DE1183496B - Process for the preparation of N- (p-trifluoromethylbenzenesulfonyl) -N'-cyclohexylurea - Google Patents

Process for the preparation of N- (p-trifluoromethylbenzenesulfonyl) -N'-cyclohexylurea

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DE1183496B
DE1183496B DEB56806A DEB0056806A DE1183496B DE 1183496 B DE1183496 B DE 1183496B DE B56806 A DEB56806 A DE B56806A DE B0056806 A DEB0056806 A DE B0056806A DE 1183496 B DE1183496 B DE 1183496B
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DE
Germany
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trifluoromethylbenzenesulfonyl
cyclohexylurea
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DEB56806A
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Lee Cannon Cheney
Yvon Gaston Perron
Drive Dewitt
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Bristol Myers Co
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Bristol Myers Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Verfahren zur Herstellung von N-(pTrifluormethylbenzolsul£anyl-N'-cyclohexyl-harnstoff Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N - (p - Trifiuormethylbenzolsulfonyl)-N~cyclohexylharnstoff der Formel: das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise p-Trifluormethylbenzolsulfonamid mit einem Chlorameisensäurealkylester reagieren läßt und dann den entstehenden Alkylcarbaminsäureester mit Cyclohexylamin umsetzt.Process for the preparation of N- (p-trifluoromethylbenzenesulfonyl-N'-cyclohexylurea) The invention relates to a process for the preparation of N- (p-trifluoromethylbenzenesulfonyl) -N ~ cyclohexylurea of the formula: which is characterized in that p-trifluoromethylbenzenesulfonamide is allowed to react in a manner known per se with an alkyl chloroformate and the resulting alkylcarbamic acid ester is then reacted with cyclohexylamine.

Die Reaktionsbedingungen bestehen darin, daß man der Sulfonamidlösung die genannten Reaktionsteilnehmer langsam zugibt und das Reaktionsgemisch einige Stunden bei Zimmertemperatur stehenläßt. The reaction conditions are that one of the sulfonamide solution slowly adding the reaction participants mentioned and the reaction mixture some Leave to stand for hours at room temperature.

Das gewünschte kristalline Produkt wird durch Zusetzen eines großen Volumens wäßriger Essigsäure ausgefällt und durch Filtrieren abgeschieden.The desired crystalline product is obtained by adding a large Volume of aqueous acetic acid precipitated and deposited by filtration.

Die Verfahrensprodukte eignen sich zur Bekämpfung der Hypoglykämie. Ein besonderer Vorteil ist es, daß die Verfahrensprodukte oral verabreicht werden können und nicht toxisch wirken. The products of the process are suitable for combating hypoglycaemia. It is a particular advantage that the products of the process are administered orally can and are non-toxic.

Ausführungsbeispiel Zu 225 g (1,0 Mol) STrifluormethylbenzolsulfonamid und 358 g (2,6 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 1,2 l Aceton werden unter Rühren 163 g (1,32 Mol) Chlorameisensäureäthylester im Zeitraum von 3 Stunden zugesetzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert. Exemplary embodiment To 225 g (1.0 mol) of strifluoromethylbenzenesulfonamide and 358 g (2.6 mol) of anhydrous potassium carbonate in 1.2 l of acetone are added with stirring 163 g (1.32 mol) of ethyl chloroformate were added over a period of 3 hours. After cooling in an ice bath, the reaction mixture is filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure.

Der Rückstand wird in 3 1 Wasser aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wird filtriert und langsam unter Rühren angesäuert, worauf der weiße kristalline Carbaminsäureester entsteht.The residue is taken up in 3 l of water. The solution thus obtained is filtered and slowly acidified with stirring, whereupon the white crystalline Carbamic acid ester is formed.

Zu 29,7 g (0,1 Mol) so erhaltenen, getrockneten Carbaminsäureesters werden 29,0 g (0,3 Mol) Cyclohexylamin zugesetzt. Das Gemisch wird in Benzol auf einem Dampfbad ungefähr 10 Minuten lang erhitzt, worauf Lösung eintritt. Das Benzol wird aus dem Gemisch bei 120 bis 140"C und vermindertem Druck entfernt und der Rückstand-3 Stunden lang bei 135 bis 140"C erhitzt. Der Rückstand wird in etwa 175 ml siedendem Isopropylalkohol gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat mit Wasser von etwa 100"C auf 500 mol verdünnt. Das gewonnene verdünnte Filtrat, das das gewünschte Produkt enthält, läßt man abkühlen und flitriert dann ab. Das kristalline Produkt wird anschließend in 500 ml einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung (5/>/o) gelöst, die Lösung filtriert und die unlöslichen Feststoffe mit je 100 ml Wasser zweimal gewaschen. Das Filtrat wird angesäuert und abgekühlt, worauf das Produkt ausfällt, durch Filtrieren abgetrennt und aus Is0-propanol-Wasser wnkristallisiert wird. To 29.7 g (0.1 mol) of the dried carbamic acid ester thus obtained 29.0 g (0.3 mol) of cyclohexylamine are added. The mixture is made up in benzene heated in a steam bath for about 10 minutes after which solution occurs. The benzene is removed from the mixture at 120 to 140 "C and reduced pressure and the residue-3 Heated for hours at 135 to 140 "C. The residue is boiling in about 175 ml Isopropyl alcohol dissolved, the solution filtered and the filtrate with water of about 100 "C diluted to 500 mol. The dilute filtrate obtained, which is the desired Contains product, is allowed to cool and then filtered off. The crystalline product is then dissolved in 500 ml of an aqueous sodium carbonate solution (5 /> / o), the solution is filtered and the insoluble solids with 100 ml of water twice washed. The filtrate is acidified and cooled, whereupon the product precipitates, separated by filtration and crystallized from is0-propanol-water.

Erhalten werden reine farblose Kristalle von N - (p - Trifiuormethylbenzolsulfonyl) - N' - cyclohexylharnstoff mit einem Schmelzpunkt zwischen 181 und 183"C. Pure colorless crystals of N - (p - trifluoromethylbenzenesulfonyl) are obtained - N '- cyclohexylurea with a melting point between 181 and 183 "C.

Analyse fur C14H1vF8N208 (Molekulargewicht = 350,36): Berechnet ... C 48,000/0, H 4,900/0; gefunden ... C 47,94°/o, X 4,810/o.Analysis for C14H1vF8N208 (molecular weight = 350.36): Calculated ... C 48,000 / 0, H 4,900 / 0; found ... C 47.94%, X 4.810 / o.

Das im Beispiel als Ausgangsprodukt genannte 4-Trifluormethylbenzoisulfonarnid kann in folgender Weise dargestellt werden: Die Darstellungsweise ist nicht Gegenstand der Erfindung. Man setzte 4Chlor-3-nitrobenzyltrifluorid mit Natinnsn-ffld zu Bis-(2-nitro4-triiluormethylpenyidisuffid um. The 4-trifluoromethylbenzoisulfonamide mentioned in the example as the starting product can be presented in the following way: The presentation is not the subject matter the invention. 4-chloro-3-nitrobenzyl trifluoride was added with sodium sulfate to give bis- (2-nitro-4-triiluoromethylpenyide disulfide around.

Diese Verbindung wird mit Chlor in Eisessig in 2 Moleküle 2-Nitro-4-trifluormethylbenzolsulfonyl chlorid aufgespalten. Das erhaltene Produkt wird mit wasserfreiem Ammoniak in der Kälte behandelt. Es bildet sich 2 - Nitro - 4 - trifluormethylbenzolsulfonamid. This compound is converted into 2 molecules of 2-nitro-4-trifluoromethylbenzenesulfonyl with chlorine in glacial acetic acid split chloride. The product obtained is treated with anhydrous ammonia in the Cold treated. 2 - Nitro - 4 - trifluoromethylbenzenesulfonamide is formed.

Wenn man in der so erhaltenen Verbindung die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert, erhält man 2-Amino-4-trifluormethylsulfonamid. Durch Ab- spalten der Aminogruppe entsteht STrifluormethylbenzolsulfonamid. If you in the compound thus obtained, the nitro group to a Reduced amino group, 2-amino-4-trifluoromethylsulfonamide is obtained. By leaving columns the amino group produces strifluoromethylbenzenesulfonamide.

In seiner therapeutischen Wirksamkeit ist das Verfahrensprodukt der vergleichbaren bekannten Verbindung N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff überlegen, wie Vergleichsversuche ergeben haben, deren Ergebnisse in den nachstehenden Tabellen aufgeführt sind: Tabelle 1 Hypoglykämische Wirksamkeit bei oraler Verabreichung an Hunde Anzahl Mittlere Änderung Verbindung Dosis der des Blutzuckerspiegels (°/0) Hunde mg/kg Hunde 0 Stunden 1 Stunde 2 Stunden 4 Stunden 1-Cyclohexyl-3-(p-trifluormethylbenzolsulfonyl)- harnstoff ......................... 100 3 0 -29 -69 -21 N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff .. 100 3 0 - 25 - 50 - 14 Tabelle 2 Hypoglykämische Wirksamkeit bei oraler Verabreichung an Ratten Anzahl Mittlere Änderung Verbindung Dosis der des Blutzuckerspiegels (°/o) Ratten mg/kg Ratten O Stunden 1 Stunde 2 Stunden 4 Stunden 100 5 0 -35 -28 +6 1-Cyclohexyl-3-(p-trifluormethylbenzolsulfonyl)- 25 5 0 -35 - 8 - 13 harnstoff 12,5 5 0 -20 0 +4 6,25 5 0 -16 -3 +5 100 5 0 -33 -28 -17 N-(4-Methylbenzolsuflonyl)-N'-n-butylharnstoff 25 5 0 -28 + 10 +22 12,5 5 0 +15 +11 +14 Das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist ungiftig, wie bereits oben erwähnt wurde. Dies wurde in folgenden Versuchen festgestellt: Einer Gruppe von fünf Ratten wurde l-Cyclohexyl - 3 - (p - trifluormethylbenzolsufonyl) - harnstoff oral verabreicht, und zwar als 15%ige Suspension in 0,5°1O Tween-80. Bei einer Dosis von 4200 mg/kg starb nicht eine Ratte.In its therapeutic effectiveness, the process product is superior to the comparable known compound N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea, as comparative tests have shown, the results of which are shown in the tables below: Table 1 Hypoglycemic effectiveness when administered orally to dogs Number of mean change Compound dose of the blood sugar level (° / 0) dogs mg / kg dogs 0 hours 1 hour 2 hours 4 hours 1-Cyclohexyl-3- (p-trifluoromethylbenzenesulfonyl) - urea ......................... 100 3 0 -29 -69 -21 N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea .. 100 3 0 - 25 - 50 - 14 Table 2 Hypoglycemic efficacy when administered orally to rats Number of mean change Compound dose of the blood sugar level (° / o) Rats mg / kg rats 0 hours 1 hour 2 hours 4 hours 100 5 0 -35 -28 +6 1-Cyclohexyl-3- (p-trifluoromethylbenzenesulfonyl) - 25 5 0 -35 - 8 - 13 urea 12.5 5 0 -20 0 +4 6.25 5 0 -16 -3 +5 100 5 0 -33 -28 -17 N- (4-methylbenzenesuflonyl) -N'-n-butylurea 25 5 0 -28 + 10 +22 12.5 5 0 +15 +11 +14 The product of the process according to the invention is non-toxic, as already mentioned above. This was found in the following experiments: A group of five rats was given l-cyclohexyl-3 - (p-trifluoromethylbenzenesulfonyl) -urea orally as a 15% suspension in 0.5 ° 10 Tween-80. Not one rat died at a dose of 4200 mg / kg.

Claims (1)

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von N-(p-Trifluormethylbenzolsulfonyl - N' - cyclohexyl - harnstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise p-Trifluormethylbenzolsulfonamid mit einem Chlorameisensäurealkylester reagieren läßt und dann den entstehenden Alkylcarbaminsäureester mit Cyclohexylamin umsetzt. Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden. Claim: Process for the production of N- (p-trifluoromethylbenzenesulfonyl - N '- cyclohexyl - urea, characterized in that one is known per se Way react p-trifluoromethylbenzenesulfonamide with an alkyl chloroformate leaves and then reacts the resulting alkylcarbamic acid ester with cyclohexylamine. A priority document was displayed when the registration was announced.
DEB56806A 1959-02-24 1960-02-24 Process for the preparation of N- (p-trifluoromethylbenzenesulfonyl) -N'-cyclohexylurea Pending DE1183496B (en)

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