DE1210897B

DE1210897B - Process for the preparation of Diaethylamino-ethylacetylsalicysaeureesterhydrochlorid

Info

Publication number: DE1210897B
Application number: DEST20676A
Authority: DE
Inventors: Zofia Jerzmanowska; Lodz Walentyna Bryk; Dipl-Ing Chem Andrzej Rudnicki
Original assignee: STAROGARDZKIE ZAKL FARMA
Current assignee: STAROGARDZKIE ZAKL FARMA
Priority date: 1963-05-31
Filing date: 1963-05-31
Publication date: 1966-02-17

Description

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

iUSLEGESCHRIFTILLUSTRATION

Deutsche Kl.: 12 q - 32/01German class: 12 q - 32/01

Nummer: 1,210 897.Number: 1,210 897.

Aktenzeichen: St 20676 JV b/12 qFile number: St 20676 JV b / 12 q

Anmeldetag: 31,]VEäi 1963 Filing date: December 31, 1963

Auslegetag:. . 17i Februar 1966Display day :. . February 17, 1966

■'■·■■---"^ ■ τ- ■'■;■ ;t "-V/tTt-' ; ·" : Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung von Diäthylaminoäthylacetylsalicylsäureestefhydroehrorid (Z. J e r ζ m a η ο w s k a und- Z. O r cho wi b ζ, Acta Polon. Pharm. 13, 11 bis 25 [1956]) besteht in der Umwandlung von Acetylsalizylsäure in das Chlorid durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid in einer Erdölkohlenwasserstoffreaktion als Medium und nachfolgender Veresterung des Chlorids mit Diäthylaminoäthanol in Benzol, gefolgt von einer Kristallisation aus absolutem Äthanol. Für eine « Durchführung in technischem Maßstab erwies sich dieses Verfahren jedoch als ungeeignet. Die Ausbeute beträgt dabei nur etwa 35% der Theorie, nach der Kristallisation etwa 25% der Theorie. Bei der Veresterung des Acetylsalicylsäurechlorids mit dem Diäthylaminoäthanol bilden sichDiäthylaminoäthanolhydrochlorid und Diäthylaminoäthylesterhydrochlorid der Acetylsalicylsäure. Diese Hydrochloride müssen dann durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. ■ '■ · ■■ --- "^ ■ τ- ■'■;■;t" -V / tTt- '; · " : A known process for the preparation of diethylaminoäthylacetylsalicyläurestefhydroehrorid (Z. J er ζ ma η ο wska and - Z. O r cho wi b ζ, Acta Polon. Pharm. 13, 11 to 25 [1956]) consists in the conversion of Acetylsalicylic acid into the chloride by the action of phosphorus pentachloride in a petroleum hydrocarbon reaction as the medium and subsequent esterification of the chloride with diethylaminoethanol in benzene, followed by crystallization from absolute ethanol. However, this process proved unsuitable for carrying out on an industrial scale only about 35% of theory, after crystallization about 25% of theory. During the esterification of acetylsalicylic acid chloride with diethylaminoethanol, diethylaminoethanol hydrochloride and diethylaminoethyl ester hydrochloride of acetylsalicylic acid are formed. These hydrochlorides must then be separated by fractional crystallization.

Es wurde nun gefunden, daß man das Diäthylaminoäthylacetylsalicylsäureesterhydrochlorid wesentlich vorteilhafter dadurch herstellen kann, wenn man Salicylsäureester mit Diäthylaminoäthanol umestert, anschließend mit Essigsäureanhydrid acetyliert und schließlich den erhaltenen Diäthylaminoäthylacetylsalicylsäureester in üblicher Weise in das Hydrochlorid überführt.It has now been found that one can use the diethylaminoäthylacetylsalicyläuresterhydrochlorid can be produced much more advantageously by transesterifying salicylic acid esters with diethylaminoethanol, then acetylated with acetic anhydride and finally the resulting diethylaminoäthylacetylsalicyläureester converted into the hydrochloride in the usual way.

Erfindungsgemäß gelingt die Umesterung z. B. von Phenylsalicylat mit Diäthylaminoäthanol leicht bei 40 bis 5O⁰C und Atmosphärendruck in 90- bis 95%iger Ausbeute. Salicylsäurealkylester dagegen, die bekanntlich unter den üblichen Bedingungen nur schwierig und mit einer etwa 12- bis 14%igen Ausbeute reagieren, werden erfindungsgemäß bei verringertem Druck und gleichzeitiger Destillation des erhaltenen Alkohols in 85- bis 90%iger Ausbeute umgeestert.According to the invention, the transesterification z. B. of phenyl salicylate with diethylaminoethanol easily at 40 to 50 ⁰ C and atmospheric pressure in 90 to 95% yield. In contrast, alkyl salicylates, which are known to react only with difficulty under the usual conditions and with a yield of about 12 to 14%, are transesterified in 85 to 90% yield according to the invention at reduced pressure and simultaneous distillation of the alcohol obtained.

Der so erhaltene Diäthylaminoäthylsalicylsäureester wird entweder unmittelbar oder nach seiner Reinigung durch Vakuumdestillation mit Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur unter 55 ⁰C, vorteilhaft bei 40 bis 5O⁰C, acetyliert. Der dabei erhaltene Diäthylaminoäthylacetylsalicylsäureester wird nun bei verringertem Druck destilliert, und das Hydrochlorid wird mit einer trockenen äthanolischen Chlorwasserstofflösung, die in einem 5- bis 25%igen Überschuß zugesetzt wird, ausgefällt.The Diäthylaminoäthylsalicylsäureester thus obtained is either directly or after its purification by vacuum distillation with acetic anhydride at a temperature below 55 ⁰ C, preferably at 40 to 5O ⁰ C, acetylated. The diethylaminoäthylacetylsalicyläureester obtained is now distilled under reduced pressure, and the hydrochloride is precipitated with a dry ethanolic hydrogen chloride solution, which is added in a 5 to 25% excess.

Das Hydrochlorid wird als LokalanästhetikumThe hydrochloride is used as a local anesthetic

verwendet. _. . . , _Λ used. _. . . , _Λ

For example

130 Gewichtsteile Diäthylaminoäthanol werden mit 214 Gewichtsteilen Salicylsäurephenylester 3 Stunden Verfahren zur Herstellung von Diäthyfammoäthylacetylsalicysäureesterhydrochlorid ,_: _ ■130 parts by weight diethylaminoethanol be 214 parts by weight of phenyl salicylate 3 hours Process for preparing _{Diäthyfammoäthylacetylsalicysäureesterhydrochlorid:} _ ■

Anmelder:Applicant:

Starogardzkie Zaklady Farmaceutyezne »Polfa«,Starogardzkie Zaklady Farmaceutyezne "Polfa",

Starogard-Gdanski (Polen)Starogard-Gdanski (Poland)

Vertreter:Representative:

Dr. F. Zumstein, Dr. E. AssmannDr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,and Dr. R. Koenigsberger, patent attorneys,

München 2, Bräuhausstr. 4Munich 2, Bräuhausstr. 4th

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Zofia Jerzmanowska,Zofia Jerzmanowska,

Lodz Walentyna Bryk,Lodz Walentyna Bryk,

Dipl.-Ing. Chem. Andrzej Rudnicki,Dipl.-Ing. Chem. Andrzej Rudnicki,

Starogard-Gdanski (Polen)Starogard-Gdanski (Poland)

bei 4O⁰C und weitere 2 Stunden bei 50 bis 60°C gemischt. Das überschüssige Diäthylaminoäthanol und das erhaltene Phenol werden unter verringertem Druck abdestilliert und daran anschließend der Diäthylaminoäthylsalicylsäureester bei 148 bis 152⁰C und 15 mm Hg gesammelt. Die Ausbeute beträgt 210 bis 220 Gewichtsteile.mixed C and further 2 hours at 50 to 60 ° C at 4O ^0th The excess diethylaminoethanol and the phenol obtained are distilled off under reduced pressure, and thereafter the collected Diäthylaminoäthylsalicylsäureester at 148-152 ⁰ C and 15 mm Hg. The yield is 210 to 220 parts by weight.

Nun werden zu 200 Gewichtsteilen des so hergestellten Esters 105 Gewichtsteile Essigsäureanhydrid und gegebenenfalls einige Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben und das Gemisch 2 Stunden auf 5O⁰C erhitzt. Hierauf wird das Gemisch bei 15 mm Hg destilliert und die bei 170 bis 178⁰C siedende Fraktion des DiäthylaminoäthyJacetylsalicylsäureesters gesammelt. Die Ausbeute beträgt 205 bis 210 Gewichtsteile:Now, the ester thus prepared are added 105 parts by weight of acetic anhydride and, optionally, a few drops of concentrated sulfuric acid to 200 parts by weight and the mixture heated for 2 hours at 5O ⁰ C. Then the mixture at 15 mm Hg is distilled and collected boiling at 170-178 ⁰ C fraction of DiäthylaminoäthyJacetylsalicylsäureesters. The yield is 205 to 210 parts by weight:

Zu 205 Gewichtsteilen dieses Esters wird unter heftigem Rühren und so starkem Kühlen, daß die Temperatur unter 20⁰C gehalten wird, eine 10%ige Chlorwasserstoff lösung in absolutem Äthanol gegeben. Dann wird das Gemisch auf — 1O⁰C gekühlt, das ausfallende Diäthylaminoäthylacetylsalicylsäureesterhydrochlorid abfiltriert und mit kaltem absolutem Äthanol gewaschen. Die Ausbeute an trockenem Endprodukt beträgt 200 Gewichtsteile. Das Ester-A 10% strength hydrogen chloride solution in absolute ethanol is added to 205 parts by weight of this ester with vigorous stirring and cooling so vigorously that the temperature is kept below 20 ^{° C.} Then the mixture is at - 1O ⁰ C cooled, filtered, the precipitating Diäthylaminoäthylacetylsalicylsäureesterhydrochlorid and washed with cold absolute ethanol. The yield of dry end product is 200 parts by weight. The ester

;■ ■:% ;■■ 3 liTlüiSSi 609 508/263; ■ ■:% ; ■■ 3 liTlüiSSi 609 508/263

hydrochlorid kann zur Reinigung aus 250 Gewichtsteilen absolutem Äthanol umkfistallisiert Werden,!Die Ausbeute der ersten Charge beträgt 180 Gewichtsteile trockene Kristalle vom F. 134 bis 136°C.hydrochloride can be recfistallized from 250 parts by weight of absolute ethanol for purification! The yield of the first batch is 180 parts by weight of dry crystals with a melting point of 134 to 136 ° C.

5 Beispiel 2 ... ::.^r 5 Example 2 ... ::. ^r

146 Gewichtsteile . Diäthylaminoäthanol werden 3 Stunden mit 152 Gewichtsteilen Saficylsäuremethylester bei 100 bis 200 mm Hg. auf 70 bis= 75^p C -erhitzt, worauf die Temperatur allmählich auf 90° C gesteigert und der Druck auf 30 mm Hg verringert wird. Der gesamte Arbeitsgang nimmt 15 Stunden in Anspruch. Dann wird das überschüssige, Diäthylaminoäthanol. bei 15 mm Hg abdestilliert, und die bei 148 bis 152° C übergehende Diäthylaminoäthylsalicylsäureester-Fraktionwird gesammelt. Hierbei-werden 200 Gewichtsteile erhalten und, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. ^: 146 parts by weight. Diethylaminoethanol be -erhitzt 3 hours by 152 parts by weight Saficylsäuremethylester at 100 to 200 mm Hg. At 70 to 75 ^p = C, whereupon the temperature increased gradually to 90 ° C and the pressure to 30 mm Hg is reduced. The entire process takes 15 hours. Then the excess, diethylaminoethanol. distilled off at 15 mm Hg, and the diethylaminoethylsalicylic acid ester fraction which passes over at 148 to 152 ° C is collected. 200 parts by weight are obtained and, as described in Example 1, reacted. ^:

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of diethylaminoethyl acetylsalicylic acid ester hydrochloride, thereby gek en nze ί c-h η e t'j- that one Sacylic acid ester initially transesterified with diethylaminoethanol, then the diethylaminoethylsalicylic acid ester acetylated with acetic anhydride and finally the 'diethylaminoäthylacetylsalicyläureester converted into the hydrochloride in a manner known per se.

2. The method according to claim 1, characterized in that the transesterification using -Salieylsäurealk-ylestern under reduced pressure with simultaneous distillation of the alcohol obtained.

3i method according to claim 1, characterized in that that the acetylation is carried out at temperatures below 55 ° C «