DE1445924A1 - Verfahren zur Herstellung neuer N-(Dialkylaminoalkyl)-piperidine - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer

  x-( Dialiylaminoaliqrl )-piperidine

  Die vorliegende- 8rfindung besieht sich auf ein Ver-

  fahren zur Herstellung neuer %( ial)Wimainoilbyl)-piperidine

  der allgemeinen Pornel

  in welcher A eine Alkylenbrüoice mit 1 w 3 gohlenstoffatoxenf

  » eine AliqrleabrUolur mit 2 - 3 Hohlenstotfato»a, R und 8f

  niedere Alicylgruppea, welche gegebenenfalls unter Ringsohluß,

  beispielsweise unter Bildung einen Pyrrolidin'-, Fiperidin- oder

  Horpholinringes, zusammentreten können* R" Wasserstoff :oder

  eine entweder in 2-Stellung oder in 3-Stellung den Pyridin-

  ringea befindliche niedere Alkylgruppe, R, eine -Phenyl-

  gruppe bedeuten, wobei die Stickstoffatome an verschiedene

  Kohlenstotiatone der Alkylenbrücke B gebunden sind, und die

  Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß eine eridinver-

  Bindung der Formel II

  in welcher Ri A und R* die oben angegebene Bedeutung be-

  sitzen, mit einer Verbindung der Formel III

  in welcher B, R und R# die oben angegebene Bedeutung besitzen

  und Z ein Chlor-, Brom-- oder Joäatonn oder eine Sulfon-

  säureeatergruppe bedeutet, in Gegenwart mindesten» eines

  lquivalentes einen Bäureakseptorn umgesetzt wird.

  Erfindungsgemäß heretellbare Verbindungen können als

  aktive Bestandteile pharmazeutischer Präparate verwendet

  werden, die menschlichen Organionen zur Verbesserung dar

  Blutzirkulation inf nrgKnlclion der $ersgefäßa e-

  ftihrt werden können, falle diese beeinträchtigt sind.

  Dar[iber hinaus ;zeigen erfindungsgemäß heratellbare Ver-

  bindungen- eine antiatherosclerotiache in sennehliohen

  Organismen und potentieren die antilWpertensite liirir@m@

  der !'eratrare-sllmloide, wie durch klinische versuche fest- . .

  Bestellt worden iconate. t

  Brfindesä@t herntellbare Verbindungen stellen in

  foacn der i"keien %®e entweder Plfisei;keiten hohen Siede-

  psslCtes oder weiße kristalline Pestetoffe mit niedriges

  8ohalspemht dar, sirr! In Wasser unlöslich, löelioh in

  wäaerigan lluaeralaoder organischen Säuren, wobei aus

  dienen-,erhaltenen wässrigen Irösungen durch

  des Wassers die 8äureadditionssaise erhalten werden können " und

  sind in polaren und uupolarea Löaungemitteln, wie beispiels-

  we2se niedrige* iüiphatiochen Alkohol, Ohlorofoaha, Benzol

  aad petraLdt@er, l.t3sliah.

  Die ätzukturformel der einfachsten erfindungs-

  aari@B herstelääaren Verbindung , nämlich des 4.#Bengxl-

  -1-@Ji-daet@r@sad@ätiprl-piperidinr ist

  Soferne in folgenden von 'niederen Alkylgrnppen" ge-

  a»ar«h« wird, so sind darunter geradkettige oder verzrreigt--

  kettiBe Ortppen mit 1 - t aohlenstoffato»n au verstehen,

  t'är welche Oruppen die llethyl-, Jktbyl-, a-Butyl-, lsopropyl-

  »d s-Utylgnppe äla leiipiele genannt werden können. .

  Die ftinyl«ruppe 8i luua eine oder mehrere, die pharsa-

  koahes Eigenschaft« der erfindungsgemäß herotellharen

  #erbindurWen nicht beeinträchtigende Subetitnenten, wie bei-

  epielaweiee Halogenatome, niedere Alkylgruppen, niedere

  Alkozygruppen, Vethylendiozygruppen, Amänogruppen,

  Nitrogruppen, Trihalogenmethylgruppen, Otygruppen, gerkapto-

  gruppens niedere Alkylgruppen und andere, auf den gegenständlichen

  Gebiet als Substituenten von Phenylgruppen gebräuchliche

  Subetituenten aufweisen.

  Der Piperidinring kann ebenso wie die PJheriylalkyl-

  gruppe R,-A- niedere Alkylgruppen als Substituenten

  aufweisen. Solche Substituenten für Piperidinring aufweisen-

  de Verbindungen stellen vollkommene Äquivalente von in

  pyridinring-uneubetituierten Verbindungen dar.

  Erfindungsgemäß -herstellbare N-(pialkylapinoalkyl)-

  -piperidine, werden auch als 4-Phenyl.alkyl##1-(dialkylamino-

  alkyl)-piperidine bezeichnet vexiftn und Beispiele

  für solche Verbindungen sind 4-p-ühlorphenylä.thyl-1-(ß-diiso-

  propylaainot(thyl)-piperidin, 4-(3u4-Methylendiozyphenyläthyl)-

  -1-(v-piperidinopropyl)-piperidin, 4-(3,4t5-Trimethoxyphenyl-

  äthyl)-3-äthyl-1-(ß-diäthylaminoä,thyl)-piperidin, 4-(GK -fhenyl-

  propyl)-1-(r=pyrrolidinopropyl)-piperidin, 4-(9-Phenylpropy>

  -1-(H-diäthylaminopropyl)-piperidin, 4-(C( -Pbenyläthyl@l-

  -(9-piperidinopropyl)-piperidin.

  Phenylalkyl-dialkylaminoalkyl-piperidine werden in Form

  der freien Basen am :weckmäßigsten durch Umsetzung von

  4-Phenylalkylpiperidin, mit allgemein als Alkylieruage-

  .mittel gebräuchlichen Dialkylaminoalkylestern in Gegenwart

  einen ßäureakseptore, wie beispielsweise Natriumaarbonat,

  z@caa oder Kaliunoarbonat uAgl. hergestellt.

  Die Säureadditionesalse erfindungsgemäß herstell-

  barer Verbindungen können in üblicher Weise durch Umaetsung

  der freien Basen mit den gebräuchlichen anorganischen

  Säureq,s.B. Salzsäure, Bronwasseretoffsäure, Jodwaseer-

  stoffeäure, Schwefelsäure oder phoephorsöure, oder den ge-

  bräuohliohen organischen Säuren, wie g.B. Besigeeure,

  Gerbsäure, Sitronensäure, Nalensäure, Ithansulfonsäure,

  Cyolohezylsulfeainaäure u.dgl. hergestellt werden. Diese

  Salze stellen völlige Äquivalente der freien Basen

  dar und sind lediglich besonders geeignete Verabreiohungs-

  formen.

  Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden

  anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert:

  Beispiel 1. 4-Bensyl-1!(ß-diaethylaminoäthyl)-

  -pIperidin.

  Eine Lösung von uimethylaninoäthylchlorid, welche aus

  180 g (1,25 ltol) viaethylaainoäthylohlorid-hydroohlorid

  erhalten wurde! in Xylol,wurde tropfenweise einer auf ßücifluß

  erhitzten Buspension von 175 g (h,0 jtol) 4-Bensylpiperidin,

  104. g (0975 1%1) Kaliumaarbonat und 80 g (0975 Hol) katrium-

  oarbonat in 250 ca3 Xylol zugesetzt. Die erhaltene Aufsohl

  wurde 20 S1dn. auf xüok1luß erhitzt, gekühlt, worauf solange

  Wasser zugesetzt wurde, bis alle anorganischen Balze ii

  ]Lösung gegangen waren. Die wässrige Schicht wurde nodazia,"

  verworfen und die Xylillösung eingeengt. Der erhaltene

  ölige RUoistand wurde destilliert, wobei entsprechend einer @'

  53,5 %-igen Ausbeute 132 g 4-Hengyl-1-(t3-diaethylaminoäthyl)-

  piperidin bei. einen Siedepunkt von Kpollß-114 0a bei

  0,1 mm 8g hnd einem Breahungaindex nD24 m 1,5160

  erhalten wurden.

  Beispiel 2. 4-Benzy1-1-(ß@dimethylaminoäthyl)-

  .,_...._._@ .. piperidin.

  Eine Suspension bestehend aus 28,0 g (ß,16 Mol)

  4-Benzylpiperidin'(7.y.C. Veer und St.foldsohmidt, Ree,

  Trav. Chim, §1 793 (1946)1 C.A. g3101 (1947). 34,6 g

  (0s24 1o1) H-Dimethylaminoäthylohlorid.Hxdrochlorid und

  50 g wasserfreien, pulverförmigen Natriusogrbonat und

  200 cm3 rt_Butylalkohol wurde unter Rühren 24 Stdn,

  auf Rüokfluß erhitzt. Anschließend wurde gekühlt und filtriert

  worauf das. Filtrat im Vakuum eingeengt wurde. Der Rück-

  stand wurde hierauf mit Äther verdünnt, der erhaltene

  Niederschlag abfiltriert und das Filtrat im Vakuum

  eingeengt. Bei Vakuumdestillation wurde eine geringe

  Menge eines Vorlaufes und,tta entsprechend einer Ausbeute

  von 31 y d.Th.,12,3 g 4-Bensyl-1-(B-dirnethyiaminoäthyl)-

  -»piperidin erhalten. Das 4wBensyl-1-(B-dim®thylasinoäthyl)-

  -.piperidin besaß einen Siedepunkt 8p m 135 - 1400C bei

  0,5 aus Ng und einen Brschmungaindez 0D24 » 1,5167.

  An: ee#

  Berechnet s N (basisch) 11,37

  Gefunden : 11t2

  Das Dihydrochlorid den @@@ens@yl-1-(B-diatethy@am@n@ätäyl@-

  -piperidina wurde in üblicher Weise hergestellt und benag

  einen Sohaelnpunkt von 270°0E

  nal se:

  Berechnet: C 60,18 %# X 8a84; Cl 2k21

  Gefunden r 60950 8,71 22,11

  In tolgendea wird die Anwendung erfindungegeaäß herstell-

  bar« Varbinämgea näher erläutert.

  In ist ausreichend bekannt, daß bei einer großen

  Anzahl man lersenen über 40 Jahre und mehr die Punktion den

  @treislaatqst«s geeohwäoht ist. Dies zeigt eich iR an .hohes

  Blutdruck und durch verringerten arteriellen, venösen und

  torronaren llulkreislauf u.dgl. ass. Die Urnachen des

  fierten alatkreinlaafes sind häufig atheroeclerotisohe

  Sohädigsgen der Wände der Bersgefäge! Therapeutisch wird

  derzeit die Verringerung dieser Schädigungen dadurch

  ds8 die Konzentration des Serum-Gholenterin oder

  der Blutlipoide verringert wird, Was dadurch erreicht werden

  kann, l Medikamente terabreioht werden, welche die Er-

  nsu4vug des UXähsterIns stört. Trotz der bei der Verwendung

  solcher Modikamente auftretenden Verringerung des

  Chilesterz - .spiegeln treten dennoch die Fragen auf, ob

  dadnsah athe»saierotieehe Schädigungen verringert werden

  und ob die 20agvre Verwendung ni-oht d o oh Schädigungen anderer

  Art -hrrsorrat't. In wurde nun überraaohenderweise gefunden,

  daß erfiadnngt herstellbare Verbindungen das Ausmaß

  atherosolerötiseher Schädigungen in Lebewesen terrinsern,

  ohne 'irgend einen nennenswerten Sinfluß auf die Konzen-

  tration des SerumühäUesterine oder der Serumlipoide

  aussuftben.

  Die Tozisildt erfindungsgemäß heretellöaren Verbindungen

  wurde s uW .ohst an ltßueen und dann an Sunden geprüft, wobei

  .aatiäe Ergebnisse erhalten wurden. Die antiatherosolero-

  tisohe Wirksamkeit erfindungegesäß herstellbarer Verbindungen

  e da Zaninohen durch pharsakologisohe Standerdbewertunge-

  methoden bestimmt. Brtindungsgemäß herstellbare Verbindungen

  regen den peripheren und den koronaren Blutkreislauf

  beträchtlich, an und potenzieren die hypotensive Wirksamkeit

  von üryptenanin, welches eine aus Veratruatirid erhältliche

  Altaloidf'raktäon darstellt.

  Die Toxizität betreifende Vorversuche wurdan mit

  4.ßenzyl-(8-diaethy%ninodthyl)-piprridin. Dihydroohlorid

  duroi$gef'8hrt, wobei die üblichen, in *Appraisal oi the

  Satety oi Chen%ale in Poods, Druge und Cosnetico", 1959,

  Assooiation oi Pood und Drug Ofiieisle oi the Unitod

  States (-Hagen, "Aonte Toxitg", p.17; fitzhugh, OSubacute

  Sogioity", p.261 und fitshugh, "Ohronio Oral %xieixy"#

  p.36) beschriebenen Standardmethoden verwendet wutden.

  Hiebei zeigte sich selbst bei der '20-fachen Rosie der

  wirksamen Dosis von 4-Densyl-1-( 8-dimethylaainoäthy1 )-

  piperidin.Df%droohlorid keine nennenswerte toxisch: Wirkung.

  #orversuahe snreahs ]Poatatellung der Möglichkeit des

  Anttretena chronischer Vergiftungserscheinungen, welche oben-

  falle nlch den üblichen und gut bekannten Methoden, durchgeführt

  wurden, zeigten in wesentlichen dasselbe Ergebnis.

  !n Zianinahan wurde 4-Deneyl-1-(a-dinethylamiaoäthyl)-

  --piperidin.DiWdroahlorid nach verschiedenen beionntea

  pharaakologisehen Methoden erprobt. I: Rahmen eines Voner-

  suchen wurde an Kaninchen durch kombinierte ferabreiohnM

  einer hohen Dosis von Epinephrin und t6Troxin (Kpä-U) auch

  der ton !riedmann, Bester und Davis in Aroh.inter.de pbarmaQOdyn4

  et de Therap., 102t226 (1955) beschriebenen Methode

  oder durch' fütteruag der Zninohen mit einen Kutter

  hohen Cholosteringetalten künstlich Atherwmlerose erzeugt.

  Das 4-BensWl-l-(Bk-äüethylaminoäthyl)-piperidin.Dihydrochlorid

  wurde aodaas oral in Domen von 5-mgfig bis 50 mgjkg verabreicht.

  bei allen v«sbreichten Mengen wurde das Aus=aß der athero-

  solerotieahen BohMignngen, verglichen mit unbehandelten

  Tersuchat%ren gut 25.-75 % verringert. In Ansohluß an diese

  Torversuche wurde 4-Mensyl-1-(8-äinethylaminodthyl)-piperidia.

  .Dihydroahlorid an Kaninchen sowohl prophylaktisch cis auch

  nach Ersenguag künstlicher Atheroseerosia verabreicht. Bei

  beiden Versuchsreihen wurden die atherosolerotinahen Sohädi-

  gw@gen stark verringert.

  Die oben angegebenen ßrgebnisse aus pharmakologischen

  >ersuchen wurden sodann klinisch bestätigt und es wird in

  folgenden eine typische $ehandlungegenahiohte gebracht:

  eine 7i-jährige weiße Prau klagte über wandernde Kopfschmerzen,

  die innerhalb von 6 Monaten an Häufigkeit und an Stärke

  haen. Diese Kopfschmerzen waren von seitweinen Schwindel-

  anständen begleitet. gleichseitig zeigten sich an dieser

  Frau beidseitige leichte Schwellungen in der Nackengegend

  ton welchen

  wurde, das es sich um oarotiden

  tnenriarras handle. Iünisoh wurde unzureichende Durchblutung der

  Hiragefiße testgestellt und en wurde der Frau sodann eine

  tägliche Dosis von 600 mg 4-Hensyl-l-(8-dimethylaninoKthyl)--

  -piperiäin.»UWdroohloriä verabreicht. Seit Einsetzen der

  Behandlmg traten =opteohaersen nur mehr selten auf und das

  #llgemeinbetiMes der ftientia wurde beträchtlich verbessert.

  Eis »weiter Patient berichtete von Schwindelanfällen

  Mit annoh11eiendea Bpraehstörunsen. Diene Bysptome wurden

  diagnostisch auf unzureichende .Durchblutung der Gehlragefäße

  surfickgeft0:rt. Diesen Patienten wurde täglich eine Dosis

  von 600 mg von 4-Benzrl-1-(B-dimethylaninoäthyl)-pipsrldin.

  Dihgdrochlorid verabreicht. Seit Einsetzen der Behandlung

  verschwanden alle Symptome.

  7 Patienten im Alter von 34 - 61 Jahren wurden durch

  tägliche yerabreiohung von 12 mg Cryptenamin und 120 m .

  4-Bensyl-1-(t-dimethyl«inoätbyl)--piperidin. rihydraehlorid

  blutdrucksenkend behandelt. Der diaetolleche Blutdruck wurde

  durahnehnittlich um 20 56 gegenüber Bltndverauchen genenit

  und wurde tue 12 % unterhalb der durch Orptenamin allein

  erzielbaren Verminderung abgesenkt.

  Die wirksame Verabreiohungedosis erfiadungege

  hersteellbarer Verbindungen hängt von dir Schwere und des

  Pntwioklungestand den Einzelfallen ab und kann Fron behan-

  delnden Aibestt worden. iiL allgemeinen beträgt diese

  Donie 2 - 20 mg/'k ,ä Körpergewicht und 'fa4, wobei die au besten

  wirkaaaan Verbindungen vorzugsweise in Mengen von 2 - 10 agl'kg

  und Tag verabreicht worden. Ba sind beapielawei! die

  folgenden Seen von tolgenäen Verbindungen anweadbar&

  w

  4-Ph9zWläthgl-%(H-d:Lmethylasfno#thyl)-piperi.din.Miby,drn-

  ahlorid, 095 - 10 mg pro kg.

  4-Beenzyl-1-48-diäthtl»inoätiyl)-piperidia-Dihirdrooh%rid,

  1-10.

  sgl-.#-dimethglsinop»pyl##piparidin.D2Wdrochlorid,

  1-10s

  .lggioohe Beispiele fUr piirmsautiaaohe Präparate, Welche

  gesU den Belapielen I und 2

  Veerb3,@nduea

  entbalten, eind toägendet

  polpade @l@eohu@ reicht für die Seretellum -

  ,von 3.p00 2ahletten. -

  ramm

  # - - B-dfaeth@h@u@iao@th@l -

  100

  P@P#DYdch@orid

  2, Starke 65

  3. Getose 162,5

  4. @1111%@se 65

  _

  5. Dioslo3g@losghat . - 97195

  G. paar 13

  nisurstearat 594

  Dia

  Bestandteile werden in einen 28hrwerka-

  kesnel atteiaamder gründlich'1 vermischt, worauf das 0e_ .sch

  Imd

  grob voraeforat wird,/&e vorgeformten Stücke über ein

  Sieh irr et» Santwa-Mhld eingebracht werden. Zn einer üblichen

  'Tablettaease werden Tabletten mit eines Gewicht von

  508 mg fflatellt, von welchen jede 108 a4 4.-genWl.-

  #1-11-äiset%LaiaoB.tt@,yl)-piperidin.ßihydroohlarid enthält.

  Die folgendes Bestandteile reichen zur geretallvffl von

  1000 tspse2n

  1. 4#1-1-# 1-ä#.nith@la:i.no8thar#. #--

  -piper ia. Dihydroohlorid 200

  2. tone 248,5

  3. en@inrstearat 1, 5

  Der wirkname= äeetandteil (1) wird ._@ mit

  Iaota» vrsisoht, worauf das Ganse mit des 1anesinatearat

  tersineht wirä. gapeeln ans harter Gelatine werden mit je

  450 mg den Gezisohes gefüllt, aodaB 1000 Kapseln, von weichen

  jede 200 st 4-Bensyl-1-(d"äinethylaninoäthyl -piperidin.

  .. Dihgdraahlsrid enthält, erhalten werden.

  Farenteral @er@,breiahten Präx@arat

  @r@.rrrn n nr rra r rrr@rirrmnersrrri

  Die folgenden Bestandteile reichen sur Füllang von ---

  00 ]Phiolen mit 5 oa3 Inhalt, Ton welchen jede 100 na

  des wirksamen Bestandteiles in Fora den Hydrochlorids ent-

  hält.

  1. 4-3ensyl-1-(d-äinet4ylaainoäthyl)-

  piperidin.ßihydroahgori.d 500

  2. Hethylpsraben 5,0

  5. Wasser für Injektion$sweoke.

  H=S.F., auf 5 lit.

  450 c»3 des für Injektionszwecke geeigneten Wasser»

  werden auf WOO erhitzt und dann das Bethylben aufgelöst,

  Wach lbnohaltder Saheiwird der wirksame Bestandteil

  aufgelöst. dns®hliedend wird auf Raumtenperatur abgeldihlt und

  auf 5000 o:5 aufgefüllt. Hie erhalten:- Tönung w

  klar filtriert ' and sodann in seit Stopfen West 124 ver-

  aahließbase Phiolen aus Boraililratglas seit einem Inhalt

  Von 5 »5 not mit einen Durchmesser Fron 3.3 »a abgeMlt.

  Anschließend wird bei 115c0 und eine» Druck Von OUT hgjaa2

  13 . lang sterilisiert.

  Weitere erfindunegemäß herntellbare 4.=FheWlallQi-l-

  -dta@k@inaiaoaMWL-piperidiene ,wen in folgenden ansergehene

Claims (1)

1. @eo@tg@erux1 1445924 _ UI Verfahren zur Herstellung neuer ][-(-Dialllar@inoa@grl- piperidäne der allgemeinen Por:el in welcher A eine iUWlenbrüake mit 1 - 13.e@xntditatoraen, . b eine llWIeabrUahe mit - 3 Hohlenstatoes, R und R' nieder* Jtlingruppen, welche gegobenes unter Ring_ schlug,- beispielsweise unter Bildung einen m»rolidia-, Piperidin- oder Norpholinringeu# zulsamreneten können, $O W«llrltof$ oder eine entweder 1ü 2-Stellung oder 18 3-Stellung des 2yridinringes befindliche niedere dlkyl- gruPPe um al eine Phenylgruppe bedeuten, wobei die Stich- '#tot.tone En ver#childenea gohlotottato» der ' ienbruoke x gebunden ni, dadurch gel@eanzsioeet,. dad eine Pjridin- rerbindung der ei 11 in meloher 14 d und 8" dis oben angegebeBsdenbe- eitwag reit einer Verbindung der Formel 111 _ - -in »2cher pg 1 und All dien oben st4*4@bo» bedeutu4 ieritess md Z eine dar-, Rvoe- oder dodat« dder ei» o». -. elt"lppl bederitett ik 0igmesteno ojLquival«t» , 2 Reib eis duroa ce» amoaetzt