DE1950972C3 - 2,7-Dicarboxamide compounds of fluorenes and 9-fluorenone and process for their preparation - Google Patents
2,7-Dicarboxamide compounds of fluorenes and 9-fluorenone and process for their preparationInfo
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R1 R2 with a compound of formula I.
R 1 R 2
H-N-A-NH-N-A-N
R-'R- '
kondensiert, worin R', R2, R-' und A die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzen und X H, oder O bedeutet und Y Halogen bedeutet, oder b) eine Verbindung der Formel IVcondensed, in which R ', R 2 , R-' and A have the meanings given in claim I and X is H, or O and Y is halogen, or b) a compound of the formula IV
O R1 OR 1
Il IIl I
CN Λ haiCN Λ hai
worin R1, R2, R-' und A die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzen und X H, oder O und hai Halogen bedeutet, kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, in der X H2 bedeutet, zur entsprechenden Verbindung, in der X O bedeutet, oxidiert und gegebenenfalls die erhaltene freie Base in ein Süurcadditionssalz umwandelt.wherein R 1 , R 2 , R- 'and A have the meanings given in claim I and X is H, or O and hai halogen, condensed and optionally the compound obtained, in which X is H 2 , to the corresponding compound in which X is O , oxidized and optionally converting the free base obtained into a acid addition salt.
Gegenstand der Erfindung sind 2,7-Dicarboxamid-Verbindungen des Fluorens und 9-FIuorcnons der allgemeinen FormelThe invention relates to 2,7-dicarboxamide compounds of fluorene and 9-fluorocnone in general formula
R2 R 2
R1 OR 1 O
N-A--N CN-A - N C
R-'R- '
worin X O oder H2 bcdeulel, jedes R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, jedes Λ Alkylen mil 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und die angrenzenden Stickstoffatome durch eine Alkylenkette mit mindestens Kohlenstoffatomen trennt, jedes R2 und R1 niedrigeswherein X is O or H 2 bcdeulel, each R 1 is hydrogen or methyl, each Λ is alkylene with 2 to 6 carbon atoms and the adjacent nitrogen atoms are separated by an alkylene chain with at least carbon atoms, each R 2 and R 1 lower
Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Allylrest bedeutet, sowie die Säureadditionssalze dieser Basen.Alkyl with 2 to 5 carbon atoms or the allyl radical means, as well as the acid addition salts of these bases.
Die erfmdungsgemäüen Verbindungen besitzen einen trieyelischen Rint; oder Kern, welcher FluoreiionHave the compounds according to the invention a Trieyelian rint; or nucleus, which fluorine ion
ist, wenn X in der obigen Formel I Sauerstoff bedeutet, oder welcher Fluoren ist, wenn X H2 bedeutet.is when X in the above formula I is oxygen, or which is fluorene when X isH 2 .
Jede der durch »A« in der obigen Formel I dargestellten Alkylcngruppen ist eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche geradkettig (beispielsweise Each of the alkyl groups represented by "A" in Formula I above is an alkylene group with 2 to 6 carbon atoms, which are straight-chain (for example
— CH2- (CH2),-- CH 2 - (CH 2 ), -
worin (n) eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist) oder verzweigtkettig
sein kann und welche den Amidstickstoff durch eine Alkylenkette mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen
mit dem Aminostickstoff verbindet, d. h., daß der Amidstickstofl" und der Aminostickstoff nicht
am gleichen Kohlenstoffatom der Alkylengruppe vorliegen. Die durch A dargestellten Alkylcngruppen
können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind diese beiden Gruppen gleich. Beispiele für
Alkylengruppen, die durch A dargestellt werden, sind: 1,2-Äthylen; 1,3-Propylen; 1,4-Butylen; 1,5-Pcntylen;
I,6-Hexylen; 2-Melhyl-l,4-butyien; 2-Äthyl- 1.4-butylen;
S-Methyl-LS-pentylen.
Jede Gruppe R2 und R3 der Aminogruppewherein (n) is an integer from 1 to 5) or can be branched and which connects the amide nitrogen to the amino nitrogen by an alkylene chain having at least 2 carbon atoms, ie that the amide nitrogen and the amino nitrogen are not on the same carbon atom of the alkylene group. The alkyl groups represented by A can be the same or different. Preferably, these two groups are the same. Examples of alkylene groups represented by A are: 1,2-ethylene; 1,3-propylene; 1,4-butylene; 1, 5-pentylene; 1,6-hexylene; 2-methyl-1,4-butylene; 2-ethyl-1,4-butylene; S-methyl-LS-pentylene.
Each group R 2 and R 3 of the amino group
— N- N
R2 R 2
R1 R 1
kann niedriges Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sein.can be lower alkyl of 2 to 5 carbon atoms.
Der Ausdruck »niedriges Alkyl«, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Aikyle mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für niedrige Aikyle, die durch R2 oder R1 dargestellt werden, sind geradkettige oder verzweigtkettige Aikyle, wie z. B. Äthyl; n-Propyl; Isopmpyl; η-Butyl; sec-Bulyl; terl.-Butyl; Isoamyl; n-Pentyl; n-Hcxyl.As used herein, the term "lower alkyl" refers to aryls having from 2 to 6 carbon atoms. Examples of lower alkyls represented by R 2 or R 1 are straight-chain or branched-chain alkyls, such as. B. ethyl; n-propyl; Isopmpyl; η-butyl; sec-bulyl; terl.-butyl; Isoamyl; n-pentyl; n-Hcxyl.
Die Gruppen R2 und R' können an jeder der Scitenkclten des Acyclischen Rings gleich oder verschieden sein. So kann eine der Gruppen R2 niedriges Alkyl sein, während die andere Allyl sein kann; beide Gruppen R2 können niedriges Alkyl sein.und eine der Gruppen R3 kann Allyl sein. Weitere Variationen können gemacht werden. Vorzugsweise sind jedoch die beiden Gruppen R2 gleich, und vorzugsweise sind auch beide Gruppen R' gleich. Bevorzugte Substituenten für die Gruppen R- und R3 sind die niedrigen Aikyle, welche wiederum gleiche oder verschiedene Alkylradikale sein können, wobei jedoch insbesondere alle vier Gruppen R2 und R3 gleich sind.The groups R 2 and R 'can be the same or different on each of the sides of the acyclic ring. Thus, one of the groups R 2 can be lower alkyl while the other can be allyl; both groups R 2 can be lower alkyl and one of the groups R 3 can be allyl. Further variations can be made. However, the two groups R 2 are preferably the same, and both groups R 'are preferably also the same. Preferred substituents for the groups R 1 and R 3 are the lower alkyls, which in turn can be the same or different alkyl radicals, but in particular all four groups R 2 and R 3 are the same.
Jede der Gruppen R1 kann Wasserstoff oder Methyl sein, und auch hier können die beiden Gruppen R1 gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind beide Gruppen R' gleich, und ganz besonders sind die beiden Gruppen R1 Wasserstoff.Each of the groups R 1 can be hydrogen or methyl, and here too the two groups R 1 can be identical or different. Both groups R 'are preferably the same, and very particularly the two groups R 1 are hydrogen.
Beispiele für erfindungsgemäße Fluorenonverbindungen sindExamples of fluorenone compounds according to the invention are
N,N'-Bis(2'-diäthylaminoäthyl)-9-oxofluoren-N, N'-bis (2'-diethylaminoethyl) -9-oxofluorene-
2,7-dicarboxamid,2,7-dicarboxamide,
N,N'-Bis(.V-diäthyluminopropyl)-l)-oxofluoren-N, N'-bis (.V-diethyluminopropyl) - l ) -oxofluorene-
2,7-dicarboxamid,2,7-dicarboxamide,
N,N'-Bis(.V-dibulylaminopropyl)-9-oxolluoren-N, N'-bis (.V-dibulylaminopropyl) -9-oxoluene-
2.7-dicarboxamid,2.7-dicarboxamide,
N,N'-Bis(3'-diallylaminopropyl)-°-oxolliioren-N, N'-bis (3'-diallylaminopropyl) - ° -oxolliioren-
2,7-dicarboxamid2,7-dicarboxamide
sowie die Säureaddilionssalze der obigen Basenvcrbindungcn. Beispiele für Pluorenverbindungen sind diejenigen Verbindungen, die den oben aufgeführten Fluorenoncn entsprechen.as well as the acid addition salts of the above base compounds. Examples of fluorene compounds are those compounds similar to those listed above Fluorenone correspond.
Die Salze der erfindungsgeinäßen Basenverbindungen sind in erster Linie phannakologisch unbedenkliche Säurcadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. Jedoch müssen für die Anwendung als Desinfektionsmittel oder antiseptisch^·The salts of the base compounds according to the invention are primarily pharmacologically acceptable Acid addition salts with inorganic or organic acids. However need for application as disinfectant or antiseptic ^ ·
ίο Mittel die Salze nicht phannakologisch unbedenklich sein. Geeignete anorganische Säuren sind /. B. Mineraisäuren, wie z. B. Hydrohalogcnsäurcn. beispielsweise Salz- oder Hydrobronisäure. oder Schwefeloder Phosphorsäure. Organische Säuren sind /.. B.ίο The salts are not phannacologically harmless being. Suitable inorganic acids are /. B. mineral acids, such as. B. Hydrohalogic acids. for example Hydrochloric or hydrobronic acid. or sulfuric or phosphoric acid. Organic acids are / .. B.
niedrigaliphatischc Hydroxykohlcnwasserstoffmonocarbonsäuren, beispielsweise Glycol- oder Milchsäure, niedrigaliphatischc Niedrigalkoxykohlenwasserstoffmunocarbonsäuren, beispielsweise Meihowessigsäure oder Äthoxyessigsäure, niedrigaliphalische Niedrigalkanoylkohlenwasserstoffnionocarbonsäureii. beispielsweise Pyruvinsäure, niedrigaliphatische Kohlcnwasserstoffdicarbonsäuren, beispielsweise Oxal-, Malon-, Bernstein-, Mcthylbernslein-.Dimethylbernstein-. GJutar-, -x-Mc-ihylglutar-, /i-Methylgliitar-, Itacon-.low aliphatic hydrocarbyl monocarboxylic acids, for example glycolic or lactic acid, lower aliphatic, lower alkoxy hydrocarbon monocarboxylic acids, for example meihowacetic acid or ethoxyacetic acid, lower aliphalic lower alkanoyl hydrocarbylnionocarboxylic acids. for example pyruvic acid, lower aliphatic hydrocarbyl dicarboxylic acids, for example oxal, malon, amber, methyl amber. Dimethyl amber. Gjutar-, -x-Mc-ihylglutar-, / i-Methylgliitar-, Itacon-.
Malein-, Citracon-, Homocilracon- oder Fumarsäure, niedrigaliphatische Hydroxy kohlen wassersloffdicarbonsäuren, beispielsweise Äpfel- oder Weinsäure, niedrigaliphatische Niedrigalkoxykohlenwassersloffdicarbonsäuren. beispielsweise ,v/i'-Dimethoxvbernsiein-Maleic, citraconic, homocilraconic or fumaric acid, lower aliphatic Hydroxy carbons wassersloffdicarbonsäuren, for example malic or tartaric acid, lower aliphatic Lower alkoxy hydrocarboxylic acids. for example, v / i'-Dimethoxvbernsieein-
.10 oder Älhoxymaleinsäure, niedrigaliphalische Kohlenwasscrstofftricarbonsäuren, beispielsweise Aeonitoclcr Tricarballylsäure, niedrigaliphatische Hydroxykohlenwasserstofftricarbonsäuren, beispielsweise Zitronensäure. Weiterhin können organische Sulfones säuren, wie z. B. Niedrigalkansiilfonsüuren, beispielsweise Mcthansulfonsäure oder Athansulfonsäurc, i>der niedrige Hydroxyalkansulfonsäuren, beispielsweise 2-Hydroxyäthansulfonsäiire, geeignet sein. Besonders geeignet sind pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze mit Mineralsäuien. beispielsweise Salzsäure. Fis können Mono- oder Disäuresal/e hergestellt werden. Die Salze können auch hyciralisieit sein, beispielsweise einfach hydratisiert, oder sie können weitgehend wasserfrei sein..10 or alhoxymaleic acid, lower aliphatic hydrocarbon tricarboxylic acids, for example Aeonitoclcr tricarballylic acid, lower aliphatic hydroxy hydrocarbon tricarboxylic acids, for example citric acid. Organic sulfones acids such as B. Niederalkansiilfonsüuren, for example Methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid, i> the lower hydroxyalkanesulfonic acids, for example 2-Hydroxyäthansulfonsäiire be suitable. Especially pharmacologically acceptable acid addition salts with mineral acids are suitable. for example hydrochloric acid. Fis mono- or diacid salts can be produced. The salts can also be hyciralized, for example simply hydrated, or they can be largely anhydrous.
Die neuen eiTmdungsgemäßen Verbindungen können zur Verhinderung oder Behandlung einer großen Reihe von Infektionen, die durch Viren hervorgerufen werden, verwendet werden. Beispielsweise können die Verbindungen aufgrund ihres Anliviruseffekts gegen Picornavirusartcn, Myxoviren. Poxviren verwendet werden. Bei der Anwendung gegen Viren in Warmblütern kann eine erlindungsgemäße Verbindung allcine, aber vorzugsweise mit einer beträchtlichen Menge eines pharmazeutischen Trägers, in Einheilsdosierungsformen verwendet weiden, wie z. B. als flüssige Lösungen für eine parenterale Verwendung. Solche Einheitsdosierungsformen können ungefähr 1 bis 250 mg erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Die tägliche Dosierung kann über einen großen Be-The new compounds according to the invention can to prevent or treat a wide variety of infections caused by viruses be used. For example, due to their anti-virus effect, the compounds can be used against Picornavirus species, myxoviruses. Poxviruses are used. When used against viruses in warm-blooded animals A connection according to the invention can be allcine, but preferably with a considerable one Amount of a pharmaceutical carrier used in unit dosage forms, e.g. B. as liquid solutions for parenteral use. Such unit dosage forms can be approximately Contain 1 to 250 mg of the compound according to the invention. The daily dosage can be over a large range
fto reich variieren, wie z. B. von weniger als I mg bis über 250 mg/kg Körpergewicht.fto richly vary, such as B. from less than 1 mg to over 250 mg / kg body weight.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Mittel gegen durch Mikroben verursachte Infektionen verwendet werden, also als Anlibakierien-The compounds of the invention can also be used as agents against infections caused by microbes be used, i.e. as Anlibakierien-
ft.s und Antifungimitlci.ft.s and Antifungimitlci.
libenso können die neuen Verbindungen auch als Desinfi/ierungsmittel oder antiseptisches Mittel anuewandt werden.libenso, the new compounds can also be used as disinfectants or antiseptic agents will.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung der Verbindungen I, die dadurch gekennzeichnet ist, daß manThe invention also relates to production of the compounds I, which is characterized in that one
a) eine Verbindung der Formel IIa) a compound of the formula II
mit einer Verbindung der Formel IH
R1 R2 with a compound of the formula IH
R 1 R 2
I /I /
Η—Ν—Α—ΝΗ — Ν — Α — Ν
kondensiert, worin R1, R% RJ und A die oben angcgcbcncn
Bedeutungen besitzen und X H2 oder O bedeutet und Y Halogen bedeutet, oder
b) eine Verbindung der Formel IVcondensed, in which R 1 , R% R J and A have the meanings indicated above and X is H 2 or O and Y is halogen, or
b) a compound of the formula IV
mit einer Verbindung der Formel Vwith a compound of the formula V
R2 R 2
HNHN
worin R1, R2. RJ und A die oben angegebenen Bcdcu- yo tungcn besitzen und X H2 oder O und hai Halogen bedeutet, kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, in der X H2 bedeutet, zur entsprechenden Verbindung, in der X O bedeutet, oxidiert und gegebenenfalls die erhaltene freie Base in ein Säureaddilionssalz umwandelt.wherein R 1 , R 2 . R J and A are yo tungcn the Bcdcu- given above and X is H 2 or O, and Hal is halogen, is condensed and optionally the compound obtained is in the XH 2, to the corresponding compound means in XO, oxidized and optionally the resulting free Base converted into an acid addition salt.
So kann man die Kondensation dadurch ausführen, daß man die Fluoren- oder Fluorenondicarbonsäure mit einem Überschuß des Amins auf eine Temperatur von 100 bis 250"C erhitzt, um eine Amidbildung zu bewirken. Nötigenfalls kann zusätzliches Amin zugegeben und das Verfahren fortgesetzt werden.For example, the condensation can be carried out by using the fluorene or fluorenone dicarboxylic acid heated with an excess of the amine to a temperature of 100 to 250 "C in order to form an amide cause. If necessary, additional amine can be added and the process continued.
Die Kondensation kann auch dadurch ausgeführt werden, daß man das Fluoren- oder Fluorenondicarbonylchlorid mit einem Amin (2 oder mehr Mole Amin je Mol Dicarbonylchlorid) umsetzt. Die Reaktion kann man in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels ausführen, in welchem dasThe condensation can also be carried out by using the fluorene or fluorenone dicarbonyl chloride with an amine (2 or more moles of amine per mole of dicarbonyl chloride). The reaction can be carried out in the presence or absence of an inert solvent in which the
R1 OR 1 O
hai—A—N-Chai-A-N-C
umwandelt, worin hai Halogen, beispielsweise Chlor, bedeutet und X, R1 und A die bereits angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Halogenalkylderivate werden dann mit einem Amin der Formelconverts, wherein hai is halogen, for example chlorine, and X, R 1 and A have the meanings already given. These haloalkyl derivatives are then treated with an amine of the formula
HNHN
R2 R 2
R-1 R- 1
umgesetzt, worin R2 und R1 die obigen Definitionen l-ircitimplemented, wherein R 2 and R 1 the above definitions l-ircit
Säurechlorid teilweise löslich ist, beispielsweise Chloroform, Tetrahydrofuran, welches aber trocken und von Alkoholen frei ist. Die Reaktion kann man bei Temperaturen von 20nC bis zur Rückflußtemperaiur des Lösungsmittels während 1 bis 24 h ausführen. Vorzugsweise wird die Reaktion während 2 h bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Man kann die Kondensation aber auch dadurch ausführen, daß man den Fluoren- oder Fluorenondicarbonsäureester mit einem Amin (2 oder mehr Mole Amin je Mol Dicarbonsäureester) bei einer Temperatur von 25 bis 200" C mit oder ohne Lösungsmittel 1 bis 100 h umsetzt. Alkohole, Polyole, Dichlorbenzol können als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden.Acid chloride is partially soluble, for example chloroform, tetrahydrofuran, but which is dry and free from alcohols. The reaction can be run C h at temperatures of 20 to n Rückflußtemperaiur of the solvent for 1 to 24 hours. Preferably the reaction is carried out for 2 hours at the reflux temperature of the solvent. The condensation can also be carried out by reacting the fluorene or fluorenone dicarboxylic acid ester with an amine (2 or more moles of amine per mole of dicarboxylic acid ester) at a temperature of 25 to 200 ° C. with or without a solvent for 1 to 100 hours. Polyols, dichlorobenzene can be used as solvents for the reaction.
Schließlich kann man die Kondensation auch dadurch ausführen, daß man das Fluoren- oder Fluorenondicarbonsäureazolid mit einem Amin (2 oder mehr Mole je Mol Dicarbonsäurcazolid) bei Temperaturen von 25 bis 175° C mit oder ohne aprotischem Lösungsmittel während 1 bis 24 h umsetzt. Typische Azolide, die verwendet werden können, sind die Imidazolide und 1,2,3-Triazolide.Finally, the condensation can also be carried out by using the fluorene or fluorenone dicarboxylic acid azolide with an amine (2 or more moles per mole of dicarboxylic acid azolide) at temperatures from 25 to 175 ° C with or without an aprotic solvent reacts for 1 to 24 hours. Typical azolides that can be used are the imidazolides and 1,2,3-triazolides.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Fluorcn- und Fluorcnonverbindungen dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Dicarbonsäuren in ihre Halogenalkylderivate der FormelAlternatively, the fluorine and fluorine compounds according to the invention can be prepared by that one converts the corresponding dicarboxylic acids into their haloalkyl derivatives of the formula
Die Kondensation kann dadurch ausgeführt werden, daß man das Fluoren- oder Fluorenon-bishalogenalkylamid mit einem Amin gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Kaliumiodid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Äthanol, 3 bis 72 h bei 50 bis 150° C umsetzt. Wenn eine höhere Temperatur als (V) der Siedepunkt eines der Reaktionsteilnehmer oderThe condensation can be carried out by using the fluorene- or fluorenone-bishalogenoalkylamide with an amine, optionally in the presence of a catalyst, such as. B. potassium iodide, and optionally in the presence of a suitable solvent, such as. B. ethanol, 3 to 72 h at 50 to 150 ° C. If a higher temperature than (V) the boiling point of one of the reactants or
des Lösungsmittels nötig ist, dann wird ein Druckbehälter verwendet.of the solvent is necessary, a pressure vessel is used.
Die erfindungsgemäßen Fluorcnoldcrivatc können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Fluorcnondcrivatc reduziert, und zwar chemischThe fluoro-nol derivatives according to the invention can be prepared by the corresponding Fluorocnondcrivate reduced, and that chemically
(wie /.B. mil Nalriumborliydrid. Litliiumborhydrid bei 20 bis 100 C während IO min bis 4 h in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser. Äthanol) oder katalytisch mit Wasserstoff über einem Katalysator, wie Plalinoxid. Palladium-auf-l lolzkohle. in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser. Äthanol, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Die Reaktion wird normalerweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Fluorenderivale können auch durch katalylische Reduktion der entsprechenden Iluorenone hergestellt werden.(like /.B. with sodium borohydride. lithium borohydride at 20 to 100 ° C. for 10 minutes to 4 hours in a suitable solvent, such as water. Ethanol) or catalytically with hydrogen over a catalyst such as plalin oxide. Palladium-on-charcoal. in one suitable solvents such as water. Ethanol, up to the theoretical amount of hydrogen has been absorbed. The reaction will normally take place at room temperature executed. The fluorene rivals can also be obtained by catalylic reduction of the corresponding iluorenones getting produced.
Die erfindungsgemäßen Fluorenverbindungen können in die entsprechenden Fluorcnonderivalc oxydierl werden, beispielsweise dadurch, daß man Sauerstoff durch eine Lösung des lluoienderivats in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Pyridin. in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie z. B. Triton B, 15 Minuten bis S Stunden hindurchführt.The fluorene compounds according to the invention can be oxidized into the corresponding fluorocnonderivalc be, for example, by oxygen through a solution of the lluoienderivats in a suitable solvents, such as. B. pyridine. in the presence of a basic catalyst, such as. B. Triton B, 15 minutes to 5 hours.
Die Hrfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is illustrated in more detail by the following examples.
Herstellung von
N.N'-Bis(2'-diisopropylaminoälhyl)-9-oxofiuoren-Production of
N.N'-bis (2'-diisopropylaminoälhyl) -9-oxofiuoren-
2.7-dicarboxamid-dihydrochlorid2.7-dicarboxamide dihydrochloride
Hin Gemisch aus 61.0 g (0.20 Mol) 9-Oxofluorcn-2.7-dicarbonylchlorid und 57.7 g (0.40 Mol) N,N'-Di-A mixture of 61.0 g (0.20 mol) of 9-oxofluorine-2.7-dicarbonyl chloride and 57.7 g (0.40 mol) N, N'-Di-
R2 R 2
R1 OR 1 O
N—A —N—CN-A-N-C
isopiopyläthylendiamin in 2 1 Chloroform (älhanol-IVei und über einem Molekularsieb getrocknet) wurde unter Rühren 2 Stunden auf Rückfluß gehallen. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde gegenüber Kongorol mil konzentrierter HCI sauer gemacht und filtriert. Das Fillral wurde mil Älher extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde mit 10%iger NaOH-Lösimg alkalisch gemacht. Das resultierendeisopiopylethylenediamine in 2 l of chloroform (ethanol IVei and dried over a molecular sieve) was refluxed with stirring for 2 hours. The Mixture was evaporated to dryness and the residue was dissolved in water. The solution was Acidified to Kongorol with concentrated HCl and filtered. The fillral became aether extracted, and the aqueous layer was washed with 10% NaOH solution made alkaline. The resulting
ίο Gemisch wurde dreimal mil Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakle wurden vereinigt, mit Wasser und dann mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert.und das Filtral wuide gegenüber Kongorot mit ätherischer HCl angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde abfiitriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, Fp. 267—271"C (Zers.). Das Produkt wurde dreimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei genügend Wasser zugesetzt wurde, daß eine vollständige Lösung entstand, und wurde dann 6 Stunden lang unter Hochvakuum bei 110'C getrocknet. Fp. 287— 288' C (Zers.).The mixture was extracted three times with chloroform, the chloroform extracts were combined, washed with water and then with saturated NaCl solution and dried over MgSO 4. The mixture was filtered and the filtral was acidified to Congo Red with ethereal HCl. The solid formed was filtered off, washed with ether and air dried, m.p. Dried for 6 hours under high vacuum at 110 ° C. Mp. 287-288 ° C. (dec.).
/*™Γ 274 m μ, E|* · 1470./ * ™ Γ 274 m μ, E | * · 1470.
In einer ähnlichen Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, wobei jedes der Symbole R2, R3, R1 und A die oben angegebenen Bedeutungen besaß.In a manner similar to Example 1, the following compounds were prepared, wherein each of the symbols R 2 , R 3 , R 1 and A had the meanings given above.
R2 R 2
(Die Nummern unter »No.« in der folgenden Tabelle wie auch in den folgenden Beispielen 2 und 3 beziehen sich einfach auf die Nummern der Verbindungen und nicht auf die Beispiele.)(The numbers under "No." in the following table as well as in Examples 2 and 3 below relate simply refer to the compound numbers and not the examples.)
-- N- N
Fp.Fp.
( C(C.
1 lerstellung von1 creation of
N.N'-Bis(6'-diäthylaminohexyl)-fluoren-2,7-dicarboxamid-dihydmehlorid N.N'-bis (6'-diethylaminohexyl) fluorene-2,7-dicarboxamide dihydric chloride
Hin Gemisch aus 13,0 g (0,02 Mol) N,N'-Bis(6-diäthylaminohexyl) - 9 - oxofluoren - 2,7 - diearboxamiddihydrochlorid und 4,5 g l()%iges Palladium-auf-Holzkohle in 250 ml Wasser wurde unter Verwendung eines Schüttelautoklavs 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann 30 Stunden bei 52 C hydriert. Das Gemisch wurde abgekühlt, die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert und durch ein Filtricrhilfsmiltel gefiltert. Das Filtrat wurde mit 10%iger NaOH-Lösung alkalisch gemacht, und der resultierende Feststoff wurde filtriert und mit Wasser uewaschen.Hin mixture of 13.0 g (0.02 mol) of N, N'-bis (6-diethylaminohexyl) - 9 - oxofluoren - 2.7 - diearboxamide dihydrochloride and 4.5 g l ()% palladium-on-charcoal in 250 ml of water using a shaking autoclave for 3 hours at room temperature and then hydrogenated at 52 ° C. for 30 hours. The mixture was cooled, the supernatant liquid was decanted and filtered through a filter aid. The filtrate was made with 10% NaOH solution made alkaline and the resulting solid filtered and washed with water.
Das Material wurde in Methylenchlorid aufgelöst, die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Hillrat wurde mit ätherischer HCl gegenüber Kongorot angesäuert und mit wasserfreiem Äther behandelt. Der gebildete gummiartige Feststoff wurde abgetrennt, in absolutem Äthanol aufgelöst und wieder mit wasserfreiein Äther ausgefällt. Das gebildete feste Produkt wurde abfiltriert, mil wasserfreiem Äther gewaschen und an Luft getrocknet. Fp. 173 I7S C(ZcIS.). Dieses Produkt wurde dreimal aus Butanon umkristallisiert. wobei genügend Äthanol zugesetzt wurde, daß eine vollständige Lösung entstand. Das Produkt wurde 6 Stunden bei 100 C unter Hochvakuum getrocknet. Fp. 174-176 C, /Λ,,ΐ;ςι 309 mμ, El^1 -545.The material was dissolved in methylene chloride, the solution was dried over MgSO 4 and filtered. The Hillrat was acidified to Congo Red with ethereal HCl and treated with anhydrous ether. The gummy solid formed was separated, dissolved in absolute ethanol and reprecipitated with anhydrous ether. The solid product formed was filtered off, washed with anhydrous ether and air dried. Mp. 173 I7S C (ZcIS.). This product was recrystallized three times from butanone. enough ethanol was added to make a complete solution. The product was dried under high vacuum at 100 ° C. for 6 hours. Mp. 174-176 C, / Λ ,, ΐ; ςι 309 mμ, El ^ 1 -545.
In einerähnlichen Weise wie in Beispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:In a similar manner to Example 2, the receive the following connections:
R-R-
Ip.Ip.
I [";„I [";"
I OI O
17 (ClI2I2 NLCH(CH,)2L-H(I17 (ClI 2 I 2 NLCH (CH,) 2 LH (I.
IS (CH2), N(C2H5), HCIIS (CH 2 ), N (C 2 H 5 ), HCI
19 (CU1), N[CH2CH2CH(CH1I2],19 (CU 1 ), N [CH 2 CH 2 CH (CH 1 I 2 ],
Die Beispiele 3 bis 12 erläutern in vivo Antivirusstudicn mit den erfindungsgemäUen Verbindungen. Tabelle Λ zeigl die Verbindung, die in jedem der Beispiele verabfolgt wurde. Obwohl die Überschriften in den Beispielen keiner Erläuterung bedürfen, sollen einige Überschriften erklärt werden: Die durchgeführte »Ansteckung«, d.h. die Impfung mit einem Virus, ist im allgemeinen für alle unbehandelten Tiere, d. h. Vcrgleichstiere, beim Versuch tödlich. Der Ausdruck »Zeit bis zum Tod« bezieht sich auf die durchschnittliche Zeit bis zum Tod bei den unbehandelten Tieren. Die »Behandlung« war prophylac'.isch oder therapeutisch oder beides. Der Ausdruck »Volumen« bezieht sich auf das Volumen der je Dosis verabreichten Zusammensetzung, die den aktiven Bestandteil (neue Verbindung) gelöst in sterilem Wasser enthielt, in welchem auch 0,15% Hydroxyäthylzellulose vorhanden waren. Die Vergleichstiere erhielten eine Leerdosis des gleichen Volumens Träger, der keinen aktiven Bestandteil enthielt. Die Abkürzung »STR.« bezieht sich auf das Überlebenszeitverhältnis, welches dadurch ausgerechnet wird, daß der Mittelwert der Tage bis zum Tod der Vergleichstiere in den Mittelwert der Tage bis zum Tod der behandelten Tiere hineindividiert wurde. Die Aktivität der Verbindung im betreffenden Beispiel ist weiter charakterisiert, beispielsweise durch niedrig, mittel, hoch usw. Ein Überlebenszeitverhältnis (STR) von weniger als 0,90 bedeutet, daß die Verbindung toxisch war; ein Verhätnis von 0,90-1,09 bedeutet, daß keine Aktivität vorlag; ein Verhältnis von 1,10—1,19 bedeutet eine niedrige oder schwache Aktivität; ein Verhältnis von 1.20—1,29 zeigl eine mittlere Aktivität; ein Verhältnis von 1,30 und mehr zeigt eine hohe Aktivität.Examples 3 to 12 illustrate in vivo antiviral studies with the compounds according to the invention. Table Λ shows the connection in each of the Examples was administered. Although the headings in the examples need no explanation, they should some headings are explained: The carried out "infection", i.e. the vaccination with a Virus, is generally common to all untreated animals; H. Comparable animals, fatal if attempted. The expression "Time to Death" refers to the average time to death in the untreated Animals. The "treatment" was prophylactic or therapeutic or both. The term "volume" refers to the volume of the composition administered per dose, which contains the active ingredient (new compound) dissolved in sterile water, in which 0.15% hydroxyethyl cellulose is also present was. The control animals received an empty dose of the same volume of vehicle that was not active Ingredient included. The abbreviation »STR.« Refers to the survival time ratio, which thereby It is calculated that the mean value of the days up to the death of the comparison animals is included in the mean value of the Days until the death of the treated animals was divided into. The activity of the connection in the relevant Example is further characterized by, for example, low, medium, high, etc. A survival time ratio (STR) less than 0.90 means the compound was toxic; a ratio of 0.90-1.09 means that there was no activity; a ratio of 1.10-1.19 means a low one or weak activity; a ratio of 1.20-1.29 show medium activity; a ratio of 1.30 and more indicates high activity.
3—8 N,N'-Bis(3'-di(n)butylaminopropyl)-3-8 N, N'-bis (3'-di (n) butylaminopropyl) -
9-oxofluoren-2,7-dicarboxamid-9-oxofluorene-2,7-dicarboxamide-
dihydrochlorid-hcmihydrat
9 N,N'-Bis(2'-diisopropylaminoäthyl)-dihydrochloride hcmihydrate
9 N, N'-bis (2'-diisopropylaminoethyl) -
9-oxofluoren-2,7-dicarboxamid-9-oxofluorene-2,7-dicarboxamide-
dihydrochloriddihydrochloride
10 N,N '-Bis(2'-diisopropylaminoäthyl)-fluoren^J-dicarboxamid-dihydrochlorid 10 N, N '-Bis (2'-diisopropylaminoethyl) fluorene ^ I -dicarboxamide dihydrochloride
11 N,N'-Bis(3'-dialIylaminopropyl)-9-oxofluoren-2,7-dicarboxamid-
dihydrochlorid11 N, N'-bis (3'-dialylaminopropyl) -9-oxofluorene-2,7-dicarboxamide-
dihydrochloride
12 N,N'-Bis(6'-diäthylaminohexyl)-fluoren-2,7-dicarboxamid-dihydrochlorid 12 N, N'-bis (6'-diethylaminohexyl) fluorene-2,7-dicarboxamide dihydrochloride
Virus
Artvirus
Art
Ansteckung VerabreichungswegContagion Route of Administration
Zeit bis zum Tod BeobachtungszeilTime to Death Observation Line
GewichtWeight
Anzahl in der behandelten GruppeNumber in the treated group
I-'ort set/mmI-'ort set / mm
1313th
1414th
1212th
Anzahl in derNumber in the
VergleichsgruppeComparison group
UehandluimUehandluim
Dosierung
Verabrechupgsweg
Volumendosage
Verrechupgsweg
volume
Zeil vor der Anslcckung
Zeit nach der Ansteckung
Resultate
SlRZeil in front of the sinking
Time after infection
Results
SlR
Aktivitätactivity
2020th
propliylaelisehpropliylaeliseh
undand
therapeutischtherapeutic
50 mg'kg subeulan
0,25 ml
28. 22. 2 Sld. 2, 22. 26 Std.50 mg'kg subeulan
0.25 ml
28. 22. 2 Sld. 2, 22. 26 hours
behandeltetreated
Wundewound
EinslufungO _ClassificationO _
Vergleichs-Comparative
wundcsore c
Einstufungclassification
1,61.6
sehr aktivvery active
3030th
prophylaciisch undprophylactic and
therapeutisch 10 mgkg subcutan 0,25 ml
28. 22. 2 Std. 2. 20. 26 Sld.therapeutically 10 mgkg subcutaneously 0.25 ml
28. 22. 2 hours 2. 20. 26 Sld.
propliylaeliseh undpropliylaeliseh and
therapeutisch
mg kg
subeulan
0.25 ml
28. 22. 2 Std. 2. 20, 24 Std.therapeutic
mg kg
subeulan
0.25 ml
28. 22. 2 hrs. 2. 20, 24 hrs.
3030th
propliylaeliseh undpropliylaeliseh and
therapeutisch mg/kg subeulan 0.25 ml 28. 22. 2 Sld. 2, 20, 24 Std.therapeutic mg / kg subeulan 0.25 ml 28.22.2 Sld. 2, 20, 24 hours
1,381.38
3030th
prophylactisch undprophylactic and
therapeutisch 2 mg/kg subcutan 0,25 ml 28, 22, 2 Sid. 2, 20, 26 Std.therapeutically 2 mg / kg subcutaneously 0.25 ml 28, 22, 2 sid. 2, 20, 26 hours
1,321.32
mittel hochmedium high
hochhigh
hochhigh
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76700368A | 1968-10-11 | 1968-10-11 | |
| US76700368 | 1968-10-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1950972A1 DE1950972A1 (en) | 1970-04-16 |
| DE1950972B2 DE1950972B2 (en) | 1977-06-08 |
| DE1950972C3 true DE1950972C3 (en) | 1978-01-26 |
Family
ID=
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