen Hydrooarbylrest, R₁- und Bg Carboxy acyl rest darstellen und die Schlangenlinie died- oder ß-Konfiguration des Restes OBg angibt, dadurch gekennzeichnet, dass «an ein Ausgangsmaterial der obigen Formel, in welchem Hc Wasserstoff oder ein Carboxyaoylrest und Bg Vmeseretoff ist, während R₅, X, Y und Z die obige Bedeutung besitzen, carboxyacyliert.

20. Verfahren sur Herstellung eines Frostanoäurederlrats der Formel

OR₅

CH, (CH₂) .OH-X^ μ \ _/(0H₂)g

:COOB₃

ORIGINAL

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1593844

in der X -GHgCH₂-* H, Wasserstoff oder einen Hydrooarbylrest and Lc und Rg Carboxyaoylreste darstellen, während die Schlangenlinie die&- oder ß-Konfiguration des Kestes OKg anzeigt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangematerial der obigen formel, in welchem Hj- Wasserstoff oder einen Carboxylrest bedeutet und Eg V/aseerstoff ist, während E, und X die obige Bedeutung besitzen, carboxyacyliert.

21. Verfahren *ur Herstellung eines JProetansäurederlvatß der Formel

f 2 0H,CH_o-2-CH_oCH-X H H CH₉-Y- (CH₉) «COOB»

in der X, Y und Z -CHgCH₂- eind oder X trans -OH-CH- ist, Y -CHkCH- und 2 -CH₂CH₂ oder cis-GH-OH- ist, und in welcher

Wasserstoff oder einen Carboxyaoylraet und &* einen Hydrooarhylreet bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ain Auegangematerial der obigen Formel, in welchem R^ Wasserstoff ist, während B₂, X, Y und Z die obige Bedeutung besitzen, rareatert«

22· Verfahren aur Herstellung eines Proetansäurederivata der Formel

f²

CH,(CH₉),OH-Z E H

v ■ '

«o

—54"·

BAD "ORIGSNAL

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15936U

in der X -GHgCHg- oder trans-CE^CH- ißt_t und E₂ lasseretoff oder einen Carboxyacylrest und 3~ einen Hydroearbylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daes m.tn eine Verbindung der obigen Formel, in weicher IU Wasserstoff bedeutet, während It2 und X die obige Bedeutung besitzen, verestert.

23. Verfahren aar Herstellung eines Prostancäurederivats der Formel

OE₂

OH-

CH,CH„-Z-CIUOH-X H H

je. c. / \

HC HC Λί OB,

in der X, Ϊ and % -.CH₂CH₂- sind, oder X trans-CHxCH- ist, und λ und Z -CH2CH₂- sind, oder X trans-OH=Cil- ist, I ciö-UH=XOH- und Z -OH₂CH₂- oder oie~CH«CH- sind, und in der E₂ und R- Wasserstoff oder einen Carboiyacyltest und E» einen Hydrocarbylrest darstellen, and in welcher die Schlangenlinie die^-oder ß-Konfiguration des Rests OR. anzeigt, dadurch gekennzeichnet, dass aan ein Ausgangsmaterial der obigen Formel, in der E₇ Wasserstoff ist, während Rg, R^, X> Y und Z die obije Bedeutung besitzen, Tereetert·

24. Verfahren sur Herstellung eines Prostansäurederivats der Formel

BAD ORi&NAL —55-

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OR₂

₂ CH-X H H (CH₂J

ί—V

C CaI OB,

^fi2

in der X -GH₂CH₂- oder trans-CH^CH- ist, und B^ and R* Wasserstoff oder Carboxyacyl und IU ein Hydrooarbylrest ist, während die Schlangenlinie die o( - oder S-Konfigaration des Bestes OK* anzeigt, dadurch gekennzeichnet, dass ttan ein Ausgangematerial der obigen Formel, in welchem IU Wasserstoff ist, während E₂, R^ und X die obige Bedeutung besitzen, yerestert.

THE UPJOBIT 00ΚΡΔΗΪ

Eeontsanwalt

BAD ORIGINAL

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