DE1174782B - Process for the preparation of basic ethers of 4-methyl-5, 7-dioxycoumarins - Google Patents

Process for the preparation of basic ethers of 4-methyl-5, 7-dioxycoumarins

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Publication number
DE1174782B
DE1174782B DEV19493A DEV0019493A DE1174782B DE 1174782 B DE1174782 B DE 1174782B DE V19493 A DEV19493 A DE V19493A DE V0019493 A DEV0019493 A DE V0019493A DE 1174782 B DE1174782 B DE 1174782B
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DE
Germany
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methyl
basic ethers
salts
hal
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Pending
Application number
DEV19493A
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German (de)
Inventor
Guido Cavallini
Elena Massarani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Francesco Vismara SpA
Original Assignee
Francesco Vismara SpA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Internat. Kl.: C07dBoarding school Class: C07d

Deutsche Kl.: 12p-3German class: 12p-3

Nummer: 1174782Number: 1174782

Aktenzeichen: V 19493 IVd/12 pFile number: V 19493 IVd / 12 p

Anmeldetag: 14. Oktober 1960Filing date: October 14, 1960

Auslegetag: 30. Juli 1964Opening day: July 30, 1964

Es sind sowohl bereits Naturstoffe als auch eine Reihe von Derivaten des 6,7-Dioxycumarins und insbesonders basische Äther des 4-Methyl-6,7-dioxycumarins bekannt, die eine Vitamin-P-Wirkung besitzen. Diese Stoffe bewirken somit eine Erhöhung der Kapillarresistenz, und sie können daher zur Behandlung von Krankheiten benutzt werden, die eine Verminderung der Kapillarresistenz verursachen.There are already natural products as well as a number of derivatives of 6,7-dioxycoumarins and In particular, basic ethers of 4-methyl-6,7-dioxycoumarins are known, which have a vitamin P effect own. These substances thus cause an increase in capillary resistance, and they can therefore be used Treatment of diseases that cause a decrease in capillary resistance.

Es wurde nun gefunden, daß basische Äther des 4-Methyl-5,7-dioxycumarins der allgemeinen FormelIt has now been found that basic ethers of 4-methyl-5,7-dioxycoumarins of the general formula

in der R eine gerad- oder verzweigtkettige, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe bedeutet, bzw. deren Salze im Vergleich zu den bekannten Substanzen mit kapillardichtenden Eigenschaften eine erhöhte Vitamin-P-Wirkung aufweisen.in which R is a straight or branched chain alkylene group containing 1 to 4 carbon atoms, or their salts compared to the known substances with capillary sealing properties have an increased vitamin P effect.

Die überlegene Vitamin-P-Wirkung der Verfahrensprodukte wurde in Vergleichsversuchen gegenüber bekannten Verbindungen ermittelt. Nach der Methode von A. L. Bachrach und Mitarbeitern (The Biochemical Journal, Bd. 36, 1942, S. 407) wurde bei Meerschweinchen am Ende einer dreiwöchigen skorbutartigen Diät der Ausgangswert der Kapillarresistenz mit Hilfe der Saugmethode bestimmt. Hierbei wurde am Rücken des Tieres durch eine Vakuumpumpe ein Sog erzeugt und mit einem Manometer der Druck gemessen. Als Ausgangswert wurde der Unterdruck (in mm Hg) festgelegt, der Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern
des 4-Methyl-5,7-dioxycumarinsThe superior vitamin P effect of the process products was determined in comparative tests with known compounds. According to the method of AL Bachrach and colleagues (The Biochemical Journal, Vol. 36, 1942, p. 407), the initial value of capillary resistance was determined in guinea pigs at the end of a three-week scurvy-like diet using the suction method. A vacuum pump was used to generate suction on the animal's back and the pressure was measured with a manometer. The initial value was the negative pressure (in mm Hg), the process for the production of basic ethers
of 4-methyl-5,7-dioxycoumarins

Anmelder:Applicant:

Francesco Vismara S. p. A.,Francesco Vismara S. p. A.,

Casatenovo, Como (Italien)Casatenovo, Como (Italy)

Vertreter:Representative:

Dipl.-Ing. H. Leinweber, Patentanwalt,Dipl.-Ing. H. Leinweber, patent attorney,

München 2, Rosental 7Munich 2, Rosental 7

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Guido Cavallini,Guido Cavallini,

Elena Massarani, Mailand (Italien)Elena Massarani, Milan (Italy)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Großbritannien vom 19. Oktober 1959 (35 358)Great Britain 19 October 1959 (35 358)

die Kapillarresistenz übertraf und das Auftreten einer hämorrhagischen Petechie auf dem Rücken des Meerschweinchens hervorrief. Den Tieren wurden die zu prüfenden Verbindungen als Chlorhydrate in wäßriger Lösung durch Intubation an drei aufeinanderfolgenden Tagen mit einer täglichen Dosis von 0,0003 Mol/kg pro Tier verabreicht. 12 Stunden nach der letzten Verabreichung wurde dann der Wert des Unterdruckes, der das Auftreten der Petechie auf dem Rücken des Tieres hervorgerufen hatte, wieder bestimmt. Die sich ergebende Druckdifferenz stellt das Maß für die kapillardichtende Wirkung dar. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle als prozentuale Veränderung angegeben.exceeded capillary resistance and the appearance of hemorrhagic petechia on the back of the guinea pig. The compounds to be tested were given to the animals as hydrochloric acid in aqueous solution by intubation for three consecutive days with a daily dose of 0.0003 mol / kg per animal administered. Then, 12 hours after the last administration, the value became the negative pressure that had caused the appearance of the petechia on the animal's back certainly. The resulting pressure difference is the measure of the capillary sealing effect The results obtained are shown in the table below as the percentage change.

Anzahlnumber MittlererMiddle MittlererMiddle FI OZc Π I UiUC
VeränderungFI OZc Π I UiUC
change der
Tierethe
animals kritischer Druckcritical pressure kritischer Druckcritical pressure Geprüfte VerbindungenChecked connections vor der
Behandlungbefore the
treatment nach der
Behandlungafter
treatment +23,3+23.3 66th (mm Hg)(mm Hg) (mm Hg)(mm Hg) 4-Methyl-5.7-bis-(/i-rnorpholinoäthoxy)-cumarin 4-methyl-5.7-bis (/ i-rnorpholinoethoxy) -coumarin 137137 169169 +9,5+9.5 4 - Methvl - 6.7 - bis -(ß - diäthylaminoäthoxy) - cumarin (be4 - Methvl - 6.7 - bis - (ß - diethylaminoethoxy) - coumarin (be 66th kannt' aus der USA.-?atentschrift 2 895 963) known 'from the USA -? atentschrift 2 895 963) 137137 150150 + 1.0+ 1.0 4-Methyl-6-!p-diälhylaminoäthoxy)-7-oxy-cumarin (be4-methyl-6-! P-diethylaminoethoxy) -7-oxycoumarin (be 66th kannt aus der britischen Patentschrift 710 028) known from British patent specification 710 028) 139139 140,5140.5 -2,1-2.1 4- Methyl - 6 - iß - morpholinoäthoxy) - 7 - oxy- cumarin (be4- methyl - 6 - iß - morpholinoethoxy) - 7 - oxycoumarin (be 66th kannt aus der britischen Patentschrift 710 028) known from British patent specification 710 028) 141141 138138

409 638/383409 638/383

Die gefundenen Werte lassen die wesentlich bessere kapillardichtende Wirkung des Verfahrensproduktes erkennen.The values found show the significantly better capillary-sealing effect of the process product recognize.

Erfindungsgemäß werden die basischen Äther des 4-Methyl-5,7-dioxycumarins der oben angegebenen allgemeinen Formel dadurch erhalten, daß man 4-Methyl-5,7-dioxycumarin in an sich bekannter Weise mit einem Morpholinoalkylhalogenid der allgemeinen FormelAccording to the invention, the basic ethers of 4-methyl-5,7-dioxycoumarins are those given above general formula obtained by 4-methyl-5,7-dioxycoumarin in a known per se Way with a morpholinoalkyl halide of the general formula

HaiShark

IO Nach der oben beschriebenen Weise werden bei Verwendung von N - (γ - chlor - propyl) - morpholin (Kp.aoll00C;n? = 1,4736) 4-Methyl-5,7-bis-(rmorpholinopropoxy)-cumarin vom F. 118 bis 1200C erhalten. IO In the manner described above, when using N - (γ - chloro - propyl) - morpholine (bp. Aoll0 0 C; n? = 1.4736) 4-methyl-5,7-bis (rmorpholinopropoxy) -coumarin obtained from the F. 118 to 120 0 C.

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern des 4-Methyl-5,7-dioxycumarins der allgemeinen FormelProcess for the preparation of basic ethers of 4-methyl-5,7-dioxycumarins of the general formula in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Äther in an sich bekannter Weise mit Säuren in ihre Salze überführt.in which Hal is a halogen atom and R has the meaning given above, in the presence of one organic solvent and optionally the basic ethers obtained in known per se Wise converted into their salts with acids. Beispielexample In einem mit Rückflußkühler versehenen Kolben wird ein Gemisch von 9,5 g (0,05 Mol) 4-Methyl-5,7-dioxycumarin, 4 g (0,1 Mol) gepulvertem Natriumhydroxyd und 200 ecm wasserfreiem Isopropylalkohol 1Jz Stunde unter Rückfluß erwärmt und dann das Gemisch tropfenweise langsam mit 20 g N-(ß-Chlor-äthyl)-morpholin versetzt. Anschließend wird die Mischung unter Rückfluß noch 10 Stunden erwärmt, hierauf in der Wärme das gebildete Natriumchlorid abfiltriert und die Lösung in der Kälte stehengelassen. Hierbei kristallisiert das 4-Methyl-5,7-bis-(/3-morpholinoäthoxy)-cumarin aus. Man erhält 12 g der bei 131 bis 132°C schmelzenden Verbindung. In a flask equipped with a reflux condenser, a mixture of 9.5 g (0.05 mol) of 4-methyl-5,7-dioxycoumarin, 4 g (0.1 mol) of powdered sodium hydroxide and 200 ecm of anhydrous isopropyl alcohol is refluxed for 1 hour heated and then slowly added dropwise to the mixture with 20 g of N- (ß-chloro-ethyl) morpholine. The mixture is then heated under reflux for a further 10 hours, the sodium chloride formed is then filtered off in the warm and the solution is left to stand in the cold. The 4-methyl-5,7-bis (/ 3-morpholinoethoxy) coumarin crystallizes out. 12 g of the compound melting at 131 to 132 ° C. are obtained. Die erhaltene Base wird in wasserfreiem, siedendem Alkohol gelöst und dann die Lösung mit einer alkoholischen Lösung von Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene 4-Methyl-5,7 -bis - (/?- morpholinoäthoxy) - cumarinhydrochlorid abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute der bei 195°C schmelzenden Verbindung beträgt 12,5 g.The base obtained is dissolved in anhydrous, boiling alcohol and then the solution with a added alcoholic solution of hydrochloric acid. After cooling, the precipitated 4-methyl-5,7 -bis - (/? - morpholinoethoxy) - coumarin hydrochloride sucked off and dried. The yield of the 195 ° C melting compound is 12.5 g. in der R eine gerad- oder verzweigtkettige, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe bedeutet, bzw. deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Methyl-5,7-dioxyeumarin in an sich bekannter Weise mit einem Morpholinoalkylhalogenid der allgemeinen Formel in which R is a straight or branched chain alkylene group containing 1 to 4 carbon atoms means, or their salts, characterized in that 4-methyl-5,7-dioxyeumarin in a manner known per se with a morpholinoalkyl halide of the general formula Hal —R-NHal -R-N in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Äther in an sich bekannter Weise mit Säuren in ihre Salze überführt.in which Hal is a halogen atom and R has the meaning given above, in the presence of an organic solvent and optionally the basic ethers obtained converted into their salts with acids in a manner known per se. In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr. 710028;
USA.-Patentschrift Nr. 2 895 963.Considered publications:
British Patent No. 710028;
U.S. Patent No. 2,895,963. 409 633/383 7.64 @ Bundesdruckerei Berlin409 633/383 7.64 @ Bundesdruckerei Berlin
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB710028A (en) * 1951-03-29 1954-06-02 Rech S Et Tech Appliquees Improvements in derivatives of 6:7-dihydroxy-coumarin and production thereof
US2895963A (en) * 1956-06-05 1959-07-21 Maggioni & C Societa Per Azion 4-methyl-6:7-bis-beta-diethylamino-ethoxy coumarin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB710028A (en) * 1951-03-29 1954-06-02 Rech S Et Tech Appliquees Improvements in derivatives of 6:7-dihydroxy-coumarin and production thereof
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CH387064A (en) 1965-01-31
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