DE1196322B - Verfahren zur Verstaeubung von Arzneistoffen fuer Voegel - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

A61k

Deutsche Kl.: 30 h-2/35

Nummer: 1196 322

Aktenzeichen: R 36698IV a/30 h

Anmeldetag: 2. Dezember 1963

Auslegetag: 8. Juli 1965

Die Erfindung betrifft die Verstäubung von Arzneistoffen zur Behandlung von Erkrankungen der Atmungsorgane bei Vögeln.

Die chronische Erkrankung der Atmungsorgane ist eine respiratorische Infektion von Küken und Puten, die sich durch Rasselgeräusche beim Atmen, Husten und Nasensekret bemerkbar macht. Die klinischen Erscheinungen entwickeln sich langsam, und die Krankheit hat einen langen Verlauf. Die chronische Atmungserkrankung wurde ein wichtiges Herdenproblem in allen Gebieten der Vereinigten Staaten. Man nimmt an, daß ein pleuropneumoniaähnlicher Organismus bei Vögeln die Ursache der chronischen Atmungserkrankung und der infektiösen Sinusitis von Puten ist.

Es wurden verschiedene therapeutische Mittel zur Behandlung dieser Zustände mit wechselndem Erfolg verwendet.

Der Versuch, die kranken Tiere zu isolieren und sie getrennt zu behandeln, ist im allgemeinen nicht durchführbar. Es hat sich als wirksam und als am wirtschaftlichsten gezeigt, die gesamte infizierte Herde durch Stäuben der Tiere mit einem feinpulverigen Material, in dem die Droge in einem Träger

Verfahren zur Verstäubung von Arzneistoffen für Vögel

Anmelder:

Richardson-Merrell Inc.,
New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

John Alexander Banford, Overland Park, Kan.; Gerald Louis Reuter, Ashland, Ohio (V. St. A.)

verstäubt werden, vorzugsweise, wenn sie sich für die Nacht gesetzt haben. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wurde in Großversuchen mit der

suspendiert ist, zu behandeln. Wenn sich der Staub 25 obigen Zusammensetzung verglichen,
langsam absetzt, werden Mengenanteile der darin Eine kristalline Sorte von Furazolidon wurde auf

suspendierten Droge von den Vögeln eingeatmet, eine mittlere Teilchengröße von 2 bis 4 μ gepulvert, und so werden diese als Gruppe mit dem Medika- und 68,2 Gewichtsteile dieses Materials wurden ment behandelt. Leider neigen jedoch die meisten gründlich mit 31,8 Gewichtsteilen mikrofeinem, kolder bisher beschriebenen Arzneimittelstäube dazu, 30 loidalem Siliciumdioxyd gemischt. 100 g dieses Gesich ziemlich rasch abzusetzen, und daher können misches hatten ein Volumen von etwa 1000 cm³. Der einige der Einzeltiere entweder zuviel des Medika- bei diesem Präparat verwendete SiO₂-Träger war ein mentenmaterials oder nicht genug davon einatmen. Material, das unter dem Handelsnamen QUSO F-20 Mit anderen Worten haben die meisten der bisher von der Philadelphia-Quartz-Company, Philadelphia, beschriebenen verwendeten Stäube den Nachteil des 35 Pa., in den Handel gebracht wird. Die Teilchen dieraschen Absetzens und der davon herrührenden un- ses Produktes haben Durchmesser im Bereich von gleichmäßigen Behandlung. Die vorliegende Erfin- 9 bis 14πΐμ, die zu kettenähnlichen Strukturen agdung beruht darauf, daß nun ein neues Suspendie- gregiert sind, die einen mittleren Durchmesser von rungsmittel für das Mitführen ausgewählter thera- etwa 2,5 μ haben. Dieses feinzerteilte SiO₂ liegt wepeutischer Mittel, die an Geflügel in Form eines 40 der in Form eines Xerogels noch eines Aerogels vor. Staubes, der in deren Atmungstrakt eingebracht wer- Jeder der oben beschriebenen Puder wurde mit

den soll, verabreicht werden, gefunden wurde. einem luftbetriebenen Pulverzerstäuber in einer halb-

Zu den brauchbaren Geflügelstäubepräparaten ge- symmetrischen Kammer von etwa 1,425 m³ (50 cubic hört ein sehr fein verteiltes Gemisch von 25 Ge- foot) Inhalt verteilt. Für die ersten Messungen wurwichtsprozent Furazolidon und 75 Gewichtsprozent 45 den gewogene Mengen der Arzneimittel von 1 bis Magnesiumtrisilikat. Die durchschnittliche Teilchen- 1,6 g in die Kammer geblasen, und die Stabilität der größe des Trägers beträgt etwa 2 μ. Die durchschnitt- Suspensionen wurde in Intervallen mit einem Photoliche Teilchengröße des Furazolidins beträgt etwa meter gemessen, das die Lichtstreuung zur Messung 2 bis 4 μ. 100 g dieser Mischung, die ein Volumen der Aerosolkonzentration anwendete. Diese Lichtvon 300 cm^s haben, können zur wirksamen Behänd- 50 Streuungsuntersuchungen schienen anzuzeigen, daß lung von 1000 Tieren verwendet werden, wenn sie das mit Magnesiumtrisilikat feinverteilte Furazolidon in die Luft etwa 60 cm über den ruhenden Tieren stabiler war als das feinverteilte Furazolidon in Mi-

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schung mit dem vernebelten SiO₂. Jedoch wurde an- kaufes waren keine Geräusche mehr wahrnehmbar, schließend gefunden, daß diese Methode zur Bestim- und es traten praktisch keine Verluste mehr auf. Die mung der Stabilität des Arzneimittels in der Luft mit dem erfindungsgemäßen Staub behandelten Tiere keine genauen Ergebnisse ergab, da es den Träger hatten ein höheres Durchschnittsgewicht, nämlich in der Luft ebenso wie die Arzneimittelteilchen 5 1,86 kg gegen 1,45 kg bei den mit dem handelserfaßte, üblichen Staub bestäubten Tieren, und sie hatten ihr

Eine selektive Arbeitsweise zur Messung der Futter mit höherer Wirksamkeit verwertet, wobei das

Menge an Furazolidon in der Atmosphäre wurde Verhältnis 2,36 zu 2,44 ausmachte. Es waren auch

entwickelt. Bei diesem Verfahren wurden gleiche weniger untaugliche Tiere in der Herde, die mit dem

Volumina der Pulver in der Kammer suspendiert, io erfindungsgemäßen Staub behandelt worden war.

und Proben aus der Suspension wurden mit einem Zahlreiche andere Großversuche, wie der vorlie-

Kaskadenimpaktor entnommen, und die Konzentra- gende, wurden durchgeführt, und es wurden dabei

tion des Furazolidons wurde durch Infrarotanalyse ähnliche Ergebnisse, wie sie oben beschrieben sind,

bestimmt. Die Eichung und die durchgeführten Kon- erhalten.

trollen zeigten, daß der Träger diese Messungen nicht 15 Die Gründe für die überlegene Suspensionsqualität

beeinträchtigte. des mit den mikrofeinen Siliciumdioxydteilchen her-

AIs Ergebnis dieser Untersuchungen wurde gefun- gestellten Staubes sind nicht geklärt. Wie oben beden, daß die Furazolidonkonzentration in der Atmo- merkt, haben sie sehr geringe Teilchengrößen, die Sphäre, die mit dem Produkt gestäubt war, in wel- agglomeriert sind. So kann die lose Struktur dieser chem mikronisiertes Magnesiumtrisilikat der Träger 20 Agglomerate für ihre überlegenen Suspensionseigenwar, in den ersten 25 Minuten zumindest 75% ab- schäften verantwortlich sein, jedoch ist es auch mögnahm. Während der gleichen Zeitspanne nahm die lieh, daß elektrostatische Kräfte eine Rolle spielen. Furazolidonkonzentration in der Atmosphäre um Feinzerteiltes Furazolidon ist z. B. sehr elektroweniger als 50% ab, wenn das Arzneimittel mit dem statisch, und es ist möglich, daß die Oberfläche dievernebelten SiO₂ vermischt war. Es wurde auch ge- 25 ser Teilchen von einer dünnen Schicht der extrem funden, daß sich praktisch das gesamte Furazolidon kleinen mikrofeinen kolloidalen SiO₂-TeiIchen beinnerhalb von 70 Minuten beim Magnesiumtrisilikat- deckt ist und so die größeren Furazolidonteilchen pulver abgesetzt hatte, während nach dieser Zeit voneinander isoliert werden,
noch wirksame Mengen von Furazolidon in der At- Mikrofeine Siliciumdioxydpulver, die für die Vermosphäre verblieben, wenn der Staub die Silicium- 30 Wendung bei der Durchführung der vorliegenden Erdioxydteilchen enthielt. findung brauchbar sind, können nach verschiedenen

Diese Feststellungen sind besonders im Hinblick Verfahren erhalten werden. Bei einem Verfahren

darauf überraschend, daß die Suspensionen des Stau- werden sie durch Dampfphasenhydrolyse einer SiIi-

bes aus gleichen Volumina der Pulver gebildet waren ciumdioxydverbindung in einer Umgebung heißer

und daß die Furazolidonkonzentration viel geringer 35 Gase (1100° C) hergestellt; eines dieser Produkte ist

in dem Staub war, der mit den mikrofeinen SiO₂- als vernebeltes Siliciumdioxyd bekannt und ist im

Teilchen hergestellt war. Handel unter dem Handelsnamen CAB-O-SIL er-

Die größere Wirksamkeit der neuen Furazolidon- hältlich. Ein anderes geeignetes kolloidales Siliciumstäube wurde auch in Großversuchen bestimmt. Her- dioxyd für die Durchführung der vorliegenden Erfinden von Masthähnchen mit Symptomen der Erkran- 4° dung ist dasjenige, das in den oben beschriebenen kung der Atmungsorgane, die sich durch Rassel- Versuchen verwendet wurde. Die Teilchengröße diegeräusche beim Atmen, Husten und Schnüffeln be- ser kolloidalen Siliciumdioxydprodukte wechselt von merkbar machten und die bei der Nekropsie Aero- etwa 0,005 bis 0,020 μ. Das in den obigen Beispielen sacculitis zeigten, wurden behandelt. Bei einem Ver- verwendete mikrofeine Siliciumdioxyd hatte eine such hatte die Herde eine früh einsetzende Mortalität 45 Teilchengröße von 0,009 bis 0,014 μ. Diese sind in der Küken. Die Laboratoriumsdiagnose für die Tiere Ketten oder Klumpen von mittleren Teilchengrößen zeigte die genannten Symptome bei einem Lebens- von 1 bis 10 μ agglomeriert. Die Schüttdichte kann alter von 6¹It Wochen mit einer gewissen täglichen von 0,04 bis etwa 0,16 g/cm³ wechseln. Diese ProMortalität. Ein Stall mit 5800 Tieren wurde mit dem dukte sind nicht toxisch und wurden für die Verwenoben beschriebenen handelsüblichen Produkt ge- 50 dung in verschiedenen pharmazeutischen Präparaten stäubt, in dem das Furazolidon mit Magnesium- zugelassen. Das Einatmen des Staubes ist für die trisilikat fein verteilt war, und zwar in einer Menge Vögel nicht schädlich.

von 250 g Produkt je 2500 Tiere. Eine zweite Herde Wie aus den obigen Großversuchen hervorgeht, von 4700 Tieren wurde mit dem Produkt der vor- war der neue erfindungsgemäße Staub wirksamer, liegenden Erfindung in einer Menge von 22 g des mit 55 wenn er in einer Menge von 22 g je 2500 Tiere anMedikament versehenen Staubes je 2500 Tiere ge- gewandt wurde, als der im Handel erhältliche Staub stäubt. Die Tiere waren von der gleichen Brut und bei 250 g je 2500 Tiere. Bei diesen Anwendungsvon der gleichen Züchtung und hatten die gleiche mengen wurden die Tiere mit etwa 15 g Furazolidon Nahrung. Der Staub wurde mit einem Stäuber des bei Verwendung des neuen Staubes und mit 62,5 g bei der Anwendung von gepulverten Insektiziden 60 Furazolidon bei Verwendung des handelsüblichen und Fungiziden auf das Laubwerk von Pflanzen ver- Staubes behandelt. Außerdem betrug das Volumen wendeten Art verstäubt. Das Medikament wurde der 22 g des neuen erfindungsgemäßen Staubes etwa etwa 60 cm über den ruhenden Herden zweimal im 220 cm³ im Vergleich mit 700 cm³ für den handels-Abstand von 24 Stunden suspendiert. üblichen Staub. Aus diesen Zahlen ist ersichtlich,

Nach der Behandlung nahm das Schnüffeln ab, 65 daß der neue erfindungsgemäße Staub nicht nur wirk-

und die Todesfälle wurden in beiden Ställen vermin- samer ist, sondern auch weniger Wirkstoff enthält

dert, jedoch stärker in dem mit dem erfindungs- und kleinere Volumina des Pulvers verwendet wer-

gemäßen Staub gestäubten Stall. Zur Zeit des Ver- den können. Er ist daher billiger herzustellen, zu ver-

packen, zu transportieren, zu lagern und anzuwenden.

Zwar wurde die Erfindung unter besonderer Berücksichtigung von Furazolidon als Wirkstoff beschrieben, jedoch können zahlreiche andere Wirkstoffe, die durch Einatmen an Geflügel verabreicht werden können, zu wirksameren Stäuben mit mikrofeinem Siliciumdioxyd, wie hier beschrieben, konfektioniert werden. Unter diesen können Dihydrostreptomycin, Streptomycin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Tetracyclin, Chloromycetin, Polymyxin und Neomycin genannt werden. Die Nitrofurane sind besonders brauchbar bei der Behandlung von Erkrankungen der Atmungswege bei Geflügel, und viele dieser therapeutisch wirksamen Mittel wurden beschrieben und können ebenfalls bei der Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Stäube verwendet werden.

Unter diesen können neben 5-Nitro-2-furaldehydsemicarbazon (Nitrofurazon), N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oxazolidon, N-(5-Nitro-2-furfuryliden) - 3 - amino-5-(N'-morpholinylmethyl)-2-oxazolidon, S-Nitro^-furaldehydacethylhydrazon, 5-Nitro-2-furaldehyd-2-(2-hydroxyäthyl)-semicarbazon, N-5-(5-Nitro-2-furfuryliden)-l-amino-2-pyrrolidon, N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-l-amino-2-imidazolidon, N-(5-Nitro - 2 - f urf uryliden) -1 - amino- 2-imidazolidinthion und N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-l-amino-hydantoin erwähnt werden. Diese und andere wirksame Nitrofurane zeichnen sich durch den Kern

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aus. Die Gruppe R kann Substituenten, wie Alkyl, Hydroxyalkyl, Acyloxyalkyl, Oximidoalkyl, Semicarbazonalkyl, Hydrazonoalkyl, Diacyloxyalkyl, Carboxyalkenyl, Carbalkoxyalkenyl, Acyl, Carbalkoxy, Halogencarbalkoxy, Carbamyl, Dialkylcarbamyl und andere bedeuten. Viele dieser Verbindungen sind in den USA.-Patenten 2 436 214, 2 610 181, 2 742 462, 2 802 002 und anderen beschrieben.

Die Menge an in der Luft zu suspendiertem Staub, den das Geflügel einatmet, und die Häufigkeit der Anwendung hängt beträchtlich von der Wirksamkeit des Wirkstoffes ab. Wie hier gezeigt ist, reichten 22 g des Staubes, die 15 g Furazolidon enthielten, aus, um 2500 Tiere zu behandeln. Diese Behandlung zeigte sich bei einer Bestäubung als wirksam, jedoch zeigte sich weiter, daß mehrfaches Bestäuben in Abständen von 24 Stunden bei Herden wirksamer war, die schwer mit der Krankheit der Atmungswege infiziert waren. Wo die Herde in einem größeren Raum ist und die Tiere weiter verstreut sind, sollte mehr Staub verwendet werden, um eine ausreichende Behandlung zu gewährleisten. Da insbesondere die Nitrofurane verhältnismäßig nicht toxisch sind, wenn sie gemäß der vorliegenden Erfindung angewandt werden, scheint es keine obere Grenze sowohl bezüglich der Konzentration des Staubes als auch der Häufigkeit der Anwendung zu geben.

Die mikrofeinen Siliciumdioxyde, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind diejenigen, die eine Teilchengröße von 5 bis 20 πΐμ haben. Gewöhnlich sind diese Teilchen in Strukturen agglomeriert, die eine mittlere Teilchengröße von 1 bis 20 μ haben. Der mit diesen mikrofeinen Siliciumdioxydteilchen vermischte Wirkstoff sollte eine Teilchengröße von 1 bis 20 μ haben.

Der Mengenanteil von Wirkstoff zu Siliciumdioxyd kann beträchtlich schwanken. Wie sich aus dem besonderen gezeigten Beispiel ergibt, macht der Wirkstoff mehr als 68°/o des gesamten Gewichts des Produktes aus. Selbst mehr an Wirkstoff, bis etwa 80 Gewichtsprozent, kann in den Staub eingebracht werden. Andererseits scheint keine untere Grenze bezüglich Menge an Wirkstoff im Staub zu bestehen. Im Hinblick auf die Tatsache, daß große Volumina des mikrofeinen Siliciumdioxyds unnötig sind und die Kosten des Materials und die Menge des Pulvers, das angewendet werden muß, erhöhen, sind Mengen von nicht mehr als 20 bis 60 Gewichtsprozent an mikrofeinen Siliciumdioxyd im Produkt bevorzugt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verwendung von Siliciumdioxyd mit Teilchen von 5 bis 20 ηΐμ Größe, die sich zu Teilchen von 1 bis 20 μ agglomerieren, als Trägerstoff für die Verstäubung von Arzneistoffen in der Atemluft für Vögel.

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