DE1592132A1 - Antacide Magnesium-aluminium-hydroxycarbonate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

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DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Patentanwälte

München,

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4. September I969 (M 65 993)

P 15 92 132. 1-41 Neue Unterlagen

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Antaolde Magnesium-aluminium-hydroxycarbonate und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Magneslum-aluminium-hydroxycarbonate, die schnell wirkende hoohgradige Neutrallsationseigensohaften besitzen, und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Neue Unterlagen im. 711 ai* 2 Nr.

BAD

Antaoida werden bezüglich ihrer physiologischen Wirkung als zwei Typen klassifiziert« die systemischen Sorten und die niotit-systemischen Sorten. Die systemischen Antacida« beispielsweise Natrlumblcarboxp.t, sind entweder im Hagensaft löslioh oder ergeben Nebenprodukte, die Im Hagensaft löslS' sind« und sie werden daher leicht In den Blutstrom aufgenommen. Die Wirkung dieser Absorption 1st» dass der Gehalt an Aoida des Bluts neutralisiert wird und so eine Alkalosis

" hervorgerufen wird. Um diese Wirkung zu kompensieren muss der Behandelte durch eine richtige Einstellung des Nierensystens reagieren. Wenn die Funktion des Nierensysteras für eine Anpassung an die durch die Absorption hervorgerufenen Änderungen unzureichend ist« treten bei dem Behandelten ge« wohnlich Symptome auf« die noch unangenehmer als eine Hyperaoidltät sind. Ein durch ihre Löslichkeit bedingter Vorteil der Verwendung von systemisohen Antaoida besteht Jedoch darin« dass sie schnell wirkend sind und für den Behandelten zu

) einer ziemlich sofortigen« wenn auch kurzzeitigen Linderung führen. Es ist daher ersichtlich, dass eystemleohe Antaoida bei der Behandlung von Kyperaoidität nicht völlig zufriedenstellend sind.

Nioht-systemische Antaoida sind entweder im Hagensaft unlöslioh oder ergeben Nebenprodukte, die Im Magensaft unlöslich

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sind. Es besteht bei diesen Antacida kein Problem der Absorption in dem Blutstrom, und es tritt daher auch nicht die Möglichkeit einer Alkalosis auf« Diese Antacida besitzen die Fähigkeit* verhältnismässig langdauernde Besserung zu orgeben, doch macht sie ihre ünlösllchkelt langsam wirkend. Bs wurde daher sehr intensiv versucht, die schnell wirkenden Merkmaie von systemischen Antacida mit der langdauernden Wirkung der langsam wirkenden nicht-syst emischen Antaoida unter gleichzeitiger Ausschaltung der Probleme bezüglich des Auftretens einer Alkalosis, die bei den systeraisohen Arten vorhanden sind, zu kombinieren.

Es wurde kürzlich festgestellt, dass Magnesium^aluminiumhydroxycarbonate entweder als reine chemische Verbindungen oder als Gemisch eines Aluminiumhydroxycarbonats und eines Magnesiumcarbonate einige der Eigenschaften besitzen, die Antaoida aufweisen sollen. Das heisst sie sind nieht~constipativ, nicht-laxativ und besitzen gute Pufferkapazität im pH-Bereich von 3,0 bis etwa 5,0« Diese nicht-systemisohen Produkte waren bis jetzt jedoch nicht vollständig zufriedenstellend, da ihr anfänglicher Reaktivitätsgrad nicht so hoch wie gewUnsoht 1st« Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass sie ausnahmslos grosse Mengen Natrium, in der Grössenordnung von 2 bis 3 %» enthalten, was ein ernstes Problem für diejenigen Behandelten . darstellt, die zusätzlich zu

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ihren Hyperaciditäts-Erscheinungen eine Beschränkung ihrer Natriumaufnahme benötigen«

Wünschenswerte Antaeida Kurden die vorteilhaften Eigenschaften von systemisohen Antaoida und nioht-systemischen Antaeida vereinigen» indem sie eine hohe anfängliche Reaktivitätsgeschwindigkeit aufwiesen« so dass ein pH-Wert des Hagensafts über etwa 3 leicht erzielt würde und eine längere Pufferung bei einem pH-Wert zwischen 2 und 5 aufrecht erhalten würde, ohne auftretende Probleme von Alkalosis.

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung« ein nichtsystemisohes Antaoidum zur Verfügung zu stellen« das eine schnelle Wirkung« hohe Neutralisationskapazität und verlängerte Wirkungsdauer zeigt.

ι Ein weiteres Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von schnell wirkenden« hochgradig neutralisierenden nicht-eyetemisohen Antaoida mit verlängerter Wirkungsdauer·

Ein zusätzliches Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von säureneutralisierenden praktisch natrium·» freien Magnesium-alurainium-hydroxyoarbonat-Materialien mit schneller Wirkung« hoher Neutralisationskapazität und langer Wirkungsdauer.

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Diese und andere Ziele und Gegenstände der Erfindung sind aus der folgenden eingehenden Besohreibung ersichtlioh·

IiD allgemeinen 1st es nach dem erflndungsgemässen Verfahren vorgesehen« eine Aufschlämmung von Magnesiumcarbonate Magnesiumblcarbonat oder Gemischen hiervon mit einem wasserlöslichen Aluminiumsalz In Gegenwart eines stuohiometriaohen Überschusses von Magnesium in Kontakt zu bringen» wobei das Roaktionsmedlum praktisch frei von Natrium 1st. Es wurde gefunden* dass bei Durchführung der Reaktion praktisch in Abwesenheit von Natrium und unter den nachfolgend angegebenen Bedingungen ein nioht-systemisches Antaoldum erhalten wird« das einen anfänglichen Grad an Reaktivität« der mit dem von ähnliohen Materialien« die merkliche Mengen Natrium enthalten« vergleichbar ist« und verlängerte Pufferkapazität innerhalb des gewünschten pH-Bereichs des Magensafts besitzt. Dies 1st in Anbetracht der Tatsache überraschend« dass die Entfernung von Natrium zu einem Material mit geringerer Reaktlvltätegesohwlndigkeit führen sollte·

Als Aluminiumsalz 1st bei der vorliegenden Erfindung jedes beliebige wasserlösliche Aluminiumsalz« wie beispielsweise Aluminiumsulfat, Aluminiumnitrat und Alumlnlumöhlorld« ver-

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wendbar· Die zur Verwendung vorgesehenen Carbonate sind Magnesiumoarbonat, Magnosiumbicarbonat und deren Gemische· Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt» indem eine Lösung des Aluminiumsalzes zu einer Aufschlärammg des Carbonate zugegeben wird· Die Konzentration von jedem Bestandteil ist nicht kritisch, so lange die relativen Mengen von Aluminium und Magnesium wie in nachfolgenden angegeben sind.

Es wurde gefunden« dass die Zusammensetzung der Aluminiummagneslum-hydroxycarbonate mit den bei ihrer Herstellung verwendeten relativen Mengen der Reagentlen schwankt* Bs muss. ein. stöohlometrlsoher überschuss an Magnesium verwen-

^! det werden« um Produkte zu erhalten, die Magnesium enthalten· Vorzugsweise werden 1,05 bis 1,50 Äquivalente. Magnesium Je Äquivalent Aluminium verwendet, dooh können Werte Über diesem Bereich gewünsohtenfalls verwendet werden. Wird der vorgenannte Bereich von Magnesium angewendet, so besitzt das erhaltene Magnesium-alurainiua-hydroxyoarbonat

"eine Zusammensetzung in den folgenden Gew. -jf-Berelohen, auf wasserfreier Basis, wobei Aluminium und Magnesium als die Oxyde ausgedruckt sindi

₂₅

CO₂ - 4 bis 83 % MgO - '21 bie 40 Ji

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··_-·■· _BAD OFHGlNAL 098U/1X47 "

Auf molarer Basis kann die Formel wie folgt dargestellt werden: Al₂O₅ · XMgO · YCO₂ ? ZH_gO, worin X zwischen 0,15 und 1,5, vorzugsweise zwischen O,ty und 0,58 liegen kann, Y zwischen 0,2 und 2,5· vorzugsweise zwischen 0,33 und 0,47 betragen kann und Z irgendeine Zahl, Je nach dem Ausmass, zu welohem das Material anschllessend getrocknet oder zu Wasser zur Bildung von Aufschlfiramungen oder Fasten bzw« Breien zugegeben wird» vorzugsweise 5 bis 6, jedoch in keinem Fall weniger als 2,5 sein kann.

Wird Aluminiumsulfat als Aluminiumsalz verwendet, so enthält das erhaltene Produkt, wie festgestellt wurde, geringe Mengen an Sulfationen· Dies ist jedoch nicht nachteilig für die physiologische Wirksamkeit des Produkts. Wird AIuminiuraohlorid oder Aliminiumnitrat verwendet, so werden keine feststellbaren Mengen an Chlorid- oder Hitrationen beobachtet.

Wie zuvor bereits ausgeführt wurde, ist es erfindungsgemäss erforderlich, dass das Produkt in einem Reaktionsmedium, daa praktisch frei von Natriumionen ist, erzeugt wird. In dieser Hinsicht kann das Endprodukt zur Erzielung der oben beschriebenen günstigen Eigenschaften und Vorteile nicht mehr als 0,20 % Natrium und vorzugsweise nicht mehr als

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0*05 % enthalten. Dies erfordert, dass die Ausgangsmaterialien von Natriumionen in einem solchen Ausmass frei sind, dass das aus ihnen erzeugte Endprodukt eine Natriummenge innerhalb des angegebenen Werts enthält. Die Reagentien können nach an sich bekannten Arbeitsweisen behandelt werden, um die ursprünglioh vorhandenen Natriumionen zu entfernen, oder nach Arbeitsweisen hergestellt werden, die Natriumionen bei der Reaktion nicht einsohliessen. ' Ein erheblicher Prozentsatz des in den Rohmaterialien vorhandenen Natriums wird nach den Arbeltsstufen, die in den Beispielen angeführt sind, entfernt.

Die Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird, sind nicht kritisoh. Zimmertemperatur 1st geeignet, dooh kann jede beliebige geeignete Temperatur angewendet werden. In entsprechender Weise' ist der Reaktlonsdruok nioht kritisoh, wobei atmosphärischer Druok geeignet ist.

Durch das Zusammenbringen von Magnesiumoarbonat oder -bicarbonat mit dem Aluminiumsalz werden die Magnesiura-aluminium-hydroxycarbonate als Ausfällung in der Reaktionsmasse erhalten. Die Masse kann nach üblichen Arbeitsweisen filtriert, gewasohen und getrocknet werden, um das Endprodukt zu erhalten, oder sie kann filtriert, gewasohen und wieder zu einer wässrigen Aufschlämmung oder einem Brei

... ... - 8,- BAD OFHGINAl

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verarbeitet werden, um in flüssige Antaclda eingebracht zu werden. Wenn ©3 gewünscht wird, das Material zu trocknen, so ist die Sprühtrocknung die bevorzugte Arbeitsweise, wobei Einführungstemperaturen in der Grössenordnung von bis 375⁰C und Auslasstemperaturen von etwa 105 bis 130^eC geeignet sind«

Es werden so nicht-systemische Magnesium-aluminiura-hydroxycarbonate mit hoher Geschwindigkeit der Reaktivität in verdünnter ' Säure und einer verlängerten Pufferwirkung erhaltene Diese Materialien vermögen den pH-Wert von 0,05n HCl auf etwa 3 in 0,3 bis 5 Minuten zu erhöhen und bei etwa pH 3,95 während 90 bis 120 Minuten zu puffern bei der Anwendung des Üblichen Holbert-Noble-Tests oder der in Beispiel 1 beschriebenen Modifikation dieses Tests.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie

zu beschränken· ■ ■<

Beispiel 1

Eine MgCOHjg-Aufschlänanung mit weniger als 0,05 % Natrium wird unter Verwendung von Abgas mit einem Gehalt von 9 % CO₂ mit Kohlendioxyd behandelt, um eine wässrige Aufschlämmung von 101 g/l MgCO₅ · 3HgO (1,46n) herzustellen.

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Zu 1 1 dieser Aufschlämmung v/erden 204 ml einer Lösung mit einem Gehalt von 360 g Al₂(SO₄), je Liter bei 28⁰C innerhalb von 350 Minuten zugegeben. Es wird reichliches Schäumen (COg-Entwicklung) beobachtet. Die erhaltene Aufschlämmung wird 16 Stunden in Bewegung gehalten« filtrier« und mit 1 400 ral Wasser auf einem Büchner-Trichter gewaschen. Der Filterkuchen wird in 500 ml Wasser wieder auf gesohlämmt. Diese Aufschlämmung vrlrd dann bei 550⁰C Ein* " führungstemperatur und 122°C Auslasstemperatur sprühgetrocknet, wobei ein Produkt mit folgender Analyse erhalten wirds

42,1 %	Al2
	MgO
5,9 g	CO«
4,3 %	Cm
0,010 £	Na

Die empirische Formel dos Produkts ist

1,0 Al₂O₃, 0,43 MgO, 0,33 CO₂, 0,22 SO₄, 5,45 H₃O

Zur Bestimmung der säureneutralisierenden Wirksamkeit des Produkts wird die folgende Testmethode, eine Modifikation der Methode von Holbert, Noble und Qrote, J. of the Amer. Pharm. Assoo., Sol, Ed. 36, 149 - 151 (1947) angewendet.

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Das Reaktionsgefäss besteht aus einem 250 ccm-Pyrex-Becher, der mit einem überlaufrohr bei dem 150 cora-Niveau ausgestattet ißt, Das Gefäss wird auf einen Magnetrührer gebracht und. durch ein 40 Watt Heizband , das mit einem Variac-Transformator verbunden 1st, geheizt. Die Temperatur wird auf 37*5 - 0,5*C eingestellt. 0,05n-HCl wird mittels einer Pumpe zugeführt. Die Säurebesohickung befindet sich bei Zimmertemperaturο Die Rühr» und Heizbedlnungen des Reaktionsgefässes ergeben eine augenblickliche Verteilung der gesamten Beschickung und die Aufrechterhaltung einer gleichförmigen Temperatur innerhalb der angegebenen Grenzen. Der Überfluss wird in einem graduierten Zylinder gesammelt. Der pH-Wert wird mit einem pH-Messgerät gemessen und mit einem Streifenschreiber aufgezeichnet«

Zu Beginn werden etwa 14O ecm 0,OSn-HCl, vorerhitzt auf 33 - 37⁹Cj in das Gefäss gegossen. Der Magnetrührer, das Heizband und die Säurebeschickungspumpe werden bei den gegebenen Einstellungen eingeschaltet, und man belässt 10-15 Minuten zur Erzielung des Temperaturgleichgewichts. Anschliessend schaltet man das pH-Messgerät und den Streifenschreiber ein. Die Antacidum-Probe (1,0 g) wird auf Öiahz- ' papier abgewogen und dann In das Gefäss gleiten gelassen, während das Überflussrohr vorübergehend (5 - 10 Sekunden)

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verschlossen wird, um einen Verlust des Pulvers vor vollständiger Benetzung zu verhindern. Die Startzelt wird auf der Sohreiberkarte notiert,,

Der pH-Wert wird mindestens 1 Stunde lang oder so lange, bis er unterhalb 2,7 fällt, aufgezeichnet.

Für das Produkt dieses Beispiels betrug die Reaktionszeit bis zu pH 3,0 bei der obigen Prüfung 22 Sekunden; der maximale pH-Y/ert erreichte j5,75# die Pufferdauer (über pH 3,0) betrug 98 Minuten.

Beispiel 2

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit folgenden Abänderungen wiederholt: Natrium In der Mg(0H)₂-Aufschlämmungi 0,06 g/l; verwendete MgCO, · ^HgO-Aufschlämmung: 2 1, 151 g MgCO, · 3JH₂O je 1, 1,90 n; zugegebenes Aluminiumsalz: 569 ο cm, 28 % AlCl,; Ausfällungsbedlngungem 20-minütige Zugabezelt bei 26*C, 20-stUndiges Rühren vor dem Filtrieren; Trocknungsbedinudungem j56O*C ElnfUhrungetemperatur, 108*C Auslasstemperatur. Das Produkt hatte die folgende Zusammensetzung in Qew.-^x

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BAD OWGtNAt 0 0 9 8 Λ A / 1 3 Λ 7

159? 1

40,0 % 9,2. # MgO 8,2 # CO₂ 0,3 # Cl % Na

Die empirische Formel dieses Produkts ist:

O₅ · 0,58 MgO · 0,47 CO₂ . 0,02 Cl · 6,00

Bei dem Test von Beispiel 1 beträgt die Reaktionszelt bis zu pH 3,0 15 Sekunden» erreichter maximaler pH-Wert 1 4,00; Dauer der Pufferung über 3,0: 99 Minuten· Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn äquivalente Mengen Aluminiumnltrat als lösliches Aluminiumsalz in jedem der vorstehenden Beispiele verwendet wird.

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Aus den Vorstehenden Beispielen ist ersichtlich, dass die Reaktionszeit bis zu pH 3,0 ausserordentlioh kurz ist, wodurch die Produkte im Vergleich mit systemischen Arten von Antacida günstig abschneiden., Ferner ist die Dauer der Pufferwirkung beim Vergleich mit den nicht-systemisohen Antaoida-Arten zu einem erheblichen Grad verlängert.

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Claims (6)

Merok * Co., Inc. 876* (M 65 993) Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von antaciden Magneaium-alurainium-hydroxyoarbonaten durch (Ansetzen eines Magnesiumsalzes mit einem Aluminiurasalz, dadurch gekennzeichnet, dass man ein wasserlösliches Aluminiurasalz mit einer wässrigen Aufschlämmung von Magnesium im Überschuss enthaltendem Mag« nesiumoarbonat und/oder Magnesiumbioarbonat praktisch in Abwesenheit von Natriumionen in Kontakt bringt und den erhaltenen Magnesium-aluminiura-hydroxyoarbonat-Niederschlag auf einen Wassergehalt von nicht weniger als 2,5 Hol Wasser je Mol Aluminium, berechnet als Oxid« das in dem Magnesium-aluminiura-hydroxyoarbonat vorhanden ist, einstellt.

2. Verfahren naoh Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, dass man als Aluminiumsalz Aluminiumsulfat, Aluminiuraohlorid oder Aluminiuranitrafc verwendet.

j5. Verfahren naoh Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aisgangs verbindungen in solchen Mengen einsetzt, dass die Zahl der Äquivalente Magnesium je Xquivalent Aluminium 1,05 bis 1,50 beträgt.

4. Verfahren naoh einem der Ansprüche 1 bis 3* daduroh gekennzeichnet, dass man ein Reaktlonsmedlu* verwendet, in welchem die Menge an vorhandenem Natrium nicht über 0,2. Mol£, bezogen auf die Menge an erzeugtem Magnesium-alurainium-hydroxyoarbonat, beträgt.

Neue Unteftaoen

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5. Verfahren nach einem der Ansprüohe 1 bis 4, dadurch ge kennzeichnet« dass man in Kontakt die Einstellung des Wassergehalts des Magnesiira-aluminium-hydroxyoarbonats durch Trocknen bei einer Temperatur von 105 bis 120 ⁰C vorninrat.

6. Al₂OyO,*? MgO-0,25 <3Ο₂·5,*5 HgO.

MgO-0,47

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