DE1196322B - Verfahren zur Verstaeubung von Arzneistoffen fuer Voegel - Google Patents
Verfahren zur Verstaeubung von Arzneistoffen fuer VoegelInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
A61k
Deutsche Kl.: 30 h-2/35
Nummer: 1196 322
Aktenzeichen: R 36698IV a/30 h
Anmeldetag: 2. Dezember 1963
Auslegetag: 8. Juli 1965
Die Erfindung betrifft die Verstäubung von Arzneistoffen
zur Behandlung von Erkrankungen der Atmungsorgane bei Vögeln.
Die chronische Erkrankung der Atmungsorgane ist eine respiratorische Infektion von Küken und Puten,
die sich durch Rasselgeräusche beim Atmen, Husten und Nasensekret bemerkbar macht. Die klinischen
Erscheinungen entwickeln sich langsam, und die Krankheit hat einen langen Verlauf. Die chronische
Atmungserkrankung wurde ein wichtiges Herdenproblem in allen Gebieten der Vereinigten
Staaten. Man nimmt an, daß ein pleuropneumoniaähnlicher Organismus bei Vögeln die Ursache der
chronischen Atmungserkrankung und der infektiösen Sinusitis von Puten ist.
Es wurden verschiedene therapeutische Mittel zur Behandlung dieser Zustände mit wechselndem Erfolg
verwendet.
Der Versuch, die kranken Tiere zu isolieren und sie getrennt zu behandeln, ist im allgemeinen nicht
durchführbar. Es hat sich als wirksam und als am wirtschaftlichsten gezeigt, die gesamte infizierte
Herde durch Stäuben der Tiere mit einem feinpulverigen Material, in dem die Droge in einem Träger
Verfahren zur Verstäubung von Arzneistoffen für Vögel
Anmelder:
Richardson-Merrell Inc.,
New York, N. Y. (V. St. A.)
New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
John Alexander Banford, Overland Park, Kan.; Gerald Louis Reuter, Ashland, Ohio (V. St. A.)
verstäubt werden, vorzugsweise, wenn sie sich für die Nacht gesetzt haben. Die Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung wurde in Großversuchen mit der
suspendiert ist, zu behandeln. Wenn sich der Staub 25 obigen Zusammensetzung verglichen,
langsam absetzt, werden Mengenanteile der darin Eine kristalline Sorte von Furazolidon wurde auf
langsam absetzt, werden Mengenanteile der darin Eine kristalline Sorte von Furazolidon wurde auf
suspendierten Droge von den Vögeln eingeatmet, eine mittlere Teilchengröße von 2 bis 4 μ gepulvert,
und so werden diese als Gruppe mit dem Medika- und 68,2 Gewichtsteile dieses Materials wurden
ment behandelt. Leider neigen jedoch die meisten gründlich mit 31,8 Gewichtsteilen mikrofeinem, kolder
bisher beschriebenen Arzneimittelstäube dazu, 30 loidalem Siliciumdioxyd gemischt. 100 g dieses Gesich
ziemlich rasch abzusetzen, und daher können misches hatten ein Volumen von etwa 1000 cm3. Der
einige der Einzeltiere entweder zuviel des Medika- bei diesem Präparat verwendete SiO2-Träger war ein
mentenmaterials oder nicht genug davon einatmen. Material, das unter dem Handelsnamen QUSO F-20
Mit anderen Worten haben die meisten der bisher von der Philadelphia-Quartz-Company, Philadelphia,
beschriebenen verwendeten Stäube den Nachteil des 35 Pa., in den Handel gebracht wird. Die Teilchen dieraschen
Absetzens und der davon herrührenden un- ses Produktes haben Durchmesser im Bereich von
gleichmäßigen Behandlung. Die vorliegende Erfin- 9 bis 14πΐμ, die zu kettenähnlichen Strukturen agdung
beruht darauf, daß nun ein neues Suspendie- gregiert sind, die einen mittleren Durchmesser von
rungsmittel für das Mitführen ausgewählter thera- etwa 2,5 μ haben. Dieses feinzerteilte SiO2 liegt wepeutischer
Mittel, die an Geflügel in Form eines 40 der in Form eines Xerogels noch eines Aerogels vor.
Staubes, der in deren Atmungstrakt eingebracht wer- Jeder der oben beschriebenen Puder wurde mit
den soll, verabreicht werden, gefunden wurde. einem luftbetriebenen Pulverzerstäuber in einer halb-
Zu den brauchbaren Geflügelstäubepräparaten ge- symmetrischen Kammer von etwa 1,425 m3 (50 cubic
hört ein sehr fein verteiltes Gemisch von 25 Ge- foot) Inhalt verteilt. Für die ersten Messungen wurwichtsprozent
Furazolidon und 75 Gewichtsprozent 45 den gewogene Mengen der Arzneimittel von 1 bis
Magnesiumtrisilikat. Die durchschnittliche Teilchen- 1,6 g in die Kammer geblasen, und die Stabilität der
größe des Trägers beträgt etwa 2 μ. Die durchschnitt- Suspensionen wurde in Intervallen mit einem Photoliche
Teilchengröße des Furazolidins beträgt etwa meter gemessen, das die Lichtstreuung zur Messung
2 bis 4 μ. 100 g dieser Mischung, die ein Volumen der Aerosolkonzentration anwendete. Diese Lichtvon
300 cms haben, können zur wirksamen Behänd- 50 Streuungsuntersuchungen schienen anzuzeigen, daß
lung von 1000 Tieren verwendet werden, wenn sie das mit Magnesiumtrisilikat feinverteilte Furazolidon
in die Luft etwa 60 cm über den ruhenden Tieren stabiler war als das feinverteilte Furazolidon in Mi-
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3 4
schung mit dem vernebelten SiO2. Jedoch wurde an- kaufes waren keine Geräusche mehr wahrnehmbar,
schließend gefunden, daß diese Methode zur Bestim- und es traten praktisch keine Verluste mehr auf. Die
mung der Stabilität des Arzneimittels in der Luft mit dem erfindungsgemäßen Staub behandelten Tiere
keine genauen Ergebnisse ergab, da es den Träger hatten ein höheres Durchschnittsgewicht, nämlich
in der Luft ebenso wie die Arzneimittelteilchen 5 1,86 kg gegen 1,45 kg bei den mit dem handelserfaßte,
üblichen Staub bestäubten Tieren, und sie hatten ihr
Eine selektive Arbeitsweise zur Messung der Futter mit höherer Wirksamkeit verwertet, wobei das
Menge an Furazolidon in der Atmosphäre wurde Verhältnis 2,36 zu 2,44 ausmachte. Es waren auch
entwickelt. Bei diesem Verfahren wurden gleiche weniger untaugliche Tiere in der Herde, die mit dem
Volumina der Pulver in der Kammer suspendiert, io erfindungsgemäßen Staub behandelt worden war.
und Proben aus der Suspension wurden mit einem Zahlreiche andere Großversuche, wie der vorlie-
Kaskadenimpaktor entnommen, und die Konzentra- gende, wurden durchgeführt, und es wurden dabei
tion des Furazolidons wurde durch Infrarotanalyse ähnliche Ergebnisse, wie sie oben beschrieben sind,
bestimmt. Die Eichung und die durchgeführten Kon- erhalten.
trollen zeigten, daß der Träger diese Messungen nicht 15 Die Gründe für die überlegene Suspensionsqualität
beeinträchtigte. des mit den mikrofeinen Siliciumdioxydteilchen her-
AIs Ergebnis dieser Untersuchungen wurde gefun- gestellten Staubes sind nicht geklärt. Wie oben beden,
daß die Furazolidonkonzentration in der Atmo- merkt, haben sie sehr geringe Teilchengrößen, die
Sphäre, die mit dem Produkt gestäubt war, in wel- agglomeriert sind. So kann die lose Struktur dieser
chem mikronisiertes Magnesiumtrisilikat der Träger 20 Agglomerate für ihre überlegenen Suspensionseigenwar,
in den ersten 25 Minuten zumindest 75% ab- schäften verantwortlich sein, jedoch ist es auch mögnahm.
Während der gleichen Zeitspanne nahm die lieh, daß elektrostatische Kräfte eine Rolle spielen.
Furazolidonkonzentration in der Atmosphäre um Feinzerteiltes Furazolidon ist z. B. sehr elektroweniger
als 50% ab, wenn das Arzneimittel mit dem statisch, und es ist möglich, daß die Oberfläche dievernebelten
SiO2 vermischt war. Es wurde auch ge- 25 ser Teilchen von einer dünnen Schicht der extrem
funden, daß sich praktisch das gesamte Furazolidon kleinen mikrofeinen kolloidalen SiO2-TeiIchen beinnerhalb
von 70 Minuten beim Magnesiumtrisilikat- deckt ist und so die größeren Furazolidonteilchen
pulver abgesetzt hatte, während nach dieser Zeit voneinander isoliert werden,
noch wirksame Mengen von Furazolidon in der At- Mikrofeine Siliciumdioxydpulver, die für die Vermosphäre verblieben, wenn der Staub die Silicium- 30 Wendung bei der Durchführung der vorliegenden Erdioxydteilchen enthielt. findung brauchbar sind, können nach verschiedenen
noch wirksame Mengen von Furazolidon in der At- Mikrofeine Siliciumdioxydpulver, die für die Vermosphäre verblieben, wenn der Staub die Silicium- 30 Wendung bei der Durchführung der vorliegenden Erdioxydteilchen enthielt. findung brauchbar sind, können nach verschiedenen
Diese Feststellungen sind besonders im Hinblick Verfahren erhalten werden. Bei einem Verfahren
darauf überraschend, daß die Suspensionen des Stau- werden sie durch Dampfphasenhydrolyse einer SiIi-
bes aus gleichen Volumina der Pulver gebildet waren ciumdioxydverbindung in einer Umgebung heißer
und daß die Furazolidonkonzentration viel geringer 35 Gase (1100° C) hergestellt; eines dieser Produkte ist
in dem Staub war, der mit den mikrofeinen SiO2- als vernebeltes Siliciumdioxyd bekannt und ist im
Teilchen hergestellt war. Handel unter dem Handelsnamen CAB-O-SIL er-
Die größere Wirksamkeit der neuen Furazolidon- hältlich. Ein anderes geeignetes kolloidales Siliciumstäube
wurde auch in Großversuchen bestimmt. Her- dioxyd für die Durchführung der vorliegenden Erfinden
von Masthähnchen mit Symptomen der Erkran- 4° dung ist dasjenige, das in den oben beschriebenen
kung der Atmungsorgane, die sich durch Rassel- Versuchen verwendet wurde. Die Teilchengröße diegeräusche
beim Atmen, Husten und Schnüffeln be- ser kolloidalen Siliciumdioxydprodukte wechselt von
merkbar machten und die bei der Nekropsie Aero- etwa 0,005 bis 0,020 μ. Das in den obigen Beispielen
sacculitis zeigten, wurden behandelt. Bei einem Ver- verwendete mikrofeine Siliciumdioxyd hatte eine
such hatte die Herde eine früh einsetzende Mortalität 45 Teilchengröße von 0,009 bis 0,014 μ. Diese sind in
der Küken. Die Laboratoriumsdiagnose für die Tiere Ketten oder Klumpen von mittleren Teilchengrößen
zeigte die genannten Symptome bei einem Lebens- von 1 bis 10 μ agglomeriert. Die Schüttdichte kann
alter von 61It Wochen mit einer gewissen täglichen von 0,04 bis etwa 0,16 g/cm3 wechseln. Diese ProMortalität. Ein Stall mit 5800 Tieren wurde mit dem dukte sind nicht toxisch und wurden für die Verwenoben
beschriebenen handelsüblichen Produkt ge- 50 dung in verschiedenen pharmazeutischen Präparaten
stäubt, in dem das Furazolidon mit Magnesium- zugelassen. Das Einatmen des Staubes ist für die
trisilikat fein verteilt war, und zwar in einer Menge Vögel nicht schädlich.
von 250 g Produkt je 2500 Tiere. Eine zweite Herde Wie aus den obigen Großversuchen hervorgeht,
von 4700 Tieren wurde mit dem Produkt der vor- war der neue erfindungsgemäße Staub wirksamer,
liegenden Erfindung in einer Menge von 22 g des mit 55 wenn er in einer Menge von 22 g je 2500 Tiere anMedikament
versehenen Staubes je 2500 Tiere ge- gewandt wurde, als der im Handel erhältliche Staub
stäubt. Die Tiere waren von der gleichen Brut und bei 250 g je 2500 Tiere. Bei diesen Anwendungsvon
der gleichen Züchtung und hatten die gleiche mengen wurden die Tiere mit etwa 15 g Furazolidon
Nahrung. Der Staub wurde mit einem Stäuber des bei Verwendung des neuen Staubes und mit 62,5 g
bei der Anwendung von gepulverten Insektiziden 60 Furazolidon bei Verwendung des handelsüblichen
und Fungiziden auf das Laubwerk von Pflanzen ver- Staubes behandelt. Außerdem betrug das Volumen
wendeten Art verstäubt. Das Medikament wurde der 22 g des neuen erfindungsgemäßen Staubes etwa
etwa 60 cm über den ruhenden Herden zweimal im 220 cm3 im Vergleich mit 700 cm3 für den handels-Abstand
von 24 Stunden suspendiert. üblichen Staub. Aus diesen Zahlen ist ersichtlich,
Nach der Behandlung nahm das Schnüffeln ab, 65 daß der neue erfindungsgemäße Staub nicht nur wirk-
und die Todesfälle wurden in beiden Ställen vermin- samer ist, sondern auch weniger Wirkstoff enthält
dert, jedoch stärker in dem mit dem erfindungs- und kleinere Volumina des Pulvers verwendet wer-
gemäßen Staub gestäubten Stall. Zur Zeit des Ver- den können. Er ist daher billiger herzustellen, zu ver-
packen, zu transportieren, zu lagern und anzuwenden.
Zwar wurde die Erfindung unter besonderer Berücksichtigung von Furazolidon als Wirkstoff beschrieben,
jedoch können zahlreiche andere Wirkstoffe, die durch Einatmen an Geflügel verabreicht
werden können, zu wirksameren Stäuben mit mikrofeinem Siliciumdioxyd, wie hier beschrieben, konfektioniert
werden. Unter diesen können Dihydrostreptomycin, Streptomycin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin,
Tetracyclin, Chloromycetin, Polymyxin und Neomycin genannt werden. Die Nitrofurane sind
besonders brauchbar bei der Behandlung von Erkrankungen der Atmungswege bei Geflügel, und viele
dieser therapeutisch wirksamen Mittel wurden beschrieben und können ebenfalls bei der Herstellung
der neuen erfindungsgemäßen Stäube verwendet werden.
Unter diesen können neben 5-Nitro-2-furaldehydsemicarbazon (Nitrofurazon), N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-amino-2-oxazolidon,
N-(5-Nitro-2-furfuryliden) - 3 - amino-5-(N'-morpholinylmethyl)-2-oxazolidon,
S-Nitro^-furaldehydacethylhydrazon, 5-Nitro-2-furaldehyd-2-(2-hydroxyäthyl)-semicarbazon,
N-5-(5-Nitro-2-furfuryliden)-l-amino-2-pyrrolidon, N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-l-amino-2-imidazolidon,
N-(5-Nitro - 2 - f urf uryliden) -1 - amino- 2-imidazolidinthion und N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-l-amino-hydantoin
erwähnt werden. Diese und andere wirksame Nitrofurane zeichnen sich durch den Kern
NO,
35
aus. Die Gruppe R kann Substituenten, wie Alkyl, Hydroxyalkyl, Acyloxyalkyl, Oximidoalkyl, Semicarbazonalkyl,
Hydrazonoalkyl, Diacyloxyalkyl, Carboxyalkenyl, Carbalkoxyalkenyl, Acyl, Carbalkoxy,
Halogencarbalkoxy, Carbamyl, Dialkylcarbamyl und andere bedeuten. Viele dieser Verbindungen
sind in den USA.-Patenten 2 436 214, 2 610 181, 2 742 462, 2 802 002 und anderen beschrieben.
Die Menge an in der Luft zu suspendiertem Staub, den das Geflügel einatmet, und die Häufigkeit der
Anwendung hängt beträchtlich von der Wirksamkeit des Wirkstoffes ab. Wie hier gezeigt ist, reichten 22 g
des Staubes, die 15 g Furazolidon enthielten, aus, um 2500 Tiere zu behandeln. Diese Behandlung zeigte
sich bei einer Bestäubung als wirksam, jedoch zeigte sich weiter, daß mehrfaches Bestäuben in Abständen
von 24 Stunden bei Herden wirksamer war, die schwer mit der Krankheit der Atmungswege infiziert
waren. Wo die Herde in einem größeren Raum ist und die Tiere weiter verstreut sind, sollte mehr Staub
verwendet werden, um eine ausreichende Behandlung zu gewährleisten. Da insbesondere die Nitrofurane
verhältnismäßig nicht toxisch sind, wenn sie gemäß der vorliegenden Erfindung angewandt werden,
scheint es keine obere Grenze sowohl bezüglich der Konzentration des Staubes als auch der Häufigkeit
der Anwendung zu geben.
Die mikrofeinen Siliciumdioxyde, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung brauchbar
sind, sind diejenigen, die eine Teilchengröße von 5 bis 20 πΐμ haben. Gewöhnlich sind diese Teilchen in
Strukturen agglomeriert, die eine mittlere Teilchengröße von 1 bis 20 μ haben. Der mit diesen mikrofeinen
Siliciumdioxydteilchen vermischte Wirkstoff sollte eine Teilchengröße von 1 bis 20 μ haben.
Der Mengenanteil von Wirkstoff zu Siliciumdioxyd kann beträchtlich schwanken. Wie sich aus dem besonderen
gezeigten Beispiel ergibt, macht der Wirkstoff mehr als 68°/o des gesamten Gewichts des Produktes
aus. Selbst mehr an Wirkstoff, bis etwa 80 Gewichtsprozent, kann in den Staub eingebracht
werden. Andererseits scheint keine untere Grenze bezüglich Menge an Wirkstoff im Staub zu bestehen.
Im Hinblick auf die Tatsache, daß große Volumina des mikrofeinen Siliciumdioxyds unnötig sind und
die Kosten des Materials und die Menge des Pulvers, das angewendet werden muß, erhöhen, sind Mengen
von nicht mehr als 20 bis 60 Gewichtsprozent an mikrofeinen Siliciumdioxyd im Produkt bevorzugt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung von Siliciumdioxyd mit Teilchen von 5 bis 20 ηΐμ Größe, die sich zu Teilchen von 1 bis 20 μ agglomerieren, als Trägerstoff für die Verstäubung von Arzneistoffen in der Atemluft für Vögel.509 599/366 6.65 © Bundesdruckerei Berlin
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DER36698A DE1196322B (de) | 1963-12-02 | 1963-12-02 | Verfahren zur Verstaeubung von Arzneistoffen fuer Voegel |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DER36698A DE1196322B (de) | 1963-12-02 | 1963-12-02 | Verfahren zur Verstaeubung von Arzneistoffen fuer Voegel |
LU44922 | 1963-12-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1196322B true DE1196322B (de) | 1965-07-08 |
Family
ID=25991740
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DER36698A Pending DE1196322B (de) | 1963-12-02 | 1963-12-02 | Verfahren zur Verstaeubung von Arzneistoffen fuer Voegel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1196322B (de) |
-
1963
- 1963-12-02 DE DER36698A patent/DE1196322B/de active Pending
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