DE1039061B - Process for the preparation of N-substituted 3-aminoisocamphane compounds, their salts, quaternary ammonium compounds and optically active isomers - Google Patents
Process for the preparation of N-substituted 3-aminoisocamphane compounds, their salts, quaternary ammonium compounds and optically active isomersInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer N-substituierter Derivate von 3-Aminoisocamphan.The invention relates to the preparation of new N-substituted derivatives of 3-aminoisocamphane.
Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen die allgemeine Strukturformel:The new compounds that can be prepared according to the invention have the general structural formula:
CH9 CH 9
CH3 CH 3
CH3
CH,CH 3
CH,
in der R eine niedere Alkylgruppe und R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist. Sie sind wertvolle Ganglien blockierende Mittel.in which R is a lower alkyl group and R 1 is hydrogen or a lower alkyl group. They are valuable ganglia blocking agents.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann 3-(N-Methylamino)-isocamp'han erhalten werden, indem Camphen mit Cyanwasserstoff in Gegenwart einer Säure behandelt und das erhaltene 3-(N-Formylamino)-isocamphan reduziert wird.According to one embodiment of the invention, 3- (N-methylamino) -isocamp'han can be obtained by Treated camphene with hydrogen cyanide in the presence of an acid and the 3- (N-formylamino) -isocamphane obtained is reduced.
Die Umsetzung von Camphen zu 3-(N-Formylamino)-isocamphan wird zweckmäßig durchgeführt, indem Camphen mit Cyanwasserstoff und Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure in Eisessig bei niedrigen Temperaturen unter praktisch wasserfreien Bedingungen in innige Berührung gebracht wird. Obgleich höhere Temperaturen auch verwendet werden können, wurde gefunden, daß die höchsten Ausbeuten an der gewünschten Formamidoverbindung erhalten werden, wenn diese Reaktion bei Temperaturen unterhalb etwa 20° C ausgeführt wird. Im allgemeinen werden die Reaktionsteilnehmer bei etwa 0 bis 5° C gemischt und dann das Reaktionsgemisch auf etwa 20° C zur Vervollständigung der Reaktion erwärmt.The conversion of camphene to 3- (N-formylamino) -isocamphane is conveniently carried out by adding camphene with hydrogen cyanide and sulfuric acid or a sulfonic acid in glacial acetic acid at low temperatures under practically anhydrous conditions is brought into intimate contact. Although higher temperatures can also be used, it has been found that the highest yields of the desired formamido compound are obtained, when this reaction is carried out at temperatures below about 20 ° C. Generally will the reactants mixed at about 0 to 5 ° C and then the reaction mixture to about 20 ° C to the Heated to completion of the reaction.
Die Formamidoverbindung kann unter Verwendung von Cyanwasserstoffsäure oder einem Cyanid, das durch Reaktion mit der vorhandenen Säure die Cyanwasserstoffsäure in situ liefert, hergestellt werden. Die Cyanwasserstoffsäure soll in Mengen vorhanden sein, die wenigstens 1 Mol je Mol Camphen äquivalent sind. Jedoch wurde gefunden, daß vorzugsweise wenigstens 2 Mol Cyanwasserstoffsäure angewendet werden, da bei einem Überschuß die höchsten Ausbeuten an dem gewünschten Produkt erhalten werden.The formamido compound can be prepared using hydrocyanic acid or a cyanide, which by reaction with the acid present yields the hydrocyanic acid in situ. The hydrocyanic acid should be present in amounts that are at least 1 mole per mole of camphene are equivalent. However, it has been found that it is preferred to employ at least 2 moles of hydrocyanic acid because the highest yields of the desired product are obtained with an excess will.
Die zur Durchführung der Reaktion verwendete Schwefelsäure oder Sulfonsäure soll praktisch wasserfrei sein, da es erwünscht ist, die Reaktion unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchzuführen. Die Säure soll in einer Menge, die wenigstens 1 Mol je Mol umgesetzten Camphens äquivalent ist, vorhanden sein. Im allgemeinen wird jedoch ein Säureüberschuß von beispielsweise 2 bis 3 Mol je Mol Camphen verwendet, da die Verwendung einesThe sulfuric acid or sulfonic acid used to carry out the reaction should be practically anhydrous as it is desirable to carry out the reaction under practically anhydrous conditions. The acid should be present in an amount which is equivalent to at least 1 mole per mole of converted camphene be. In general, however, an excess of acid of, for example, 2 to 3 moles per mole Camphene used as the use of a
zur Herstellung N-substituierterfor the production of N-substituted
3 -Aminoisocamphanverbindungen,3-aminoisocamphane compounds,
deren Salzen, quaternärentheir salts, quaternary
AmmoniumverbindungenAmmonium compounds
und optisch aktiven Isomerenand optically active isomers
Anmelder:Applicant:
Merck & Co., Inc.,
Rahway, N. J. (V. St. A.)Merck & Co., Inc.,
Rahway, NJ (V. St. A.)
Vertreter: E. Maemecke, Berlin-Lichterfelde West,Representative: E. Maemecke, Berlin-Lichterfelde West,
und Dr. W. Kühl, Hamburg 36, Esplanade 36 a,and Dr. W. Kühl, Hamburg 36, Esplanade 36 a,
PatentanwältePatent attorneys
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 6. Juni 1955Claimed priority:
V. St. v. America 6 June 1955
Karl Poster, Westfield, N. J.,Karl Poster, Westfield, N.J.,
und Gustav Albert Stein, Plainfield, N. J. (V. St. A.),
sind als Erfinder genannt wordenand Gustav Albert Stein, Plainfield, NJ (V. St. A.),
have been named as inventors
Säureüberschusses zu höheren Ausbeuten an der Formamidoverbindung führt. Außer Schwefelsäure können auch Sulfonsäuren, ζ. B. Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, aromatische Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, Toluolsulfonsäuren oder Naphthalinsulfonsäuren, verwendet werden.Excess acid leads to higher yields of the formamido compound. Except sulfuric acid can also use sulfonic acids, ζ. B. alkyl sulfonic acids, such as methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid, aromatic Sulphonic acids, such as benzenesulphonic acids, toluenesulphonic acids or naphthalenesulphonic acids, are used will.
Zweckmäßig löst man das Camphen in Eisessig, gibt flüssigen Cyanwasserstoff zur Mischung, kühlt die erhaltene Lösung auf etwa 0° C ab und fügt dann ein Gemisch von Schwefelsäure in Essigsäure zu, während die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen etwa 0 und 5° C gehalten wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch kann sich dann auf etwa 20° C erwärmen; die Reaktion ist dann praktisch beendet.The camphene is expediently dissolved in glacial acetic acid, liquid hydrogen cyanide is added to the mixture, and the mixture is cooled the resulting solution to about 0 ° C and then adds a mixture of sulfuric acid in acetic acid, while maintaining the temperature of the reaction mixture between about 0-5 ° C. The received The reaction mixture is then allowed to warm to about 20 ° C; the reaction is then practically over.
Das gewünschte 3-(N-Formylamino)-isocamphan wird zweckmäßig aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, indem kaltes Wasser zugesetzt und die Formamidoverbindung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert wird. Das Produkt wird aus der Chloroformlösung gewonnen, indem man eine verdünnte, wäßrige alkalische Lösung, wie Natriumbicarbonatlösung, dem Chloroformextrakt zusetzt, bis die wäßrige Schicht einen pH-Wert vonThe desired 3- (N-formylamino) -isocamphane is expediently separated off from the reaction mixture by adding cold water and extracting the formamido compound with a suitable solvent, such as chloroform. The product is recovered from the chloroform solution by adding a dilute aqueous alkaline solution such as sodium bicarbonate, the chloroform extract until the aqueous layer has a pH value of
«09 638/435«09 638/435
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etwa 7 bis 8 angenommen hat. Die Chloroform- der Rückstand schließlich unter vermindertem Druckabout 7 to 8. The chloroform- the residue finally under reduced pressure
lösung wird dann mit Wasser gewaschen, um das destilliert wird.solution is then washed with water, which is then distilled.
überschüssige Alkali zu entfernen, schließlich ge- In ähnlicher Weise können auch andere niedereTo remove excess alkali, finally. In a similar way, other lower
trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne N-Alkylderivate von 3-Aminoisocamphan hergestelltdried and prepared under reduced pressure to dryness N-alkyl derivatives of 3-aminoisocamphane
eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther 5 werden. So werden, wenn Acetaldehyd an Stelle vonevaporated. The residue will be 5 in petroleum ether. So if acetaldehyde instead of
gelöst, die Lösung abgekühlt und das 3-(Formyl- Formaldehyd verwendet wird, die entsprechendendissolved, the solution cooled and the 3- (formylformaldehyde is used, the corresponding
amino)-isocamphan in kristalliner Form gewonnen. N-Äthylamiine und Ν,Ν-Diäthylaminoverbindungenamino) -isocamphan obtained in crystalline form. N-ethylamines and Ν, Ν-diethylamino compounds
Das 3-(N-Formylamino) -isocamphan kann dann erhalten.The 3- (N-formylamino) -isocamphane can then be obtained.
durch Umsetzung mit einem Alkalialuminiumhydrid Man kann die niederen N-Alkylderivate von zu 3-(N-Methylamino)-isocamphan reduziert werden. io 3-Aminoisocamphan auch erhalten, indem 3-Amino-Diese Reaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten isocamphan mit einer niederen aliphatischen Carbon-λγ-asserfreien, nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel, säure acyllert und das erhaltene Acylaminoisocamphan wie Äthyläther, mit einem Alkalialuminiumhydrid, mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid reduziert wie Lithium- oder Natriumaluminiumhydrid, durch- wird. Beispielsweise wird 3-(N-Äthylamino)-isocamgeführt. Das Alkalialuminiumhydrid soll in einer 15 phan hergestellt, indem 3-Aminoisocamphan mit etwa Menge von etwa 2 Mol Hydrid je Mol Formamido- 1 Moläquivalent Acetylchlorid in Gegenwart einer verbindung angewendet werden. Die Reduktion wird Base umgesetzt und das erhaltene 3-(N-Acetylamino)-zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß man isocamphan mit einem Alkalialuminiumhydrid nach z. B. das Lithiumaluminiumhydrid in Äthyläther dem bei der Reduktion der Formylaminoverbindung löst, eine Lösung von 3-(N-Formylamino)-isocamphan 20 beschriebenen Verfahren reduziert wird. Das Monoin wasserfreiem Äther zufügt und die erhaltene acetylderivat kann auch durch Umsetzung von Lösung etwa 4 bis 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 3-Aminoisocamphan mit Eisessig oder vorzugsweise In diesem Zeitpunkt ist die Reduktion der Form- Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer geringen amidoverbindung praktisch schon beendet. Die ge- Menge Schwefelsäure hergestellt werden. In entbildete Methylaminoverbindung wird gewonnen, in- 25 sprechender Weise werden die N-Äthyl-, N-Propyl-, dem Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, die N-Butyl-, N-Hexyl-, N-Oktyl-, N-Isopropyl- und erhaltene Lösung filtriert und das Filtrat auf ein N-Isobutylderivate von 3-Aminoisocamphan erhalten, geringes Volumen eingeengt wird. Die gewünschte Die niederen N-Alkylderivate von 3-Aminoiso-N-Methylverbindung wird dann leicht in Form ihres camphan werden in niedere 3-(N,N-Dialkylamino)-Hydrochlorids gewonnen, indem eine Lösung von mit 30 isocamphane übergeführt, indem das Monoalkylderivat HCl gesättigtem Äther dem Konzentrat zugesetzt mit einer niederen aliphatischen Säure acyliert und wird, worauf sich das Hydrochlorid des 3-(N-Methyl- das erhaltene acylierte Derivat mit beispielsweise amino)-isocamphans in kristalliner Form abscheidet, LiAlH4 reduziert wird. So wird 3-(N,N-Diäthyldas abgetrennt und getrocknet werden kann. amino)-isocamphan hergestellt, indem 3-(N-Äthyl-by reaction with an alkali aluminum hydride. The lower N-alkyl derivatives of to 3- (N-methylamino) -isocamphane can be reduced. io 3-Aminoisocamphane also obtained by 3-Amino-This reaction is expediently acylated in a suitable isocamphane with a lower aliphatic carbon-λγ-water-free, non-reactive solvent and the acylaminoisocamphane obtained, such as ethyl ether, with an alkali aluminum hydride, with, for example, lithium aluminum hydride reduced like lithium or sodium aluminum hydride. For example, 3- (N-ethylamino) isocam is listed. The alkali aluminum hydride is said to be prepared in a 15 phan by using 3-aminoisocamphane in an amount of about 2 moles of hydride per mole of formamido-1 molar equivalent of acetyl chloride in the presence of a compound. The reduction is converted to base and the 3- (N-acetylamino) obtained is expediently carried out in such a way that isocamphane with an alkali aluminum hydride according to, for. B. the lithium aluminum hydride in ethyl ether which dissolves in the reduction of the formylamino compound, a solution of 3- (N-formylamino) -isocamphane 20 described method is reduced. The monoin is added to anhydrous ether and the acetyl derivative obtained can also be refluxed for about 4 to 6 hours by reacting the solution. 3-Aminoisocamphane with glacial acetic acid or, preferably, at this point in time, the reduction of the form acetic anhydride in the presence of a small amount of amido compound is practically complete. The amount of sulfuric acid to be produced. In deformed methylamino compound is obtained, in this way the N-ethyl, N-propyl, water are added to the reaction mixture, the N-butyl, N-hexyl, N-octyl, N-isopropyl and the solution obtained is filtered and the filtrate is obtained on an N-isobutyl derivative of 3-aminoisocamphane, low volume is concentrated. The desired The lower N-alkyl derivatives of 3-Aminoiso-N-methyl compound is then easily obtained in the form of their camphane in lower 3- (N, N-dialkylamino) -hydrochloride by converting a solution of isocamphane with the monoalkyl derivative HCl saturated ether is added to the concentrate and acylated with a lower aliphatic acid and LiAlH 4 is reduced, whereupon the hydrochloride of 3- (N-methyl- the acylated derivative obtained with, for example, amino) -isocamphane separates out in crystalline form. Thus 3- (N, N-diethyl, which can be separated off and dried. Amino) -isocamphane is produced by 3- (N-ethyl-
Die Formamidoverbindung kann durch Umsetzung 35 amino)-isocamphan mit Essigsäureanhydrid in Gegenmit einer Base in 3-Aminoisocamphan übergeführt wart einer geringen Menge Schwefelsäure umgesetzt werden. Zum Beispiel erhitzt man eine wäßrige und das N-Acetylderivat mit Lithiumaluminium-Methanollösung der Formamidoverbindung mit einem hydrid reduziert wird. In ähnlicher Weise werden Alkalihydroxyd, wie Kalium- oder Natriumhydroxyd, andere Dialkylderivate, wie die Dipropyl-, Dibutyl-, unter Rückfluß. Das Reaktionsprodukt kann aus dem 40 Dihexyl-, Diisopropyl- und Diisobutylverbindungen, Reaktionsgemisch abgetrennt werden, indem das erhalten. Nach diesem Verfahren werden insbesondere Lösungsmittel abgedampft, das 3-Aminoisocamphan die Dialkylderivate mit verschiedenen Alkylsubstidurch Wasserdampfdestillation entfernt, aus dem tuenten, wie die Methyläthyl, Äthylhexyl und Methyl-Destillat durch Extraktion mit einem mit Wasser isopropylderivate, erhalten.The formamido compound can by reacting 35 amino) isocamphan with acetic anhydride in Gegenmit a base converted into 3-aminoisocamphane was converted to a small amount of sulfuric acid will. For example, an aqueous and the N-acetyl derivative are heated with lithium aluminum-methanol solution the formamido compound is reduced with a hydride. Be in a similar fashion Alkali hydroxide, such as potassium or sodium hydroxide, other dialkyl derivatives, such as dipropyl, dibutyl, under reflux. The reaction product can be prepared from the 40 dihexyl, diisopropyl and diisobutyl compounds, The reaction mixture can be separated by the obtained. Following this procedure, in particular Solvent evaporated, the 3-Aminoisocamphan the dialkyl derivatives with various alkylsubstidurch Steam distillation removed from the tuenten, such as the methylethyl, ethylhexyl and methyl distillate obtained by extraction with an isopropyl derivative with water.
nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und aus 45 Die Erfindung kann durch nebenstehendes Reak-immiscible solvent and extracted from 45 The invention can be carried out by the reaction
dem Lösungsmittelextrakt durch Eindampfen ge- tionsschema wiedergegeben werden,
wonnen wird.the solvent extract can be reproduced by evaporation.
is won.
Das N-Methylaminoisocarnphan kann dann wieder Beispiel 1
durch Reaktion von 3-Aminoisocamphan mit Form- > „ /ΛΤ „ .... ,
aldehyd und Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrie- 50 a) 3-(N-Formylammo)-isocamphan
rungskatalysators der Platingruppe hergestellt wer- In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührer,
den. So wird 3-(N-Methylamino)-isocamphan gebildet. Thermometer, Tropftrichter und Rückflußkühler,
wenn ein Gemisch des Hydrochlorids von 3-Amino- durch den Wasser von 5 bis 10° C geleitet wurde,
isocamphan, Wasser, Formaldehyd und einer geringen versehen war, wurden 31,7 g dl-Camphen und 58 ecm
Menge Natriumacetat in Gegenwart von Palladium 55 Eisessig gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis
auf Holzkohle mit Wasserstoff umgesetzt und die sich die gesamte feste Substanz gelöst hatte, und
Reaktion fortgesetzt wird, bis etwa 1 Mol Wasser- dann unter Rühren auf 10 bis 12° C gekühlt. Dann
stoff je Mol 3-Aminoisocamphan absorbiert ist. wurden 20 ecm flüssiger Cyanwasserstoff zugegeben.
Wenn die Reaktion fortgesetzt wird, bis etwa während die Mischung weitergerührt wurde. Die
2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert sind, wird 60 Lösung wurde nun auf 0° C abgekühlt. Es setzte sich
3-(N,N-Dimethylamino)-isocamphan gebildet. Die so ein weißer Kristallbrei ab. Während die Reaktionshergestellten
N-Methylderivate können leicht aus dem temperatur durch äußere Kühlung bei 0 bis 2° C
Reaktionsgemisch abgetrennt werden, indem das gehalten wurde, wurde mit dem Zusatz einer Lösung
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt von 63,5 ecm konzentrierter H2SO4 in 58 ecm Eiswird.
Das erhaltene Produkt kann weitergereinigt 65 essig begonnen. Nach dem Zusatz von etwa 1 bis
werden, indem es, in Wasser gelöst, zu der erhaltenen 2 ecm Schwefelsäurelösung wurde das Reaktions-Lösung
Alkali zugesetzt wird, um sie alkalisch zu gemisch sehr flüssig, und die Hauptmenge der festen
machen, die alkalische Lösung mit einem mit Wasser Substanz wurde gelöst. Die Säure wurde im Verlaufe
nicht mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Äther. von 2 Stunden zugegeben; währenddessen nahm das
extrahiert, die Lösungsmittellösung eingedampft und 7° Reaktionsgemisch eine gelbliche Farbe an. NachdemThe N-methylaminoisocarnphane can then again be Example 1
by reaction of 3-aminoisocamphane with form->"/ ΛΤ " ....,
aldehyde and hydrogen in the presence of a hydrogenation 50 a) 3- (N-formylammo) -isocamphane
In a three-necked flask equipped with a stirrer, the platinum group can be produced. Thus 3- (N-methylamino) -isocamphane is formed. Thermometer, dropping funnel and reflux condenser, if a mixture of the hydrochloride of 3-amino- was passed through the water from 5 to 10 ° C, isocamphane, water, formaldehyde and a small amount was provided, 31.7 g of dl-camphene and 58 ecm Amount of sodium acetate in the presence of palladium 55 added glacial acetic acid. The mixture was stirred until the charcoal reacted with hydrogen and all of the solid matter had dissolved, and the reaction continued until about 1 mole of water- then cooled to 10-12 ° C with stirring. Then substance per mole of 3-Aminoisocamphan is absorbed. 20 ecm of liquid hydrogen cyanide were added. When the reaction is continued until about while the mixture has continued to stir. When the 2 molar equivalents of hydrogen have been absorbed, the solution has now been cooled to 0 ° C. 3- (N, N-dimethylamino) -isocamphane was formed. The such a white crystal pulp. While the N-methyl derivatives produced in the reaction can easily be separated from the temperature by external cooling at 0 to 2 ° C, the reaction mixture was kept under reduced pressure with the addition of a solvent solution of 63.5 ecm of concentrated H 2 SO 4 in 58 ecm ice. The product obtained can then be started further purified by vinegar. After adding about 1 bis, by dissolving it in water, to the resulting 2 ecm sulfuric acid solution, the alkali reaction solution was added to make it alkaline to make it very liquid, and the main amount of the solid to make the alkaline solution with a substance with water was dissolved. In the course of the acid, the acid became immiscible solvents such as ether. added from 2 hours; meanwhile the extracted, the solvent solution evaporated and the 7 ° reaction mixture on a yellowish color. After this
CH,CH,
CH2 i
CH 2
CH3 NH-
CH 3
b)alkali
b)
CH3 NH-
CH 3
CH3 NH 2
CH 3
[IR2 I.
[IR 2
H,H,
LiAlH4 LiAlH 4
f)f)
2R3CHO
H2Pd2R 3 CHO
H 2 Pd
d)d)
CH. iCH. i
NH-CH2-R2 Acylieren NH-CH 2 -R 2 acylate
CH2 CH 2
CH3 CH 3
CH3
CH3 CH 3
CH 3
-CH2-R2 -CH 2 -R 2
~ Acyl~ Acyl
LiAlH4
h)LiAlH 4
H)
R3 = H, niedermolekularer Alkylrest.R 3 = H, low molecular weight alkyl radical.
CH9 CH 9
CH3
CH3 CH 3
CH 3
C H2 RgCH 2 Rg
alle Säure zugegeben war, wurde das gelborangefarbene Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei 0 bis 2° C gerührt. Das Kältebad wurde entfernt, und die Reaktionstemperatur konnte in 2 Stunden auf 22° C steigen. Das viskose Reaktionsgemisch wurde 15 bis 30 Minuten im Vakuum bei einem Druck von 25 bis 35 mm Hg gerührt, um den größten Teil des überschüssigen Cyanwasserstoffes zu entfernen.all acid was added, the yellow-orange reaction mixture remained at for an additional hour Stirred from 0 to 2 ° C. The cold bath was removed and the reaction temperature was allowed to rise in 2 hours 22 ° C rise. The viscous reaction mixture was 15 to 30 minutes in vacuo at a pressure of Stirred 25 to 35 mm Hg to remove most of the excess hydrogen cyanide.
Nachdem die Hauptmenge entfernt worden war, wurde die Reaktion durch langsames Zugeben von 500 ecm kaltem Wasser abgebrochen. Die Reaktionstemperatur wurde durch äußere Kühlung bei 18 bis 20° C gehalten. Die erhaltene milchige Lösung wurde zweimal mit je 100 ecm und einmal mit 50 ecm Chloroform extrahiert. Es muß hierbei besonders sorgfältig gearbeitet werden, da sowohl die wäßrigen als auch die organischen Extrakte Cyanwasserstoff enthalten. Die Chloroformschicht wurde zweimal mit je 100 ecm Wasser gewaschen und dann mit einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 bis 8 gebracht und schließlich mit Anteilen von 150 ecm Wasser gewaschen, bis die wäßrige Schicht cyanidfrei war.After the main amount had been removed, the reaction was terminated by slowly adding 500 ecm of cold water. The reaction temperature was kept at 18 to 20 ° C. by external cooling. The milky solution obtained was extracted twice with 100 ecm each and once with 50 ecm chloroform. Particular care must be taken here, since both the aqueous and the organic extracts contain hydrogen cyanide. The chloroform layer was washed twice with 100 cc of water and then contacted with a 10% sodium bicarbonate solution to a pH value 7-8, and finally with portions of 150 cc of water until the aqueous layer was free of cyanide.
Nach dem letzten Waschen mit Wasser wurde die Chloroformschicht über 20 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf dem Wasserbad im Vakuum bei einem Druck von 25 bis 35 mm Hg zur Trockne eingedampft. Als praktisch kein Chloroform mehr überdestillierte, wurde der gelbe viskose Rückstand mit 100 ecm n-Heptan (»Skellysolve C«) bei einem Druck von 25 bis 35 mm Hg bei 100° C ausgezogen, um das restliche Chloroform zu entfernen. Der Rückstand wurde in 140 ecm n-Heptan bei 100° C gelöst. Nachdem der gesamte Rückstand in Lösung gegangen war, wurde die Mischung langsam unter Rühren abgekühlt, um eine langsame Kristallisation zu ermöglichen. Nach 5 Stunden war die Temperatur auf 20 bis 25° C abgefallen, und ein reichlicher weißer Niederschlag hatte sich abgesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 8 bis 10 Stunden auf 5°C gekühlt, filtriert und mit kaltem n-Heptan (3 · 10 ecm) und schließlich mit 3 · 15 ecm Petroläther gewaschen. Das erhaltene dl-3-(N-FormyI-amino)-isocamphan schmolz bei 160 bis 163° C.After the final water wash, the chloroform layer became over 20 g of anhydrous sodium sulfate dried, filtered and placed on a water bath in vacuo at a pressure of 25 to 35 mm Hg evaporated to dryness. When practically no more chloroform distilled over, the yellow became viscous Residue with 100 ecm n-heptane (“Skellysolve C”) at a pressure of 25 to 35 mm Hg at 100 ° C pulled out to remove the remaining chloroform. The residue was dissolved in 140 ecm of n-heptane dissolved at 100 ° C. After all of the residue went into solution, the mixture became slow cooled with stirring to allow slow crystallization. After 5 hours it was the temperature dropped to 20-25 ° C and a copious white precipitate had settled. The mixture was cooled to 5 ° C. with stirring for 8 to 10 hours, filtered and washed with cold n-heptane (3 x 10 ecm) and finally with 3 x 15 ecm of petroleum ether washed. The resulting dl-3- (N-FormyI-amino) -isocamphane melted at 160 to 163 ° C.
b) 3-Aminoisocamphanb) 3-aminoisocamphane
dl-3-(N-Formylamino)-isocamphan (21,75 g) wurde in einem Gemisch, das 70 g Natriumhydroxyd, 70 ecm Wasser und 210 ecm Methanol enthielt, gelöst unddl-3- (N-formylamino) isocamphane (21.75 g) was added in a mixture containing 70 g of sodium hydroxide, 70 ecm Water and 210 ecm of methanol contained, dissolved and
die erhaltene Lösung etwa 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen der Hauptmenge Methanol (im Vakuum bei etwa 50° C) wurde die alkalische Flüssigkeit mit Wasserdampf destilliert, bis kein öl mehr überging. Das Destillat wurde mit Natriumchlorid gesättigt und das Amin mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Na2SO4 und Entfernen des Äthers kristallisierte der ölige Rückstand; das dl-3-Aminoisocamphan wurde als ein wachsartiger fester Stoff, der bei 172 bis 1740C schmolz und bei 1710C erweichte, erhalten.the resulting solution was refluxed for about 16 hours. After most of the methanol had been removed (in vacuo at about 50 ° C.), the alkaline liquid was distilled with steam until no more oil passed over. The distillate was saturated with sodium chloride and the amine extracted with ether. After drying with anhydrous Na 2 SO 4 and removal of the ether, the oily residue crystallized; the dl-3-aminoisocamphane was obtained as a waxy solid which melted at 172 to 174 ° C. and softened at 171 ° C.
Nach dem Sublimieren des Produktes unter verringertem Druck schmolz das dl-3-Aminoisocamphan bei 173 bis 175° C.After subliming the product under reduced pressure, the dl-3-aminoisocamphane melted at 173 to 175 ° C.
Das Amin ist in Wasser etwas löslich, der pH-Wert der Lösung ist etwa 10,5. Zur weiteren Identifizierung wurde es in das Hydrochlorid übergeführt, das in quantitativer Ausbeute und in kristalliner Form erhalten wurde, indem die Base mit HCl neutralisiert und die Lösung eingeengt wurde.The amine is slightly soluble in water, the pH value of the solution is about 10.5. For further identification it was converted into the hydrochloride, which was obtained in quantitative yield and in crystalline form by neutralizing the base with HCl and concentrating the solution.
fürfor
C10H19N-HClC 10 H 19 N-HCl
(Molekulargewicht(Molecular weight
Analyse
189.73):analysis
189.73):
Berechnet C 63,30, H 10,63, N 7,38, Cl 18,69%; gefunden C 63,59, H 10,79, N 7,06, Cl 18,83 %.Calculated C 63.30, H 10.63, N 7.38, Cl 18.69%; found C 63.59, H 10.79, N 7.06, Cl 18.83%.
Das Hydrochlorid ist in Wasser vollständig löslich ; es schmilzt nicht unter 300° C.The hydrochloride is completely soluble in water; it does not melt below 300 ° C.
Das Phosphat wurde in ähnlicher Weise erhalten.The phosphate was obtained in a similar manner.
Analyse für C10H19N-H3PO4 (Molekulargewicht 404,53):Analysis for C 10 H 19 NH 3 PO 4 (molecular weight 404.53):
Berechnet .. C 47,80, H 8,83, N 5,58, P 12,30%;Calculated .. C 47.80, H 8.83, N 5.58, P 12.30%;
gefunden ... C 47,84, H 8,69, N 6,70, P 11,94%.Found ... C 47.84, H 8.69, N 6.70, P 11.94%.
Das Phosphat ist ein weißes kristallines Salz, löslich in Wasser, aber unlöslich in Äthanol. Es schmilzt bei 281 bis 283° C unter Schäumen.The phosphate is a white crystalline salt, soluble in water but insoluble in ethanol. It melts at 281 to 283 ° C with foaming.
Zu einer Lösung von 4,68 g (0,021 Mol) dl-3-(N,N-Dimethylamino)-isocarnphanhydrochlorid in 100 ecm Wasser wurden unter Eiskühlung 8,4 ecm 2,5 n-NaOH zugefügt, und das freie Amin wurde mit 4 · 50 ecm Benzol aus dem Gemisch extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten Benzolextrakte mit einer geringen Menge Wasser (25 ecm) und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das freie Amin wurde in 10 ecm absolutem Äthanol gelöst; 3 ecm Methyljodid und 3 ecm einer l%igen frisch hergestellten Lösung von Natriumäthylat in Äthanol wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf dem Wasserbad etwa 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt; der weiße kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthanol (4 · 1 ecm) und dann mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft wurde das feste Rohprodukt mit Chloroform (10 · 10 ecm) verrieben. Durch Eindampfen des Chloroformextraktes wurde das quaternäre Ammoniumsalz, das Trimethylammoniumjodid des dl-3-Aminoisocamphans, das bei 181 bis 182° C unter Zersetzung schmolz, erhalten.To a solution of 4.68 g (0.021 mol) dl-3- (N, N-dimethylamino) -isocarnphane hydrochloride in 100 ecm of water were 8.4 ecm of 2.5 N NaOH with ice cooling was added and the free amine was extracted from the mixture with 4 x 50 ecm benzene. After this Wash the combined benzene extracts with a small amount of water (25 ecm) and dry over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was removed in vacuo. The free amine was in 10 ecm of absolute ethanol dissolved; 3 ecm of methyl iodide and 3 ecm of a 1% freshly prepared solution of sodium ethylate in ethanol were added. The mixture was on the water bath for about 18 hours heated to reflux; the white crystalline precipitate was filtered off, with ethanol (4 x 1 ecm) and then washed with ether. After air drying, the crude solid product was treated with chloroform (10 x 10 ecm) rubbed. By evaporating the chloroform extract, the quaternary ammonium salt, the trimethylammonium iodide of dl-3-Aminoisocamphans, which at 181 to 182 ° C melted with decomposition.
Dieses Produkt kristallisierte aus Wasser in dicken Nadeln.This product crystallized from water in thick needles.
c), d) 3-(N,N-Dimethylamino)-isocamphanc), d) 3- (N, N-dimethylamino) isocamphane
Ein Gemisch aus 20 g (0,105 Mol) des Hydrochloride von dl-3-Aminoisocamphan, 150 ecm Wasser, 34 ecm 40%iger wäßriger Formaldehydlösung, 1,0 g Natriumacetat (wasserfrei) und 2,0 g Katalysator (5% Palladium auf Holzkohle) wurde bei Zimmertemperatur und einem Druck von 18 kg etwa 18 Stunden hydriert. Nach dieser Zeit war 1 Mol Wasserstoff absorbiert, und die Reaktion hatte sich beträchtlich verlangsamt. Dann wurden 2 g Palladiumkatalysator zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Hydrierung bei Raumtemperatur und 2,72 at weitere 24 Stunden fortgesetzt, bis ein weiteres Mol Wasserstoff aufgenommen worden war. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das klare farblose Filtrat im Vakuum bei etwa 40 bis 50° C eingeengt und das zurückbleibende Öl mehrere Male mit Wasser und Äthanol ausgezogen, um überschüssigen Formaldehyd zu entfernen. Der teilweise kristalline Rückstand wurde in 100 ecm Wasser gelöst und die Lösung mit 45 ecm 2,Sn-NaOH unter Eiskühlung alkalisch gemacht. Das Amin wurde dann mit 1 · 100 ecm und 3 · 50 ecm Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte mit 1 · 100 ecm Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der blaßgelbe ölige Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Ausbeute 16,2 g dl-3-(N,N-Dimethylamino)-isocamphan, Kp.2 = 65 bis 66° C, n*i = 1,4898.A mixture of 20 g (0.105 mol) of the hydrochloride of dl-3-aminoisocamphane, 150 ecm of water, 34 ecm of 40% aqueous formaldehyde solution, 1.0 g of sodium acetate (anhydrous) and 2.0 g of catalyst (5% palladium on charcoal ) was hydrogenated at room temperature and a pressure of 18 kg for about 18 hours. After this time 1 mole of hydrogen had been absorbed and the reaction had slowed down considerably. Then 2 g of palladium catalyst were added to the reaction mixture and the hydrogenation was continued at room temperature and 2.72 atm for a further 24 hours until another mole of hydrogen had been absorbed. After the catalyst had been filtered off, the clear, colorless filtrate was concentrated in vacuo at about 40 to 50 ° C. and the oil that remained was extracted several times with water and ethanol in order to remove excess formaldehyde. The partially crystalline residue was dissolved in 100 ecm of water and the solution was made alkaline with 45 ecm 2, Sn-NaOH while cooling with ice. The amine was then extracted with 1 x 100 ecm and 3 x 50 ecm ether, the combined ether extracts washed with 1 x 100 ecm water, then dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent had been removed, the pale yellow oily residue was fractionally distilled in vacuo. Yield 16.2 g of dl-3- (N, N-dimethylamino) -isocamphane, b.p. 2 = 65 to 66 ° C, n * i = 1.4898.
Die Base wurde in das Hydrochlorid übergeführt, indem das Amin in 160 ecm wasserfreiem Äther gelöst und mit ätherischer HCl-Lösung unter Verwendung von Kongorot als Indikator gefällt wurde. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Äther wurden 16,4 g Hydrochlorid, das bei 166 bis 169° C unter Zersetzung schmolz, erhalten.The base was converted into the hydrochloride by dissolving the amine in 160 ecm of anhydrous ether and precipitated with HCl ethereal solution using Congo red as an indicator. To filtering and washing with ether were 16.4 g of hydrochloride, which is at 166 to 169 ° C under Decomposition melted, preserved.
Analyse für C12H24ClN (Molekulargewicht 217,8):
Berechnet
gefundenAnalysis for C 12 H 24 ClN (molecular weight 217.8): Calculated
found
C 66,18, H 11,11, N 6,43, CI 16,28%: C 66,17, H 10,81, N 6,54, Cl 16,1 %.C 66.18, H 11.11, N 6.43, Cl 16.28%: C 66.17, H 10.81, N 6.54, Cl 16.1%.
Durch Kristallisation des Hydrochlorids aus kochendem Methyl isobutylketon (1 g Substanz auf 17 ecm) wurde ein kristallines Produkt erhalten, das bei 171 bis 172° C unter Zersetzung schmolz. Nach einer zweiten Kristallisation betrug der Schmelzpunkt 173 bis 174° C (unter Zersetzung).By crystallizing the hydrochloride from boiling methyl isobutyl ketone (1 g of substance 17 ecm) a crystalline product was obtained, which melted at 171 to 172 ° C with decomposition. After a second crystallization, the Melting point 173 to 174 ° C (with decomposition).
e) 3-Acetamidoisocamphane) 3-acetamidoisocamphane
Zu 30 g dl-3-Aminoisocamphan (F. 174° C) wurden allmählich 120 ecm Essigsäureanhydrid unter äußerer Kühlung hinzugegeben. Nachdem etwa 1 ecm konzentrierte Schwefelsäure unter gutem Rühren zugesetzt war, wurde eine klare Lösung erhalten, die bei Zimmertemperatur etwa 15 Stunden stehenblieb. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam zu 600 ecm Wasser unter Kühlen und heftigem Rühren hinzugegeben. Der gebildete weiße amorphe Niederschlag wurde beim Rühren allmählich kristallin. Er wurde abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das dl-3-Acetamidoisocamphan schmolz bei 132 bis 134° C.120 ecm of acetic anhydride were gradually added to 30 g of dl-3-aminoisocamphane (mp 174 ° C.) under external conditions Cooling added. After about 1 ecm of concentrated sulfuric acid has been added with thorough stirring a clear solution was obtained which remained at room temperature for about 15 hours. That The reaction mixture was then slowly added to 600 ecm of water with cooling and vigorous stirring. The white amorphous precipitate formed gradually became crystalline upon stirring. He was Aspirated, washed well with water and air dried. The dl-3-acetamidoisocamphane melted at 132 to 134 ° C.
Durch Kristallisation aus heißem n-Heptan (Kp. 95 bis 100° C, 18 cem/g) stieg der F. auf 133 bis 135,5° C.By crystallization from hot n-heptane (boiling point 95 to 100 ° C, 18 cem / g), the F. rose to 133 bis 135.5 ° C.
Analyse für C12H21NO (Molekulargewicht 195,3):Analysis for C 12 H 21 NO (molecular weight 195.3):
Berechnet .".... C 73,77, H 10,83, N 7,18%;Calculated. "... C 73.77, H 10.83, N 7.18%;
gefunden C 73,48, H 10,58, N 7,18%.found C 73.48, H 10.58, N 7.18%.
f) 3-(N-Äthylamino) -isocamphanf) 3- (N-ethylamino) isocamphane
Eine Lösung von 4,0 g einmal kristallisiertem dl-3-Acetamidoisocamphan in 90 ecm wasserfreiem Äther wurde im Verlaufe von 25 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 1,75 g (0,046 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm absolutem Äther zugesetzt. Nach 3stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Gemisch leicht gekühlt, und unter heftigemA solution of 4.0 g of once crystallized dl-3-acetamidoisocamphane in 90 ecm of anhydrous Ether was stirred in the course of 25 minutes to a solution of 1.75 g (0.046 mol) Lithium aluminum hydride added in 100 ecm absolute ether. After refluxing for 3 hours the mixture was cooled slightly, and under vigorous
9 109 10
Rühren wurden sehr vorsichtig 8,3 ecm Wasser zu- Wasser gewaschen und über Calciumchlorid gegegeben. Der weiße, körnige Niederschlag wurde trocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Ätherextrakte mittel im Vakuum auf dem Wasserbad entfernt. Es wurden mit 2 · 50 ecm Wasser gewaschen, dann über wurde ein fester, etwas klebriger Rückstand von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem 5 231,2 g erhalten. Nach Entfernung der letzten Spuren Einengen des Ätherextraktes auf ein geringes Chloroform durch wiederholtes Ausrühren mit Petrol-Volumen wurde unter Kühlen ätherische HCl bis zu äther wurde der Kuchen schließlich mit etwa 500 ecm einem pH-Wert von etwa 3 zugefügt. Der gebildete Petroläther (Kp. 30 bis 60° C) unter Rückfluß erweiße Niederschlag wurde abgesaugt, mit Äther bis hitzt, bis ein dicker Kristallbrei erhalten wurde, zur HCl-Freiheit gewaschen und dann an der Luft i° Nach eintägiger Kühlung wurde die weiße kristalline getrocknet. Das dl-3 - (N-Äthylamino) -isocamphan- Masse abgesaugt, zuerst mit Petroläther (2 · 125 ecm), hydrochlorid schmolz bei 248° C. Durch Kristalli- dann mit n-Heptan (2 · 125 ecm) und wieder mit sation aus kochendem Isopropanol (225 cm) wurde Petroläther (2 · 125 ecm) gewaschen. Nach Luftreines dl-3-(N-Äthylamino)-isocamphanhydroch!orid trocknung bei Raumtemperatur bis zu konstantem erhalten, das bei 268 bis 261° C unter Zersetzung 15 Gewicht wurden 180,6 g des dl-3-(N-Formylamino)-schmolz. isocamphans, das bei 160 bis 165° C schmolz, erhalten. Λ , ,.. ^ TT TT^1 ,„ , , , . 1a ,,--ο. Die vereinigten Petroläther- und n-Heptan-Wasch-Analyse fur C12H24HCl (Molekulargewicht 217,78): flüssigkeiten *urden unter vermindertem Druck ein-Stirring, 8.3 ecm of water were very carefully washed to water and poured over calcium chloride. The white, granular precipitate was dried. After filtration, the solution was filtered and washed with ether. The ether extracts are removed in a vacuum on the water bath. It was washed with 2 x 50 ecm of water, then a solid, somewhat sticky residue of anhydrous sodium sulfate was dried over. After receiving 5 231.2 g. After removal of the last traces of ether concentrating the extract to a small chloroform by repeated trituration with petroleum volume ethereal HCl under cooling to ether, the cake was finally with about 500 cc of a pH value of about 3 was added. The petroleum ether formed (boiling point 30 to 60 ° C) under reflux white precipitate was filtered off with suction, heated with ether until a thick crystal slurry was obtained, washed to free HCl and then in the air i ° After one day of cooling, the white crystalline dried. The dl-3 - (N-ethylamino) -isocamphane mass sucked off, first with petroleum ether (2 · 125 ecm), hydrochloride melted at 248 ° C. By crystalline then with n-heptane (2 · 125 ecm) and again with Sation from boiling isopropanol (225 cm) was washed petroleum ether (2 x 125 ecm). After air-pure dl-3- (N-ethylamino) -isocamphane hydrochloride drying at room temperature to a constant level, the weight at 268 to 261 ° C with decomposition was 180.6 g of dl-3- (N-formylamino) - melted. isocamphans, which melted at 160 to 165 ° C. Λ,, .. ^ TT TT ^ 1 , „,,,. 1a ,, - ο. The combined Petroläther- and n-heptane-washing analysis for C 12 H 24 HCl (molecular weight 217.78): liquids * ere mono- under reduced pressure
Berechnet C 66,18, H 11,11, N 6,43, Cl 16,28%; geengt und das zurückbleibende öl in einer möglichst gefunden C 66,04, H 11,16, N 6,16, Cl 16,12%. ao geringen Menge von heißem Petroläther (etwa 75 ecm) Wenn die erhaltene N-Äthylverbindung mit Essig- gelöst. Die Lösung wurde zwei Tage in einen Kühlsäureanhydrid in Gegenwart einer geringen Menge schrank gebracht. Das abgeschiedene dl-3-(N-Formyl-Schwefelsäure nach den Angaben unter e) be- amino)-isocamphan wurde dann abfiltriert und mit handelt wurde, wurde das acylierte Derivat erhalten. Petroläther und n-Heptan gewaschen, wie oben be-Das acylierte Äthylderivat wurde dann mit Lithium- 25 schrieben wurde. Es wurden noch 12,6 g eines Proaluminiumhydrid nach dem in dem vorhergehenden duktes mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 164° C Beispiel beschriebenen Verfahren reduziert. Man er- erhalten.Calculated C 66.18, H 11.11, N 6.43, Cl 16.28%; concentrated and the remaining oil found in a possible C 66.04, H 11.16, N 6.16, Cl 16.12%. ao small amount of hot petroleum ether (about 75 ecm) if the N-ethyl compound obtained is dissolved with vinegar. The solution was placed in a cooling acid anhydride in the presence of a small amount for two days. The deposited dl-3- (N-formyl-sulfuric acid according to the information under e) be-amino) -isocamphane was then filtered off and, if the acylated derivative was obtained. Petroleum ether and n-heptane washed as above. The acylated ethyl derivative was then written with lithium. A further 12.6 g of a proaluminum hydride were reduced by the method described in the previous example with a melting point of 158 to 164 ° C. You get.
hielt dann das 3-(N,N-DiäthylaminoHsocarnphan. Das dl-3- (N-Formylamino) -isocamphan (193 g)then held the 3- (N, N-diethylaminoHsocarnphane. The dl-3- (N-Formylamino) -isocamphan (193 g)
wurde in 1,91 n-Heptan unter Erwärmen auf demwas in 1.91 n-heptane with heating on the
Beispiel 2 3° Wasserbad gelöst. Nach dem Klären der LösungExample 2 3 ° water bath dissolved. After clarifying the solution
durch Filtration wurde das klare Filtrat bei Raum-the clear filtrate was removed by filtration at room
a) 3-(N-Formylamino)-isocamphan temperatur stehengelassen, bis die Kristallisation bein
einem Dreihalsrundkolben (5 1), der mit Rührer, endet war. Das kristalline Produkt wurde abgesaugt,
Tropftrichter und Thermometer versehen war, wurden mit etwas kaltem n-Heptan gewaschen und an der
325 ecm Eisessig gebracht. Dann wurde portions- 35 Luft getrocknet. Das dl-3-(N-Formylamino)-isoweise
unter Rühren eine Gesamtmenge von 133 g Na- camphan schmolz bei 169 bis 174° C.
triumcyanid (Granulat, 2,6 Mol) zugesetzt, währenda) 3- (N-Formylamino) -isocamphan left to stand at temperature until crystallization in a three-necked round-bottomed flask (5 l) with a stirrer had ended. The crystalline product was filtered off with suction, the dropping funnel and thermometer were fitted, were washed with a little cold n-heptane and glacial acetic acid was added to the 325 ecm. Air was then dried in portions. The dl-3- (N-formylamino) -iso-wise, with stirring, a total of 133 g of nacamphan melted at 169 to 174 ° C.
trium cyanide (granules, 2.6 mol) added while
die Temperatur bei 15° C gehalten wurde. Zu der i) 3-(N-Methylamino)-isocamphanthe temperature was kept at 15 ° C. To the i) 3- (N-methylamino) -isocamphane
dicken weißen Aufschlämmung wurde tropfenweisethick white slurry was added dropwise
eine zuvor bereitete kalte Mischung von 325 ecm Eis- 40 Zu 4,23 1 wasserfreiem Äther in einem Dreihalsessig und 360 ecm konzentrierter Schwefelsäure zu- kolben (121), der mit einem Rührer, Rückflußkühler gesetzt. Nach Zusatz von einigen ecm bei 15° C und Tropftrichter versehen war, wurden schnell 78 g wurde die dicke Aufschlämmung langsam dünn, und (2,05 Mol) Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt. Das der Rest des Schwefelsäure-Eisessig-Gemisches wurde Gemisch wurde unter Rühren gelinde unter Rückfluß bei 0 bis 20C zugefügt. Für die Zugabe waren ins- 45 erwärmt, bis alles Hydrid gelöst war, was mehrere gesamt etwa 2 Stunden erforderlich. Nach der Stunden erforderte.a previously prepared cold mixture of 325 ecm of ice 40 to 4.23 l of anhydrous ether in a three-necked vinegar and 360 ecm of concentrated sulfuric acid is added to the flask (121), which is set with a stirrer, reflux condenser. After adding a few ecm at 15 ° C. and adding a dropping funnel, the thick slurry quickly became 78 g, and (2.05 mol) lithium aluminum hydride was added. The rest of the glacial acetic acid-sulfuric acid mixture was gently mixture was added under stirring at 0 to 2 0 C. For the addition, ins- 45 were heated until all the hydride had dissolved, which required a total of about 2 hours. After the hours required.
Zugabe wurde das Rühren 15 Minuten fortgesetzt. Eine Lösung von 168 g (0,92MoI) dl-3-(N-Formyl-Addition, stirring was continued for 15 minutes. A solution of 168 g (0.92 mol) dl-3- (N-formyl-
Dann wurde tropfenweise im Verlaufe einer Stunde amino)-isocamphan, das, wie im Beispiel 2,a) beschrieeine Lösung von 178 g (1,3 Mol) dl-Camphen in hen ist, hergestellt wurde, in 181 1 wasserfreiem 50 ecm Eisessig hinzugegeben, während die Tempe- 50 Äther wurde dann im Verlaufe von etwa 1 Stunde ratur bei etwa 0° C (± 3° C) gehalten wurde. unter Rühren zugesetzt. Dann \vurde das GemischAmino) -isocamphane was then added dropwise over the course of one hour, as described in Example 2, a) Solution of 178 g (1.3 mol) of dl-camphene in hen is prepared, in 181 l of anhydrous 50 ecm of glacial acetic acid was added while the tempe- 50 ether was then over the course of about 1 hour temperature was maintained at about 0 ° C (± 3 ° C). added with stirring. Then the mixture became
Das Rühren wurde 2 Stunden bei 00C fortgesetzt; etwa 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt, worauf es währenddessen färbte sich das Reaktionsgemisch leicht leicht gekühlt und mit 347 ecm Wasser unter Rühren gelblichrosa. Das Kältebad wurde entfernt, und die versetzt wurde, wobei sich Wasserstoff entwickelte. Temperatur konnte auf 15 bis 20° C in etwa 2 bis 55 Das Rühren wurde fortgesetzt, bis der Niederschlag 3 Stunden ansteigen. Das Eisbad wurde dann wieder sich in ein Pulver umgewandelt hatte, das abgesaugt eingesetzt; während die Temperatur auf etwa 20° C und mit Äther (insgesamt etwa 2 1) gewaschen wurde, gehalten wurde, wurde das Gemisch allmählich unter Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurkräftigem Rühren mit 3 1 Wasser verdünnt. Nachdem den auf 1,6 1 eingeengt und das dl-3-(N-Methyles 1 oder 2 Stunden bei Raumtemperatur gut gerührt 60 amino)-isocamphan enthaltende Konzentrat einmal worden war, wurde das ölige Produkt zweimal mit mit etwa 350 ecm Wasser gewaschen und dann über je 500 ecm und einmal mit 200 ecm Chloroform wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das getrockextrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden nete Ätherkonzentrat wurde dann in einem Eisbad zweimal mit je 500 ecm Wasser gewaschen. Der gekühlt; unter Rühren wurde eine kalt gesättigte Chloroformextrakt wurde dann neutralisiert, indem 65 ätherische Chlorwasserstofflösung langsam zugegeben, er mit 500 ecm Wasser verrührt und allmählich bis das Gemisch gegen Kongorot sauer reagierte, festes Natriumbicarbonat zugefügt wurde, bis die wofür etwa 440 ecm wasserfreier mit H Cl-Gas bei wäßrige Phase einen pH-Wert von etwa 7 hatte, wo- 0° C gesättigter Äther erforderlich waren. Nachdem für annähernd 88 g NaHCO3 benötigt wurden. Nach die Fällung vollständig war, wurde das weiße Abtrennung wurde die Cloroformschicht mit 2 · 500ccm 70 kristalline dl-3-(N-Methylamino)-isocamphanhydro-The stirring was continued for 2 hours at 0 ° C .; heated under reflux for about 6 hours, whereupon the reaction mixture turned slightly, slightly cooled, and yellowish-pink with stirring with 347 ecm of water. The cold bath was removed and added, evolving hydrogen. Temperature could rise to 15-20 ° C in about 2-55. Stirring was continued until the precipitate rose for 3 hours. The ice bath was then converted back into a powder that had been sucked off; while maintaining the temperature at about 20 ° C and washing with ether (about 2 liters total), the mixture was gradually diluted with 3 liters of water with vigorous stirring. After the concentrate containing 60 amino) -isocamphane had been concentrated once to 1.6 liters and the dl-3- (N-methylene was stirred well for 1 or 2 hours at room temperature), the oily product was washed twice with about 350 ecm of water and then dried over 500 ecm each and once with 200 ecm chloroform anhydrous sodium sulfate. The dry extracted, and the combined extracts were wet ether concentrate was then washed twice with 500 ecm of water in an ice bath. The chilled; While stirring, a cold, saturated chloroform extract was then neutralized by slowly adding 65 ethereal hydrogen chloride solution, stirring it with 500 ecm of water and gradually adding solid sodium bicarbonate until the mixture reacted acidic against Congo red, until the solution was about 440 ecm more anhydrous with HCl- gas in aqueous phase a pH value of about 7 had, 0 ° C saturated ether WO were required. After approximately 88 g of NaHCO 3 were required. After the precipitation was complete, the white separation was the chloroform layer with 2 x 500ccm 70 crystalline dl-3- (N-methylamino) -isocamphanhydro-
chlorid abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen (etwa 11), bis die Waschflüssigkeit neutral war.chloride filtered off and washed with anhydrous ether (about 11) until the wash liquid was neutral.
dl - 3 - (N - Methylamine») - isocamphanhydrochlorid wurde bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet. Es wurden 156,5 g eines Produktes erhalten, das bei 249° C unter Zersetzung schmolz.dl - 3 - (N - methylamine ») - isocamphane hydrochloride was air dried at room temperature. 156.5 g of a product were obtained which, in 249 ° C melted with decomposition.
Das dl-3-(N-Methylamino)-isocamphanhydrochlorid (156,5 g) wurde in 1,5 1 kochendem Isopropanol gelöst und dann etwa 2 Tage zum Kristallisieren bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach der Filtration wurde das Produkt mit wenig kaltem Isopropanol (2 · 70 ecm) gewaschen und bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet. Es wurden 104 g eines Produktes erhalten, das bei 249° C unter Zersetzung schmolz.The dl-3- (N-methylamino) isocamphane hydrochloride (156.5 g) was dissolved in 1.5 liters of boiling isopropanol and then allowed to stand at room temperature for about 2 days to crystallize. After filtration the product was washed with a little cold isopropanol (2 × 70 ecm) and washed at room temperature air dried. 104 g of a product were obtained which melted at 249 ° C. with decomposition.
Zu einer kalten Lösung von 25,0 g dl-3-(N-Methylamino)-isocamphanhydrochlorid in 200 ecm Wasser wurden 50 ecm 2,5 n-Natriumhydroxyd gegeben. Die freie Base wurde mit 2 · 100 ecm Anteilen Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und 21,0 g freies Amin erhalten.To a cold solution of 25.0 g of dl-3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride 50 ecm of 2.5 N sodium hydroxide were added to 200 ecm of water. the free base was extracted with 2 x 100 ecm portions of ether. The ether solution was over sodium sulfate dried and obtained 21.0 g of free amine.
Eine Lösung des erhaltenen Amins (21,0 g) in 210 ecm Aceton wurde mit einer Lösung von 26,5 g d-Camphersulfonsäure in 200 ecm Aceton gemischt. Die erste Kristallausbeute wurde nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur abfiltriert. Das erhaltene d-3-(N-Methylamino)-isocamphan-d-camphersulfonat schmolz bei 213 bis 214° C und hatte eine Drehung [α]25 = +31,2° (c = 2Vo in absolutem Äthanol). Durch Umkristallisieren wurde die spezifische Drehung oder der Schmelzpunkt des Salzes nicht erhöht.A solution of the amine obtained (21.0 g) in 210 ecm acetone was mixed with a solution of 26.5 g of d-camphorsulfonic acid in 200 ecm acetone. The first crop of crystals was filtered off after standing for 2 hours at room temperature. The obtained d-3- (N-methylamino) -isocamphan-d-camphorsulphonate melted at 213 to 214 ° C and had a rotation [α] 25 = + 31.2 ° (c = 2Vo in absolute ethanol). Recrystallization did not increase the specific rotation or the melting point of the salt.
Das d-3-(N-Methylamino)-isocamphanhydrochlorid wurde durch Behandeln des d-camphersulfonsauren Salzes mit einem Äquivalent 2,5 n-Natriumhydroxyd, Extrahieren der freien Base mit Äther und Behandeln der getrockneten ätherischen Lösung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther hergestellt. Das d-3-(N-Methylamino)-isocamphanhydrochlorid hatte nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol eine Drehung [a]25 = +20,6 (c = 1,57 in Chloroform) und schmolz bei 262 bis 264° C unter Zersetzung.The d-3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride was prepared by treating the d-camphorsulphonic acid salt with one equivalent of 2.5 N sodium hydroxide, extracting the free base with ether and treating the dried ethereal solution with a solution of hydrogen chloride in ether . After recrystallizing twice from isopropanol, the d-3- (N-methylamino) -isocamphane hydrochloride had a rotation [a] 25 = +20.6 (c = 1.57 in chloroform) and melted at 262 to 264 ° C. with decomposition.
Das l-3-(N-Methylamino)-isocamphan-d-camphersulfonat konnte aus den Mutterlösungen, aus denen die d-Form abgetrennt wurde, durch Eindampfen dieser Lösungen unter vermindertem Druck gewonnen werden. Durch Umwandlung des Salzes in die freie Base und Behandeln der freien Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther wurde das 1-3-(N-Methyl ami no) -isocamphanhydrochlorid gewonnen, das weiter durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt werden konnte. Man erhielt dann ein Produkt mit [a]2J etwa —20°.The l-3- (N-methylamino) -isocamphan-d-camphorsulphonate could be obtained from the mother liquors, from which the d-form was separated, by evaporating these solutions under reduced pressure. By converting the salt into the free base and treating the free base with a solution of hydrogen chloride in ether, the 1-3- (N-methyl ami no) -isocamphan hydrochloride was obtained, which could be further purified by recrystallization from isopropanol. A product with [a] 2J about -20 ° was then obtained.
Beispiel 3
e) 3-(N-Butyrylamino)-isocamphanExample 3
e) 3- (N-butyrylamino) isocamphane
Normales Butyrylchlorid (16 ecm) wurde in kleinen Portionen unter Eiskühlung zu 8,0 g dl-3-Aminoisocamphan gegeben, und anschließend wurden allmählich 80 ecm 2O°/oige Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde heftig gerührt, bis die Reaktion aufgehört hatte, und dann mit 150 ecm Wasser verdünnt. Nach der Extraktion des Reaktionsgemisches mit 3 · 80 ecm Benzol wurden die vereinigten Extrakte mit 2,5 n-NaOH (75 ecm), Wasser (2-100 ecm), 2,5n-HCl (75 ecm) und wieder mit 3 · 100 ecm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Extraktes und Entfernen des Lösungsmittels wurde dl-3-(N-Butyrylamino) -isocamphan (Schmelzpunkt 75 bis 76,5° C) erhalten.Normal butyryl chloride (16 ecm) became 8.0 g of dl-3-aminoisocamphane in small portions with ice cooling and then 80 ecm 2O% sodium hydroxide solution was gradually added. The mixture was stirred vigorously until the reaction stopped and then at 150 ecm Water diluted. After the reaction mixture had been extracted with 3 × 80 ecm benzene, the combined were Extracts with 2.5 N NaOH (75 ecm), water (2-100 ecm), 2.5N HCl (75 ecm) and again with Washed 3 x 100 ecm of water. After drying the extract and removing the solvent became dl-3- (N-butyrylamino) -isocamphan (melting point 75 to 76.5 ° C).
Analyse für C14H25NO (Molekulargewicht 223,35):Analysis for C 14 H 25 NO (molecular weight 223.35):
. Berechnet C 75,28, H 11,28, N 6,27 %;. Calculated C 75.28, H 11.28, N 6.27%;
gefunden C 75,49, H 11,01, N 6,33%.found C 75.49, H 11.01, N 6.33%.
f) 3-(N-n-Butylamino) -isocamphanf) 3- (N-n-butylamino) isocamphane
ίο Zu einer Lösung von 2,62 g (0,069 Mol) LiAlH4 in 150 ecm absolutem Äther wurden unter Rühren 7,0 g (0,031 Mol) dl-3-(N-Butyrylamino)-isocamphan, in 60 ecm trockenem Äther gelöst, zugefügt. Nach gelindem Erhitzen unter Rückfluß über Nacht wurde das Gemisch mit 13 ecm Wasser behandelt und das gebildete pulverige Metallhydroxydgemisch abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach dem Waschen des Ätherextraktes mit Wasser (3 · 50 ecm) wurde er über wasserfreiem Mg S O4 getrocknet und auf ein Volumen von etwa 30 ecm eingeengt. Das Hydrochlorid wurde dann mit einer ätherischen H Cl-Lösung (etwa 8 ecm, pH-Wert = 3) gefällt, das Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Äther gewaschen, bis es säurefrei war. Nach dem Kristallisieren aus 400 ecm Methylisobutylketon wurde reines, bei 212,5 bis 213,5° C schmelzendes dl-3-(N-n-Butylamino)-isocamphanhydrochlorid erhalten.ίο To a solution of 2.62 g (0.069 mol) LiAlH 4 in 150 ecm absolute ether, 7.0 g (0.031 mol) dl-3- (N-butyrylamino) -isocamphane, dissolved in 60 ecm dry ether, were added with stirring, added. After gentle refluxing overnight, the mixture was treated with 13 ml of water and the powdery metal hydroxide mixture formed was filtered off and washed with ether. After washing the ether extract with water (3 x 50 ecm), it was dried over anhydrous Mg SO 4 and concentrated to a volume of about 30 ecm. The hydrochloride was then treated with an ethereal H Cl solution (about 8 cc, 3 H p -value =) precipitated, filtered off and the reaction product washed with ether until it was acid free. After crystallization from 400 ecm of methyl isobutyl ketone, pure dl-3- (Nn-butylamino) -isocamphane hydrochloride, melting at 212.5 to 213.5 ° C., was obtained.
Analyse für C14H21N-HCl (Molekulargewicht 245,83):Analysis for C 14 H 21 N-HCl (molecular weight 245.83):
Berechnet C 68,40, H 11,48, N 5,70, Cl 14,43%;Calculated C 68.40, H 11.48, N 5.70, Cl 14.43%;
gefunden C 68,75, H 11,72, N 5,96, Cl 14.1 %.found C 68.75, H 11.72, N 5.96, Cl 14.1%.
g) N-Äthyl-N-acetyl^-amino-dl-isocamphang) N-ethyl-N-acetyl ^ -amino-dl-isocamphane
N-Äthyl-2-amino-dl-isocamphan (19,0 g) wurde aus dem Hydrochlorid in üblicher Weise hergestellt und mit 76 ecm Essigsäureanhydrid und 0,4 ecm konzentrierter Schwefelsäure durch Erhitzen auf dem Dampfbad während 4 Stunden acetyliert. Nach raschem Abkühlen in 600 ecm Wasser. Filtrieren und Waschen wurden 17,49 g (Ausbeute = 75%) N-Äthyl-N-acetyl-2-amino-dl-isocamphan erhalten. F. = 83,5 bis 85° C.N-ethyl-2-amino-dl-isocamphane (19.0 g) became made from the hydrochloride in the usual way and with 76 ecm acetic anhydride and 0.4 ecm concentrated sulfuric acid by heating on a steam bath for 4 hours. To rapid cooling in 600 ecm of water. Filtering and washing were 17.49 g (yield = 75%) N-ethyl-N-acetyl-2-amino-dl-isocamphan obtained. F. = 83.5 to 85 ° C.
Analyse für C14H25NO (Molekulargewicht 223,35):Analysis for C 14 H 25 NO (molecular weight 223.35):
Berechnet C 75,28, H 11,28, N 6,27%;Calculated C 75.28, H 11.28, N 6.27%;
gefunden C 75,52, H 11,15, N 6,26%.found C 75.52, H 11.15, N 6.26%.
h) N,N-(Diäthyl)-3-amino-dl-isocamphanh) N, N- (diethyl) -3-amino-dl-isocamphane
N-Äthyl-N-acetyl-2-amino-dl-isocamphan (18,38 g, 0,08MoI) wurde mit LiAlH4 (33,4 g, 0,88 Mol) in 1000 ecm absolutem Äther 68 Stunden reduziert. Das Hydrochlorid wurde in einer Menge von 20,26 g (Ausbeute = 100%) erhalten. F. = 120 bis 125° C nach Sintern.N-Ethyl-N-acetyl-2-amino-dl-isocamphane (18.38 g, 0.08 mol) was reduced with LiAlH 4 (33.4 g, 0.88 mol) in 1000 ecm of absolute ether for 68 hours. The hydrochloride was obtained in an amount of 20.26 g (yield = 100%). F. = 120 to 125 ° C after sintering.
Das Produkt wurde in siedendem Benzol (1500 ecm) gelöst; die Lösung wurde auf etwa 1000 ecm eingeengt und zur Abkühlung auf Zimmertemperatur sich selbst überlassen. Man erhielt 13,00 g, die beim Stehen im Trockenofen ein stabiles Hydrat bildeten.The product was dissolved in boiling benzene (1500 ecm); the solution was concentrated to about 1000 ecm and left to cool to room temperature. 13.00 g were obtained Standing in the drying oven formed a stable hydrate.
Analyse für C14H07N-HCl-H2O (Molekulargewicht 263,85):Analysis for C 14 H 07 N-HCl-H 2 O (molecular weight 263.85):
, Berechnet H2O 6,8%;, Calculated H 2 O 6.8%;
gefunden H2O 9,3% (K. F.).found H 2 O 9.3% (KF).
Analyse für C14 H27 N · H Cl (Molekulargewicht 245,83):Analysis for C 14 H 27 N · H Cl (molecular weight 245.83):
Berechnet C 68,41, H 11,48, N 5,66, Cl 14,45%; gefunden C 68,16, H 11,20, N 4,88%.Calculated C 68.41, H 11.48, N 5.66, Cl 14.45%; found C 68.16, H 11.20, N 4.88%.
Die wasserfreie Substanz schmolz bei 145 bis 147° C; das Hydrat schmolz sehr unscharf.The anhydrous substance melted at 145 to 147 ° C; the hydrate melted very fuzzy.
5 e) 3-(N-3,3-Dimethylbutyrylamino) -isocamphan5 e) 3- (N-3,3-dimethylbutyrylamino) isocamphane
Zu 6,0 g in Eiswasser gekühltem dl-3-Aminoisocamphan wurden insgesamt 12,0 ecm tertiäres Butylacetylchlorid in Anteilen von 3 ecm unter Rühren im Verlaufe von etwa 10 Minuten zugesetzt. Zu der dicken Aufschlämmung wurden dann allmählich insgesamt 60 ecm 20%iger NaOH unter gutem Rühren zugefügt. Nach 2- bis 3stündigem Schütteln wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ecm Wasser verdünnt und mit 3 · 60 ecm Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte wurden mit 2.5n-NaOH (50 ecm), Wasser (2 · 80 ecm), 2,5 n-HCl (50 ecm) und schließlich mit 4 · 70 ecm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurde das kristalline, bei 106 bis 1080C schmelzende dl-3-(N-3,3-Dimethylbutyrylamino) -isocamphan erhalten.To 6.0 g of dl-3-aminoisocamphane cooled in ice water, a total of 12.0 ecm of tertiary butylacetyl chloride was added in proportions of 3 ecm over the course of about 10 minutes with stirring. A total of 60 ecm of 20% strength NaOH was then gradually added to the thick slurry with thorough stirring. After shaking for 2 to 3 hours, the reaction mixture was diluted with 200 ecm of water and extracted with 3 × 60 ecm of benzene. The benzene extracts were washed with 2.5N NaOH (50 ecm), water (2 x 80 ecm), 2.5 N HCl (50 ecm) and finally with 4 x 70 ecm water. After drying over magnesium sulfate and removal of solvent the crystalline obtained at 106 to 108 0 C melting dl-3- (N-3,3-Dimethyl-butyrylamino) -isocamphan.
Durch Kristallisation aus heißem n-Heptan (Kp. 95 bis 100°C wurde ein reines, bei 107 bis 108,5° C schmelzendes Produkt erhalten.Crystallization from hot n-heptane (boiling point 95 to 100 ° C) turned into a pure one at 107 to 108.5 ° C obtained melting product.
Analyse für C16H29NO (Molekulargewicht 251,40):Analysis for C 16 H 29 NO (molecular weight 251.40):
Berechnet C 76,44, H 11.63, N 5,57%;Calculated C 76.44, H 11.63, N 5.57%;
gefunden C 76,13, H 11,48, N 5,59%.found C 76.13, H 11.48, N 5.59%.
f) 3- (N-3,3-Dimethylbutylamino) -i socamphanf) 3- (N-3,3-dimethylbutylamino) -i socamphan
Zu einem Gemisch von 6,1 g (0,16 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 350 ecm absolutem Äther wurden 6,77 g (0,027 Mol) in 80 ecm Äther gelöstem dl -3 - (N-3,3-Dimethylbutyrylamino) - isocamphan gegeben. Nach etwa 19stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch durch allmähliche Zugabe von 30 ecm Wasser zersetzt und die anorganischen Salze nitriert und mit Äther gewaschen. Das Ätherfiltrat wurde mit Wasser (3 · 100 ecm) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen auf ein geringes Volumen wurde das Hydrochlorid durch Zusatz einer kalt gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung (etwa 10 ecm) 4S bis zur sauren Reaktion gegen Kongopapier gefällt. Das gefällte dl-3-(N-3,3-Dimethylbutylamino)-isocamphanhydrochlorid wurde nitriert und mit Äther gewaschen. Nach dem Kristallisieren aus heißem Methylisobutylketon schmolz das Produkt bei 233 bis 234° C unter Zersetzung.To a mixture of 6.1 g (0.16 mol) of lithium aluminum hydride in 350 ecm of absolute ether, 6.77 g (0.027 mol) of dl -3 - (N-3,3-dimethylbutyrylamino) - isocamphane dissolved in 80 ecm of ether were added . After refluxing for about 19 hours, the reaction mixture was decomposed by the gradual addition of 30 ecm of water and the inorganic salts were nitrated and washed with ether. The ether filtrate was washed with water (3 x 100 ecm) and dried over magnesium sulfate. After concentration to a small volume, the hydrochloride was precipitated by adding a cold, saturated ethereal hydrogen chloride solution (about 10 ecm) 4 S until it became acidic against Congo paper. The precipitated dl-3- (N-3,3-dimethylbutylamino) -isocamphane hydrochloride was nitrated and washed with ether. After crystallization from hot methyl isobutyl ketone, the product melted at 233-234 ° C. with decomposition.
Analyse für C16H31N-HCl (Molekulargewicht 273,89) :Analysis for C 16 H 31 N-HCl (molecular weight 273.89):
Berechnet C 70,16, H 11,78, N 5,12%; «Calculated C 70.16, H 11.78, N 5.12%; «
gefunden C 70,25, H 11,86, N 5,31%.found C 70.25, H 11.86, N 5.31%.
Sowohl die N-Alkylderivate von 3-Aminoisocamphan und ihre Säureadditionssalze als auch die quaternären Ammoniumsalze der tertiären Amine sind nützliche, neue chemische Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. So wurde gefunden, daß 3-(N-Methylamino)-isocamphan ein wertvolles Ganglien blockierendes Mittel ist, das die Übertragung von Nervenimpulsen sowohl durch die sympathischen als auch durch die parasympathischen Ganglien des autonomen Nervensystems hemmt. Es wurde gefunden, daß diese Verbindung etwa zweimal so wirksam ist und eine wesentlich längere Wirkungsdauer hat als Hexamethylen-bis-(trimethylammonium)-bromid. Es wurden Untersuchungen an einem anästhetisierten Hund, nach beiderseitiger Vagotomie, durchgeführt, wobei erstens die Reizung des peripheralen Endes des durchschnittenen Vagus, zweitens Occlusion der A. Carotis und drittens das Ansprechen auf eine Nikotininjektion beobachtet wurde.Both the N-alkyl derivatives of 3-aminoisocamphane and their acid addition salts as well as the quaternary ammonium salts of the tertiary amines are useful new chemical compounds with valuable pharmacological properties. So 3- (N-methylamino) -isocamphane has been found to be a valuable ganglia-blocking agent that the transmission of nerve impulses by both the sympathetic and the parasympathetic Inhibits ganglia of the autonomic nervous system. This compound has been found to be about twice as effective and one has a much longer duration of action than hexamethylene bis (trimethylammonium) bromide. Investigations were carried out on an anesthetized dog after bilateral vagotomy, whereby first, the irritation of the peripheral end of the incised vagus; second, the occlusion of the A. carotid and third, nicotine injection response was observed.
Die N-Alkylderivate von 3-Aminoisocamphan können in Mengen von 10 bis 50 mg je Tag als ein Ganglien blockierendes Mittel sowohl oral als auch durch Injektion verabreicht werden.The N-alkyl derivatives of 3-Aminoisocamphan can be used in amounts of 10 to 50 mg per day as a Ganglia blocking agent can be administered both orally and by injection.
Zwecks oraler Verabfolgung können die neuen Verbindungen in geeigneter Form, wie Tabletten oder Kapseln, die geeignete Streckmittel und übliche Grundlagen enthalten und nach bekannten Verfahren hergestellt wurden, verabreicht werden.For oral administration, the new compounds can be in suitable form such as tablets or capsules containing suitable excipients and conventional bases and by known methods be administered.
Außer dem Hydrochlorid können auch andere Salze des 3-(N-Methylamino)-isocamphans und auch andere quaternäre Ammoniumsalze der tertiären Aminoisocamphanverbindungen, wie die Chlor- oder Brommethylate oder die Methosulfate, verwendet werden. Beispiele für die anwendbaren quaternären Ammoniumsalze sind das Jodmethylat des 3-(N,N-Dimethylamino)-isocamphans, das Chlormethylat des 3-(N,N~Diäthylamino)-isocainphans und das Methosulfat des 3-(N,N-Diisopropylamino)-isocamphans.In addition to the hydrochloride, other salts of 3- (N-methylamino) -isocamphane can also be used other quaternary ammonium salts of the tertiary aminoisocamphane compounds, such as the chlorine or Bromomethylate or the Methosulfate can be used. Examples of the applicable quaternary Ammonium salts are the iodine methylate of 3- (N, N-dimethylamino) -isocamphane, the chloromethylate of 3- (N, N ~ diethylamino) -isocainphane and methosulphate of 3- (N, N-diisopropylamino) isocamphan.
Claims (4)
CH,CH 3
CH,
Lithiumaluminiumhydrid durchführt. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-3. The method according to claim 1, characterized in 5. The method according to claim 1, characterized in that the reduction of the 3- (N-acyl is characterized, that one is low molecular weight aliphatic and N-alkyl-N-acylamino) - isocamphane used with tables aldehyde formaldehyde.
Lithium aluminum hydride performs. 6. The method according to claim 1, characterized
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US1039061XA | 1955-06-06 | 1955-06-06 |
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Publication Number | Publication Date |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DEM30689A Pending DE1039061B (en) | 1955-06-06 | 1956-06-02 | Process for the preparation of N-substituted 3-aminoisocamphane compounds, their salts, quaternary ammonium compounds and optically active isomers |
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---|---|
DE (1) | DE1039061B (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1201338B (en) * | 1959-08-01 | 1965-09-23 | Merck Ag E | Process for the preparation of analeptically active N-substituted aminobicyclo-heptane derivatives or of their acid addition salts and quaternary ammonium compounds |
DE1219478B (en) * | 1960-12-23 | 1966-06-23 | Merck Ag E | Process for the preparation of analeptically active N-substituted amino orcamphan derivatives or of their acid addition salts and quaternary ammonium compounds |
-
1956
- 1956-06-02 DE DEM30689A patent/DE1039061B/en active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1201338B (en) * | 1959-08-01 | 1965-09-23 | Merck Ag E | Process for the preparation of analeptically active N-substituted aminobicyclo-heptane derivatives or of their acid addition salts and quaternary ammonium compounds |
DE1219478B (en) * | 1960-12-23 | 1966-06-23 | Merck Ag E | Process for the preparation of analeptically active N-substituted amino orcamphan derivatives or of their acid addition salts and quaternary ammonium compounds |
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