DE112019002795T5

DE112019002795T5 - Manipulationssystem und antriebsverfahren von einem manipulationssystem

Info

Publication number: DE112019002795T5
Application number: DE112019002795.6T
Authority: DE
Inventors: Hiroki Ueda; Manabu Kishida; Nobuaki Tanaka
Original assignee: NSK Ltd
Current assignee: NSK Ltd
Priority date: 2018-06-01
Filing date: 2019-05-27
Publication date: 2021-05-12
Also published as: US20210215727A1; JP6989007B2; WO2019230635A1; JPWO2019230635A1

Abstract

Ein Manipulationssystem enthält eine Probenstufe, die konfiguriert ist, so dass ein winziges Objekt darauf platzierbar ist, einen ersten Manipulator, der eine erste Pipette zum Halten des winzigen Objektes enthält, einen zweiten Manipulator, der eine zweite Pipette zum Manipulieren des winzigen Objektes, das an der ersten Pipette gehalten ist, enthält, und eine Steuereinheit, die konfiguriert ist, um die Probenstufe, die erste Pipette, die zweite Pipette und die Abbildungseinheit zu steuern. Die Steuereinheit bewegt die zweite Pipette in eine Richtung, die sich der Probenstufe von einer oberen Seite von dem winzigen Objekt annähert, zu einer Position, wo die zweite Pipette mit dem winzigen Objekt überlappt und weg von dem Zentrum von dem winzigen Objekt in einer Richtung orthogonal zu der Erstreckungsrichtung von der zweiten Pipette ist, wenn von der Richtung senkrecht zu der Probenstufe geschaut wird.

Description

Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Manipulationssystem und ein Antriebsverfahren von dem Manipulationssystem.
Hintergrund
Auf dem Bereich der Biotechnologie ist ein Mikromanipulationssystem zur Durchführung von Fein- bzw. Präzisionsoperationen auf ein winziges Objekt bekannt geworden. Bei dem Manipulationssystem wird unter mikroskopischer Beobachtung durch Einstechen einer Manipulationspipette in die Position eines Manipulationssziels von einem winzigen Objekt, während die Position des winzigen Objektes durch eine Haltepipette zum Halten des winzigen Objektes fixiert wird, eine Injektionsoperation durchgeführt. Im Ergebnis führt das Manipulationssystem eine Manipulation durch, so dass eine DNA-Lösung oder Zelle in eine Zelle oder ein Ovum injiziert wird.
Die Patentliteratur 1 offenbart ein Manipulationssystem, das automatisch eine Injektion in eine Zelle (Probe) durchführt. Die Patentliteratur 2 offenbart eine Positionierungseinrichtung, die die Position eines winzigen Objektes durch Anwenden eines elektrischen Feldes auf das winzige Objekt ändert.
Liste des Standes der Technik
Patentliteratur

Patentliteratur 1: Japanisches Patent Nr. 4838520
Patentliteratur 2: Japanische Patentanmeldungs-Offenlegungsschrift Nr. 2001-239500

Zusammenfassung
Technisches Problem
Wenn eine Injektionsoperation durchgeführt wird, ist eine hohe Fähigkeit bzw. Fertigkeit eines Operators von Nöten, und die Beschädigung eines winzigen Objektes oder Variationen von Operationen können abhängig von der Wahrnehmung bzw. den Fertigkeiten des Operators auftreten. Wenn diese Operationen mit einer automatischen Kontrolle bzw. Steuerung durchgeführt werden, ist es schwierig, eine Position eines Manipulationszieles von dem winzigen Objekt zu erfassen, und das Einstechen der Manipulationspipette in die Position des Manipulationszieles kann schwierig sein.
Das Mikromanipulationssytem nach der Patentliteratur 1 führt weder die Erfassung der Position des Manipulationszieles des winzigen Objektes noch die Positionierung der Position des Manipulationszieles durch. Die Positionierungseinrichtung der Patentliteratur 2 fordert es, zusätzlich Elektroden und eine Steuereinrichtung zum Erzeugen des elektrischen Feldes zur Verfügung zu stellen und das macht es schwierig, den Arbeitsraum sicherzustellen.
Die vorliegende Erfindung ist im Hinblick auf die oben beschriebenen Probleme gemacht worden und stellt ein Manipulationssystem zur Verfügung, das dazu in der Lage ist, eine Position eines Manipulationszieles von einem winzigen Objekt in einer einfachen Konfiguration und ein Antriebsverfahren für das Manipulationssystem zur Verfügung zu stellen.
Lösung für das Problem
Um die obige Aufgabe zu lösen, weist ein Manipulationssystem gemäß einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung auf: Eine Probenstufe, die konfiguriert ist, so dass ein winziges Objekt darauf platzierbar ist; einen ersten Manipulator, der eine erste Pipette zum Halten des winzigen Objektes enthält, einen zweiten Manipulator, der eine zweite Pipette zum Manipulieren des winzigen Objektes, das von der ersten Pipette gehalten wird, enthält; eine Abbildungseinheit, die konfiguriert ist, um das winzige Objekt abzubilden; und eine Steuereinheit, die konfiguriert ist, um die Probenstufe, die erste Pipette und die zweite Pipette und die Abbildungseinheit zu steuern, wobei die Steuereinheit die zweite Pipette in eine Richtung bewegt, die sich der Probenstufe von einer oberen Seite des winzigen Objektes annähert, an einer Position, wo die zweite Pipette mit dem winzigen Objekt überlappt, und entfernt bzw. weg ist von einem Zentrum des winzigen Objektes in einer Richtung orthogonal zu einer Erstreckungsrichtung der zweiten Pipette, wenn von einer Richtung senkrecht zu der Probenstufe geschaut wird.
Demgemäß rotiert das winzige Objekt, wenn die zweite Pipette in die Höhenrichtung bewegt wird und einen Kontakt zu dem winzigen Objekt herstellt. Folglich kann, selbst wenn die Position des Manipulationszieles nicht erfasst ist, das Manipulationssystem die Position des Manipulationszieles durch Durchführen der Rotationsoperation von dem winzigen Objekt erfassen, und die Position des Manipulationszieles ändern. Zusätzlich hat das Manipulationssystem, weil die Rotationsoperation von der zweiten Pipette durchgeführt werden kann, keinen Bedarf für eine dedizierte Einrichtung für die Rotationsoperation des winzigen Objektes. Im Ergebnis kann das Manipulationssystem die Position des Manipulationszieles des winzigen Objektes in einer einfachen Konfiguration erfassen.
Als ein bevorzugter Aspekt des Manipulationssystems ist eine Spitze der zweiten Pipette auf einer Seite außerhalb der äußeren Peripherie des winzigen Objektes angeordnet und ein Schaftabschnitt der zweiten Pipette kann einen Kontakt zu dem winzigen Objekt herstellen, wenn von der Richtung senkrecht zu der Probenstufe geschaut wird. Demgemäß wird bei der Rotationsoperation des winzigen Objektes die Spitze der zweiten Pipette nicht in Kontakt zu dem winzigen Objekt kommen. Folglich kann das Manipulationssystem die Beschädigung des winzigen Objektes und die Beschädigung der zweiten Pipette verhindern.
Als ein bevorzugter Gesichtspunkt des Manipulationssytems erfasst die Steuereinheit eine Position des Manipulationszieles des winzigen Objektes basierend auf Bilddaten von der Abbildungseinheit, bewegt die zweite Pipette zu der Position des Manipulationssziels, und veranlasst die zweite Pipette, die Manipulation für das winzige Objekt durchzuführen. Demgemäß kann, weil die Steuereinheit die Position des Manipulationszieles basierend auf den Bilddaten erfasst, die Position des Manipulationszieles ungeachtet des Grades der Fähigkeiten des Operators erfasst werden. Ferner kann, weil die Erfassung der Position des Manipulationszieles und die Manipulation für das winzige Objekt durch die Steuereinheit automatisch durchgeführt werden, das Manipulationssystem das winzige Objekt effizient und zweckmäßig manipulieren.
Als ein bevorzugter Gesichtspunkt des Manipulationssystems betreibt die Steuereinheit die erste Pipette in einer Höhenrichtung des winzigen Objektes, und basierend auf einer Vielzahl von Bilddaten des winzigen Objektes, die für jede verschiedene Höhenposition abgebildet werden, wird die Position des Manipulationsziels des winzigen Objektes erfasst. Im Ergebnis kann das Manipulationssystem die Position des Manipulationszieles genau erfassen.
Ein Antriebsverfahren gemäß einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung von einem Manipulationssystem, das eine Probenstufe, die konfiguriert ist, so dass ein winziges Objekt darauf platziert werden kann, einen ersten Manipulator, der eine erste Pipette zum Halten des winzigen Objektes enthält, einen zweiten Manipulator, der eine zweite Pipette zum Manipulieren des winzigen Objektes, das von der ersten Pipette gehalten wird, eine Bildeinheit, die konfiguriert ist, um das winzige Objekt abzubilden, und eine Steuereinheit enthält, die konfiguriert ist, um die Probenstufe, die erste Pipette, die zweite Pipette und die Abbildungseinheit zu steuern, wobei das Antriebsverfahren aufweist: einen Erfassungsschritt, in welchem die Steuereinheit eine Position eines Manipulationszieles von dem winzigen Objekt, das an der zweiten Pipette gehalten wird, basierend auf Bilddaten on der Abbildungseinheit erfasst; und ein Rotationsschritt, in welchem, wenn die Position des Manipulationszieles nicht bei dem Erfassungsschritt erfasst wird, die Steuereinheit, die zweite Pipette in einer Richtung bewegt, die sich in der Probenstufe von einer oberen Seite des winzigen Objektes annähert, zu einer Position, wo die zweite Pipette mit dem winzigen Objekt überlappt, und von einem Zentrum des winzigen Objektes in einer Richtung orthogonal zu einer Erstreckungsrichtung der zweiten Pipette entfernt ist, wenn von einer Richtung senkrecht zu der Probenstufe geschaut wird.
Demgemäß rotiert das winzige Objekt, wenn die zweite Pipette in der Höhenrichtung bewegt wird und einen Kontakt zu dem winzigen Objekt herstellt. Folglich wird, selbst wenn die Position des Manipulationssziels nicht erfasst wird, das Antriebsverfahren von dem Manipulationssystem die Position des Manipulationszieles erfassen können, indem die Rotationsoperation des winzigen Objektes durchgeführt wird und die Position des Manipulationszieles geändert wird. Zusätzlich benötigt, weil die Rotationsoperation durch die zweite Pipette durchgeführt werden kann, das Antriebsverfahren von dem Manipulationssytems keine dezidierte Einrichtung für die Rotationsoperation. Als ein Ergebnis kann das Antriebsverfahren des Manipulationssystems die Position des Manipulationszieles von dem winzigen Objekt in einer einfachen Konfiguration erfassen.
Vorteilhafte Wirkungen der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Position des Manipulationszieles des winzigen Objektes in einer einfachen Konfiguration erfasst werden.
Figurenliste
Die 1 ist eine Darstellung, die schematisch eine Konfiguration eines Manipulationssystems gemäß einer Ausführungsform darstellt.

2 ist eine querschnittliche Ansicht, die ein Beispiel eines Mikrobewegungsmechanismus darstellt.
3 ist ein Diagramm eines Steuerblocks des Manipulationssystems.
4 ist ein Flussdiagramm, das ein Antriebsverfahren von dem Manipulationssytem der Ausführungsform darstellt.
5 ist eine schematische Darstellung von einer Zelle und einem Nukleus, die durch Bildverarbeitung erfasst werden.
6 ist eine schematische Darstellung, die eine Erfassungsoperation der Position von dem Nukleus in der Zelle durch das Manipulationssystem darstellt.
7 ist ein Flussdiagramm, das eine Rotationsoperation von der Zelle durch das Manipulationssystem darstellt.
8 ist ein beschreibendes Diagramm zur Erläuterung der Rotationsoperation von der Zelle durch das Manipulationssystem.
9 ist eine beschreibende Darstellung zum Erläutern der Rotationsoperation von der Zelle durch das Manipulationssystem.
10 ist eine beschreibende Darstellung zum Erläutern einer Modifikation von der Rotationsoperation der Zelle durch das Manipulationssystem.

Beschreibung der Ausführungsform
Das Folgende beschreibt die vorliegende Erfindung im Einzelnen während auf die begleitenden Darstellungen Bezug genommen wird. Es sei bemerkt, dass die vorliegende Erfindung nicht bestrebt ist, durch die folgende Weise zur Verwirklichung der Erfindung beschränkt zu werden (im Folgenden Bezug genommene als eine Ausführungsform). Die ausbildenden Bestandteile in der folgenden Ausführungsform enthalten Elemente, die leicht durch einen Fachmann im Stand der Technik erzielt werden können, Elemente, die im Wesentlichen die gleichen sind und Elemente, die innerhalb des Bereiches liegen, die Äquivalente genannt werden. Darüber hinaus können die ausbildenden Elemente, die in der folgenden Ausführungsform offenbart sind, in angemessener Weise kombiniert werden.
Ausführungsform
1 ist eine Darstellung, die schematisch eine Konfiguration eines Manipulationssystems gemäß der Ausführungsform darstellt. Ein Manipulationssytem 10 ist ein System, um eine Probe, die ein winziges Objekt ist (eine Zelle oder ein Ovum, zum Beispiel) unter mikroskopischer Beobachtung zu manipulieren. Wie in 1 dargestellt enthält das Manipulationssystem 10 eine mikroskopische Einheit 12, einen ersten Manipulator 14, einen zweiten Manipulator 16 und eine Steuerung 43, die das Manipulationssystem 10 steuert. Der erste Manipulator 14 und der zweite Manipulator 16 sind getrennt auf beiden Seiten der Mikroskopeinheit 12 angeordnet.
Die Mikroskopeinheit 12 enthält eine Kamera 18, die ein Abbildungsleement, ein Mikroskop 20 und eine Probenstufe 22 enthält. Die Probenstufe 22 kann einen Probenhalteabschnitt 11, wie etwa eine Petrischale halten, und das Mikroskop 20 ist direkt über dem Probenhalteabschnitt 11 angeordnet. Die Mikroskopeinheit 12 weist eine integrale Konstruktion von dem Mikroskop 20 und der Kamera 18 auf, und enthält eine Lichtquelle (Darstellung weggelassen), die Licht in Richtung des Probenhalteabschnitts 11 abstrahlt. Die Kamera 18 kann getrennt von dem Mikroskop 20 zur Verfügung gestellt werden.
In dem Probenhalteabschnitt 11 sind eine Lösung enthaltende Proben untergebracht. Die Proben von dem Probenhalteabschnitt 11 werden mit Licht bestrahlt und Licht, das durch die Proben von dem Probenhalteabschnitt 11 reflektiert wird, fällt auf das Mikroskop 20 ein. Ein optisches Bild, das die Proben betrifft, wird durch das Mikroskop 20 vergrößert und danach durch die Kamera 18 eingefangen. Die Mikroskopeinheit 12 ist dazu in der Lage, die Proben basierend auf dem Bild, das durch die Kamera 18 eingefangen wird, zu beobachten.
Wie in 1 dargestellt, enthält der erste Manipulator 14 einen ersten Pipettenhalteabschnitt 24, einen X-Y-Achsentisch 26, einen Z-Achsentisch 28, eine Antriebseinrichtung 30, die den X-Y-Achsentisch 26 antreibt, und eine Antriebseinrichtung 32, die den Z-Achsentisch 28 antreibt. Der erste Manipulator 14 ist ein Manipulator, der eine dreiachsige Konfiguration mit einer X-Achse, einer Y-Achse und einer Z-Achse hat.
Bei der vorliegenden Ausführungsform ist es definiert, dass eine Richtung in einer horizontalen Ebene eine X-Achsenrichtung ist, die Richtung, die mit der X-Achsenrichtung in der horizontalen Ebene überschnitten ist, eine Y-Achsenrichtung ist, und die Richtung, die mit jeder der X-Achsenrichtung und der Y-Achsenrichtung überschneidet (das heißt, die vertikale Richtung) eine Z-Achsenrichtung ist. Die Oberfläche der Probenstufe 22 ist parallel zu einer X-Y-Ebene und orthogonal zu der Z-Achsenrichtung.
Der X-Y-Achsentisch 26 ist durch den Antrieb der Antriebseinrichtung 30 in der X-Achsenrichtung oder der Y-Achsenrichtung bewegbar. Der Z-Achsentisch 28 ist angeordnet, um vertikal auf dem X-Y-Achsentisch 26 bewegbar zu sein und ist in der Z-Achsenrichtung durch den Antrieb der Antriebseinrichtung 32 bewegbar. Die Antriebseinrichtungen 30 und 32 sind an die Steuerung 43 angeschlossen.
Die erste Pipettenhalteeinrichtung 24 ist an den Z-Achsentisch 28 angekoppelt, und eine erste Pipette 25, die eine kapillare Spitze ist bzw. hat, ist an der Spitze angesetzt. Die erste Pipettenhalteeinrichtung 24 kann gemäß der Bewegung von dem X-Y-Achsentisch 26 und des Z-Achsentisches 28 mit dem dreidimensionalen Raum als einem Bewegungsbereich bewegt werden. Die erste Pipettenhalteeinrichtung 24 kann die Proben, die in dem Probenhalteabschnitt untergebracht sind, über die erste Pipette halten. Das heißt, der erste Manipulator 14 ist ein Haltemanipulator, der zum Halten eines winzigen Objektes verwendet wird, und die erste Pipette 25 ist eine haltende Pipette, die als eine Halteeinheit von dem winzigen Objekt verwendet wird.
Der zweite Manipulator 16 enthält einen zweiten Pipettenhalteabschnitt 34, einen X-Y-Achsentisch 36, einen Z-Achsentisch 38, eine Antriebseinrichtung 40, die den X-Y-Achsentisch 36 antreibt, und eine Antriebseinrichtung 42, die den Z-Achsentisch 38 antreibt. Der zweite Manipulator 16 ist ein Manipulator, der eine dreiachsige Konfiguration von einer X-Achse, Y-Achse, Z-Achse hat.
Der X-Y-Achsentisch 36 ist durch den Antrieb der Antriebseinrichtung 40 in der X-Achsenrichtung oder Y-Achsenrichtung bewegbar. Der Z-Achsentisch ist angeordnet, um vertikal auf dem X-Y-Achsentisch 36 bewegbar zu sein und ist in der Z-Achsenrichtung durch den Antrieb der Antriebseinrichtung 42 bewegbar.
Der zweite Pipettenhalteabschnitt 24 ist an den Z-Achsentisch 38 angekoppelt, und eine zweite Pipette 35, die aus Glas hergestellt ist, ist an der Spitze angesetzt bzw. befestigt. Der zweite Pipettenhalteabschnitt 34 kann gemäß der Bewegung des X-Y-Achsentisches 36 und des Z-Achsentisches innerhalb des dreidimensionalen Raumes als einem Bewegungsbereich bewegt werden. Der zweite Pipettenhalteabschnitt 34 kann künstlich die Proben manipulieren, die in dem Probenhalteabschnitt 11 untergebracht sind. Das heißt, der zweite Manipulator 16 ist ein Operationsmanipulator, der verwendet wird, um die Manipulation (Injektionsoperation von einer DNA-Lösung, Stechoperation, und dergleichen) von dem winzigen Objekt zu machen, und die zweite Pipette 35 ist eine Injektionspipette, die als eine Injektionsoperationseinheit von dem winzigen Objekt verwendet wird.
Der X-Y-Achsentisch 36 und der Z-Achsentisch 38 sind als ein Grobbewegungsmechanismus (dreidimensional bewegbarer Tisch) konfiguriert, der den zweiten Pipettenhalteabschnitt 34 grob zu einer Manipulationsposition von den Proben und dergleichen bewegt, die in dem Probenhalteabschnitt 11 untergebracht sind. Zusätzlich ist an dem Kopplungsabschnitt zwischen dem Z-Achsentisch 38 und dem zweiten Pipettenhalteabschnitt 36 ein Mikrobewegungsabschnitt 44 als eine Nanopositionierung zur Verfügung gestellt. Der Mikrobewegungsmechanismus 44 ist konfiguriert, um den zweiten Pipettenhalteabschnitt 34 bewegbar in der longitudinalen Richtung (axialen Richtung) davon und auch den Mikroantrieb des zweiten Pipettenhalteabschnitts 34 entlang der longitudinalen Richtung (axiale Richtung) davon abzustützen.
2 ist eine querschnittliche Ansicht, die ein Beispiel des Mikrobewegungsmechanismus darstellt. Wie in 2 dargestellt, enthält der Mikrobewegungsmechanismus 44 einen piezoelektrischen Aktuator 44a, der den zweiten Pipettenhalteabschnitt 34 als ein Antriebsobjekt antreibt. Der piezoelektrische Aktuator 44a enthält ein zylindrisches Gehäuse 87, Rolllager bzw. Kugellager 80 und 82, die innerhalb des Gehäuses 87 zur Verfügung gestellt sind, und ein piezoelektrisches Element 92. In der axialen Richtung des Gehäuses 87 ist der zweite Pipettenhalteabschnitt 34 eingesetzt. Die Rollen- bzw. Kugellager 80 und 82 tragen den zweiten Pipettenhalteabschnitt 34 rotierbar. Das piezoelektrische Element 92 erstreckt sich entlang der longitudinalen Richtung des zweiten Pipettenhalteabschnitts 34 gemäß einer anzulegenden Spannung. Auf der Seite der Spitze (linke Seite in 2) des zweiten Pipettenhalteabschnitts 34 ist die zweite Pipette 35 (siehe 1) angesetzt und befestigt.
Der zweite Pipettenhalteabschnitt 34 wird durch das Gehäuse 87 über die Rollen- bzw. Kugellager 82 und 32 abgestützt. Das Rollen- bzw. Kugellager 80 enthält einen inneren Ring 80a, einen äußeren Ring 80b und Kugeln bzw. Rollen 80c, die zwischen dem inneren Ring 80a und dem äußeren Ring 80b zur Verfügung gestellt sind. Das Rollen- bzw. Kugellager 82 enthält einen inneren Ring 82a einen äußeren Ring 82b und Rollen bzw. Kugeln 82c, die zwischen dem inneren Ring 82a und dem äußeren Ring 82b zur Verfügung gestellt sind. Jeder der äußeren Ringe 80b und 82b ist an der inneren umfänglichen Oberfläche des Gehäuses 87 festgelegt, und jeder der inneren Ringe 80a und 82a ist an der äußeren umfänglichen Oberfläche des zweiten Pipettenhalteabschnitts 34 über einen hohlen Abschnitt 84 festgelegt. Wie gerade beschrieben, stützen die Rollen- bzw. Kugellager 80 und 82 drehbar bzw. rotierbar den zweiten Pipettenhalteabschnitt 34 ab.
Bei einem im Wesentlichen zentralen Abschnitt in der axialen Richtung von dem hohlen Abschnitt 84 ist ein Flanschabschnitt 84a, der sich auswärts in der radialen Richtung erstreckt, vorgesehen. Das Rollen- bzw. Kugellager 80 ist auf der Seite der Spitze des zweiten Pipettenhalteabschnitts 84 im Hinblick auf den Flanschabschnitt 84a angeordnet, und das Kugellager 82 ist auf der hinteren Endseite im Hinblick auf den Flanschabschnitt 84a angeordnet. Den Flanschabschnitt 84a als einen inneren Ringabstandshalter einschließend, sind der innere Ring 80a des Rollen- bzw. Kugellagers 80 und der innere Ring 82a des Rollen- bzw. Kugellagers 82 angeordnet. Der zweite Pipettenhalteabschnitt 84 ist auf der äußeren umfänglichen Oberfläche mit einem Gewinde versehen und Kontermuttern 86 sind von der Seite der Spitze an den zweiten Pipettenhalteabschnitt 34 von dem inneren Ring 80a und der Rückendenseite des inneren Rings 82a geschraubt. Im Ergebnis sind die Positionen in der axialen Richtung der Rollen- bzw. Kugellager 80 und 82 festgelegt.
Ein ringförmiger Abstandshalter 90 ist auf dem rückseitigen Ende in der axialen Richtung von dem äußeren Ring 82b koaxial mit den Kugel- bzw. Rollenlagern 80 und 82 angeordnet. Auf dem rückseitigen Ende in der axialen Richtung von dem Abstandshalter 90 ist das ringförmige piezoelektrische Element 92 im Wesentlichen koaxial mit dem Abstandshalter 90 angeordnet. Auf dem weiteren rückseitigen Ende in der axialen Richtung von dem ringförmigen piezoelektrischen Element 92 ist ein Deckel 88 von dem Gehäuse 87 angeordnet. Der Deckel 88 ist zum Festlegen des piezoelektrischen Elements 92 in der axialen Richtung und hat einen Lochabschnitt, durch welchen der zweite Pipettenhalteabschnitt 34 eingesetzt ist. Der Deckel 88 kann zu der seitlichen Oberfläche des Gehäuses 87 durch Bolzen, die nicht dargestellt sind, zum Beispiel festgelegt sein. Das piezoelektrische Element 92 kann in einer stabartigen oder prismatischen Form sein und so angeordnet sein, um im Wesentlichen gleich zu der Umfangsrichtung von dem Abstandshalter 90 zu sein, oder kann in einem quadratischen Rohr sein, das einen Lochabschnitt hat, durch welchen der zweite Pipettenhalteabschnitt 34 eingesetzt ist.
Das piezoelektrische Element 92 ist in Kontakt zu dem Rollen- bzw. Kugellager 82 über den Abstandshalter 90. Das piezoelektrische Element 92 ist an die Steuerung 43 über Leitungsdrähte (nicht dargestellt) angeschlossen. Das piezoelektrische Element 92 ist konstruiert, um sich entlang der axialen Richtung in Reaktion auf eine von der Steuerung 43 angelegte Spannung zu erstrecken, und letztlich den zweiten Pipettenhalteabschnitt 34 entlang der axialen Richtung davon zu bewegen. Wenn der zweite Pipettenhalteabschnitt 34 schließlich entlang der axialen Richtung bewegt wird, wird diese Feinbewegung bzw. geringe Bewegung auf die zweite Pipette 35 (siehe 1) übertragen und die Position der zweiten Pipette 35 wird schließlich eingestellt. Wenn zusätzlich der zweite Pipettenhalteabschnitt 34 in der axialen Richtung durch das piezoelektrische Element 92 vibriert, vibriert auch die zweite Pipette 35 in der axialen Richtung. Wie gerade beschrieben, ermöglicht der Mikrobewegungsmechanismus 44 einen genaueren Betrieb bei der Manipulation (Injektionsoperation von einer DNA-Lösung oder einer Zelle, einer Anstechoperation, und dergleichen) eines winzigen Objektes, und eine Verbesserung einer Anstechaktion durch das piezoelektrische Element 92 kann erzielt werden.
Obwohl es beschrieben worden ist, dass der oben beschriebene Mikro-Bewegungsmechanismus 44 auf dem zweiten Manipulator 16 zum Manipulieren eines winzigen Objekts vorgesehen ist, kann der Mikrobewegungsmechanismus 44 auf dem zweiten Manipulator 14 zum Befestigen des winzigen Objektes vorgesehen sein, oder er kann auch weggelassen werden.
Als nächstes wird die Steuerung des Manipulationssystems 10, die durch die Steuerung 43 durchgeführt wird, unter Bezugnahme auf 3 beschrieben. 3 ist ein Steuerungs-Blockdiagramm des Manipulationssystems.
Die Steuerung 43 enthält Drahtwerkwellen, wie etwa eine CPU (Zentrale Verarbeitungseinheit) als einer artmetrischen Einheit, und eine Festplatte, ein RAM (Random Access Memory), und ein ROM (Read-Only Memory: Festspeicher) als eine Speichereinheit. Die Steuerung 43 führt verschiedene Berechnungen auf der Grundlage von einem vorbestimmten Computerprogramm, das in einer Speichereinheit 46B gespeichert ist, durch, und gemäß dem Berechnungsergebnis werden Treibersignale ausgegeben, so dass eine Steuereinheit 46A verschiedene Steuerungen durchführt.
Die Steuereinheit 46A ist eine Steuerschaltung, die einen Fokussierungsmechanismus 81 von der Mikroskopeinheit 12, die Antriebseinrichtung 30 und die Antriebseinrichtung 32 von dem ersten Manipulator 14, eine Spritzenpumpe 29, die Antriebseinrichtung 40 und die Antriebseinrichtung 42 von dem zweiten Manipulator 16, das piezoelektrische Element 92, und eine Injektionspumpe 39 steuert. Die Steuereinheit 46A gibt ein Treibersignal an jede von der Mikroskopeinheit 12, dem ersten Manipulator 14, und den zweiten Manipulator 16 über Treiber, Verstärker, und dergleichen, die, wie benötigt vorgesehen sind, aus. Die Steuereinheit 46A führt jeweilige Treibersignale V_xy und V_z (siehe 1) zu den Treibereinrichtungen 30, 32, 40 und 42 zu. Die Treibereinrichtungen 30, 32, 40 und 42 treiben in den Richtungen der X-Y-Z-Achsen basierend auf den Treibersignalen V_xy und V_z an. Die Steuereinheit 46A kann ein Nano-Positionierungs-Steuersignal V_N (siehe 1) zu dem Mikro-Bewegungsmechanismus 44 zuführen, um die Steuerung des Mikro-Bewegungsmechanismus 44 durchzuführen.
Die Steuerung 43 ist an einen Joystick 47 und an eine Eingabeeinheit 49 als Informationseingabeeinheiten angeschlossen. Die Eingabeeinheit 49 ist zum Beispiel eine Tastatur, ein Touch-Panel, eine Maus, und dergleichen. Die Steuerung 43 ist ferner an eine Wiedergabe- bzw. Anzeigeeinheit 45 angeschlossen, wie etwa einem Flüssigkristallbildschirm und dergleichen. Auf der Anzeigeeinheit 45 werden mikroskopische Bilder, die durch die Kamera 18 erhalten werden, und verschiedene Steuerbildschirme wiedergegeben. Wenn ein Touch-Panel als die Eingabeeinheit 49 versendet wird, kann das Touch-Panel auf dem Anzeigebildschirm von der Anzeigeeinheit 45 in einer überlappenden Weise verwendet werden, und ein Operator kann eine Eingabeoperation durchführen, während das Anzeigebild auf der Anzeigeeinheit 45 geprüft wird.
Anstelle des Joystick 47 kann ein bekannter Joystick verwendet werden. Der Joystick 47 enthält eine Basis und einen Griffabschnitt, der zum Beispiel von der Basis aufwärts steht. Der Joystick 47 kann X-Y-Antriebe von den Antriebseinrichtungen 30 und 40 durch Betätigen des Griffabschnittes zum Neigen durchführen, und durch Verdrehen bzw. Verneigen kann ein Z-Antrieb von den Antriebseinrichtungen 32 und 42 durchgeführt werden. Der Joystick 47 kann einen Knopf 47A zum Betreiben von jedem Antrieb der Spritzpumpen 29, dem piezoelektrischen Element 92 und der Injektionspumpe 39 jeweilig enthalten.
Die Steuerung 43 enthält ferner eine Bildeingabeeinheit 43A, einen Bildprozessor 43B, eine Bildausgabeeinheit 43C und einen Positionsfühler 43D. Ein Bildsignal V_pix (siehe 1), das die Kamera 18 durch das Mikroskop 20 Bilder aufnehmen lässt, wird in die Bildeingabeeinheit 43A eingegeben. Der Bildprozessor 43B empfängt ein Bildsignal von der Bildeingabeeinheit 43A und führt eine Bildverarbeitung durch. Die Bildausgabeeinheit 43C gibt Bildinformationen, die der Bildverarbeitung durch den Bildprozessor 43B ausgesetzt werden, zu der Anzeigeeinheit 45 aus. Der Positionsdetektor 43D kann basierend auf der Bildinformation nach der Bildverarbeitung die Position von einer Zelle 100 und dergleichen, die ein winziges Objekt ist, und die Position von einem Nukleus bzw. Zellkern 100A und dergleichen von der Zelle 100 erfassen bzw. detektieren. Das Nukleus 100A von der Zelle 100 ist ein Manipulationsziel an welchem eine Injektionsoperation durch die zweite Pipette 35 durchzuführen ist. Der Positionsdetektor 43D kann das Vorhandensein von der Zelle 100 und dergleichen in dem Bildbereich von der Kamera 18 basierend auf den Bildinformationen detektieren. Zusätzlich kann der Positionsdetektor 43D die Positionen von der ersten Pipette 25 und der zweiten Pipette 35 erfassen. Die Bildeingabeeinheit 43A, der Bildprozessor 43B, die Bildausgabeeinheit 43C und der Positionsdetektor 43D werden durch die Steuereinheit 46A gesteuert.
Der Bildprozessor 43B führt eine Binarisierungsverarbeitung und eine Filterverarbeitung an dem Bildsignal durch, das von der Bildeingabeeinheit 43A empfangen wird, um die Position von der Zelle 100 und die Position von dem Nukleus bzw. Zellkern 100A von der Zelle 100, zum Beispiel, zu erfassen bzw. zu detektieren. Der Bildprozessor 43B führt an dem Bildsignal eine Grau-Skalierung durch und konvertiert anhand eines bestimmten zuvor festgelegten Schwellenwertes das grauskalierte Bild in ein monochromes Bild. Dann führt der Bildprozessor basierend auf dem monochronen Bild, erhalten durch die Binarisierungsverarbeitung und die Filterverarbeitung, eine Kantenextraktionsverarbeitung und Musteranpassung durch. Der Positionsdetektor 43D kann basierend auf deren Verarbeitungsergebnis die Position der Zelle 100 und die Position von dem Nukleus 100A von der Zelle 100 erfassen.
Die Steuereinheit 46A steuert basierend auf der Positionsinformation von dem Positionsdetektor 43D und auf der Information von der Gegenwart von den Zellen und dergleichen den ersten Manipulator 14 und den zweiten Manipulator 16. Bei der vorliegenden Ausführungsform treibt die Steuereinheit 46A automatisch den ersten Manipulator 14 und den zweiten Manipulator 16 in einer vorbestimmten Sequenz an. Ein derartiger Sequenzantrieb wird durchgeführt, indem die Steuereinheit 46A die jeweiligen Treibersignale in einer Sequenz auf der Grundlage von dem Berechnungsergebnis von der CPU durch ein vorbestimmtes Computerprogramm, das in der Speichereinheit 46B im Voraus gespeichert ist, ausgibt.
Als nächstes wird ein Antriebsverfahren von dem Manipulationssystem 10 beschrieben. 4 ist ein Flussdiagramm, das das Antriebsverfahren von dem Manipulationssystem von der Ausführungsform darstellt. 5 ist eine schematische Darstellung von einer Zelle und einem Nukleus bzw. Zellkern, die durch die Bildverarbeitung erfasst werden. 6 ist eine schematische Darstellung, die eine Detektionsoperation von der Position von dem Nukleus in der Zelle durch das Manipulationssystem darstellen.
Das Manipulationssystem 10 von der vorliegenden Ausführungsform führt für mehrere Zellen 100, die auf dem Probenhalterabschnitt 11 platziert sind, eine Manipulation für jede Zelle 100 durch und führt die Manipulation auf die mehreren Zellen 100 wiederholt durch. Die Steuerung 43 führt die Manipulation auf die mehreren Zellen 100 automatisch durch. In der folgenden Beschreibung wird die Manipulation von einer Zelle 100 beschrieben werden. In diesem Fall ist die Zelle 100 eine Eizelle.
Als erstes bereitet der Operator den Probenhalterabschnitt 11, wie etwa eine Petrischale und dergleichen, vor und platziert die Zelle 100 von dem Manipulationsziel auf einer bestimmten Position auf den Probenhalteabschnitt 11. Wie in 1 dargestellt, werden die erste Pipette 25 und die zweite Pipette 35 mit bzw. innerhalb eines Intervalls einander gegenüber angeordnet. Die Zelle 100 ist in der Nähe von der ersten Pipette 25 und der zweiten Pipette 35 angeordnet.
Die Steuereinheit 46A treibt die Spritzpumpe 29 an (siehe 3), um das Saugen durch die erste Pipette 25 durchzuführen. Als Ergebnis wird der Druck innerhalb der ersten Pipette 25 negativ und eine Strömung einer Kulturlösung von der Probenhalteeinrichtung 11 in Richtung einer Öffnung 25a von der ersten Pipette 25 tritt auf. Die Zelle 100 wird zusammen mit der Kulturlösung gesaugt und wird an der Öffnung 25a (siehe 6) von der ersten Pipette 25 gehalten.
Die Steuereinheit 46A bewegt die Zelle 100, die an der ersten Pipette 25 gehalten ist, zu einem Abbildungsbereich IA (siehe 8) von der Kamera 18. Dann bildet die Steuereinheit 46A die Zelle 100 durch die Mikroskopeinheit 12 ab und erhält Bilddaten von der Zelle 100 (Schritt ST11).
Als nächstes vergleicht die Steuereinheit 46A eine Bewegungszahl n in der Z-Achsenrichtung von der ersten Pipette 25 (Schritt ST12). In diesem Fall ist die Bewegungszahl n die Anzahl von Malen, die die erste Pipette 25 um einen Höhenversatz h1 (siehe 6) bewegt wird, wobei jeweils die Höhenpositionen HP0, HP1, HP2, HP3 und HP4 von dem Nukleus bzw. Zellkern 100A geändert werden. Die Bewegungszahl n wird in der Speichereinheit 46B gespeichert.
Wenn die Bewegungszahl n kleiner ist als die Bewegungsendzahl Ne (n<Ne bei Schritt ST12), bestimmt die Steuereinheit 46A, ob die Bewegungszahl n=0 beträgt (Schritt ST13). Die Bewegungsendzahl Ne ist eine vorbestimmte Anzahl von Malen, die die erste Pipette 25 in der Z-Achsenrichtung bewegt wird. Die Bewegungsendzahl Ne wird von der Eingabeeinheit 49 eingegeben und in der Speichereinheit 46B gespeichert. Zum Beispiel ist die Bewegungsendzahl Ne in 6 Ne=5. Die Bewegungsendzahl Ne kann vier oder weniger, oder kann 6 oder mehr betragen. Die Bewegungsendzahl Ne kann abhängig von der Größe der Zelle 100, dem Höhenversatz h1, der Bildverarbeitungsgeschwindigkeit, und dergleichen, beispielshaft geändert werden.
Wenn die Bewegungszahl n (ja bei Schritt ST13) n=0 beträgt, aktualisiert die Steuereinheit 46A die Bewegungszahl n auf n=1 (Schritt ST13-1). Dann erfasst die Steuereinheit 46A den Nukleus 100A von der Zelle 100 durch Bildverarbeitung (Schritt ST14). Weil die Eizelle transluzent ist, wie in der linken Darstellung von 5 wiedergeben, werden Bilddaten erhalten, als wenn die Zelle 100 bei einer Höhe, die im Fokus ist, (Fokusposition SF) in Scheiben geschnitten wäre. Auf diese Bilddaten führt der Bildprozessor 43B eine Bildverarbeitung durch. Der Bildprozessor 43B führt die oben beschriebene Binarisierungsverarbeitung und Filterverarbeitung durch. Im Ergebnis gibt der Bildprozessor 43B, wie in dem rechten Diagramm von 5 dargestellt, ein monochromes Bild aus, für welches die Farbe von der Position entsprechend zu dem Nukleus 100A verschieden von der Umgebung ist, und führt eine Kantenextraktionsverarbeitung und eine Musteranpassung durch.
Die Steuereinheit 46A bestimmt, ob das Nukleus 100A erfasst wurde, basierend auf dem Ergebnis der Bildverarbeitung (Schritt ST15). Wenn das Nukleus bzw. Zellkern 100A erfasst wurde (Ja im Schritt ST15), erfasst der Positionsdetektor 43D aus dem Bildverarbeitungsergebnis, welches in dem rechten Diagramm von 5 darstellt ist, einen Bereich, der dicht bei einem Kreis und von einer verschiedenen Farbe bezüglich der Umgebungen in einer gleichen Größe entsprechend zu dem Nukleus 100A ist. Im Ergebnis kann der Positionsdetektor 43D die Position von dem Nukleus 100A von der Zelle 100 detektieren bzw. erfassen. Die Position des erfassten Nukleus 100A wird in der Speichereinheit 46B gespeichert.
Die Steuereinheit 46A führt durch die zweite Pipette 35 eine Injektionsoperation an der Position von dem Nukleus 100A (Schritt ST16) durch. Danach bewegt die Steuereinheit 46A die erste Pipette 25 und die zweite Pipette 35 zu Anfangspositionen (Schritt ST17) und beendet die Erfassung von der Position von dem Nukleus 100A und der Injektionsoperation.
Wenn der Nukleus 100A nicht erfasst wird (Nein im Schritt ST15), führt die Steuereinheit 46A wiederholt die Vergleichsschritte (Schritt ST12, Schritt ST13) von Bewegungszahlen n durch. Wenn die Bewegungszahl n kleiner ist als die Bewegungsendzahl Ne (n<Ne bei Schritt ST12) und die Bewegungszahl n nicht n=0 ist (Nein bei Schritt ST13), operiert die Steuereinheit 46A mit der ersten Pipette 25 in der Höhenrichtung (Schritt ST21).
Wie in 6 dargestellt, bewegt die Steuereinheit 46A die erste Pipette 25 um den Höhenversatz h1 jeweils und ändert die Höhenpositionen HP0, HP1, HP2, HP3, und HP4 von dem Nukleus 100A. Zum Beispiel bewegt die Steuereinheit 46A die erste Pipette 25 in der Z-Achsenrichtung von der Höhenposition HP0 zu der Höhenposition HP1. In der vorliegenden Spezifikation ist die Höhenposition von der ersten Pipette 25 die Höhe in der Z-Achsenrichtung von der Position bei welcher eine virtuelle Linie, die durch das Zentrum der Öffnung 25a durchläuft, sich mit der Endfläche von der ersten Pipette 25 überschneidet. Die Steuereinheit 46A manipuliert die Zelle 100, so dass durch sequentielle Änderung der Höhenposition von der ersten Pipette 25 die Position des Nukleus 100A mit der Fokusposition SF von dem Mikroskop 20 koinzidiert. Die Reihenfolge der Bewegung von den Höhenpositionen HP1, HP1, HP2, HP3 und HP4 und der Höhenversatz h1 können passend eingestellt werden.
Die Steuereinheit 46A aktualisiert die Bewegungszahl n zu n=n+1 (Schritt ST22), nachdem die erste Pipette 25 um den Höhenversatz h1 bewegt worden ist. Dann wird für jede der Höhenpositionen HP0, HP1, HP2, HP3 und HP4 von dem Nukleus 100A die oben beschriebene Bildverarbeitung und Detektionsverarbeitung von dem Nukleus 100A (Schritte ST14, ST15) wiederholt durchgeführt. Wenn der Nukleus 100A vor der Bewegungsendzahl Ne erfasst wird, führt die Steuereinheit 46A durch die zweite Pipette 35 die Injektionsoperation zu der Position von dem Nukleus 100A (Schritt ST15) durch. In diesem Fall, wie in 6 dargestellt, kann das Bewegen der Höhenposition von der zweiten Pipette 35 zu der Höhenposition von dem Nukleus 100A die Injektionsoperation vorteilhaft ausführen.
Wenn die Bewegungszahl n die Bewegungsendzahl Ne (n=Ne bei Schritt ST12) erreicht, führt die Steuereinheit 46A eine Dreh- bzw. Rotationsoperation von der Zelle 100 (Schritt ST30) durch. 7 ist ein Flussdiagramm, das die Rotationsoperation von der Zelle mit dem Manipulationssystem darstellt. 8 und 9 sind erläuternde Darstellungen, um die Rotationsoperation von der Zelle durch das Manipulationssystem zu erklären. 8 ist die erläuternde Darstellung, wenn der Bildbereich IA von der Kamera 18 von der Z-Achsenrichtung gesehen wird. 9 ist die erläuternde Darstellung, wenn die Zelle 100, die an der ersten Pipette 25 gehalten ist, von der X-Achsenrichtung gesehen wird.
Wie in den 7 und 8 dargestellt, bewegt die Steuereinheit 46A die erste Pipette 25, um die Zelle 100 zu der Anfangsposition (Schritt ST30-1) zu bewegen. Die Position von einer Spitze 35a, der zweiten Pipette 35 zu dieser Zeit ist (X0, Y0, Z0). Als nächstes bewegt die Steuereinheit 46A die zweite Pipette 35 (Schritt ST30-2). Wie in 8 dargestellt erstreckt sich die zweite Pipette 35 in der X-Achsenrichtung. Die Steuereinheit 46A bewegt die zweite Pipette 35 zu der Position, wo die zweite Pipette 35 mit der Zelle 100 überlappt und weg von einem Zentrum 100C von der Zelle 100 in der X-Achsenrichtung ist, wenn von der Z-Achsenrichtung geschaut wird. Der Abstand L (siehe 9) ist der Abstand in der Y-Achsenrichtung zwischen einem Schaftabschnitt 32b von der zweiten Pipette 32 zu dieser Zeit und dem Zentrum 100C von der Zelle 100. Die Spitze 35a von der zweiten Pipette 35 ist an der Seite außerhalb der Außenperipherie der Zelle 100 angeordnet und an der Position, wo der Schaftabschnitt 35b von der zweiten Pipette 35 mit der Zelle 100 überlappt, wenn von der Z-Achsenrichtung geschaut wird. Die Position von der Spitze 53a von der zweiten Pipette 35 zu dieser Zeit ist (XI, Y1, Z1).
Als nächstes steuert die Steuereinheit 46A die Spritzpumpe 29 und schwächt die Ansaugung durch die erste Pipette 25 (Schritt ST30-3). Im Ergebnis bewegt sich die Zelle 100 leicht in eine Richtung, um weg von der ersten Pipette 25 zu sein. Alternativ kann die Zelle 100 in Kontakt zu der Öffnung 25a von der ersten Pipette 25 sein, so dass die Zelle 100 rotieren bzw. drehen kann. Zu dieser Zeit wird, wie in 9 dargestellt, die zweite Pipette 35 an einer Position zur Verfügung gestellt, wo die zweite Pipette 35 nicht in Kontakt zu der Zelle 100 ist.
Die Steuereinheit 46A bewegt die zweite Pipette 35 in eine Richtung, die sich der Probenstufe bzw. Probenhalter 22 von der oberen Seite von der Zelle 100 annähert. Als ein Ergebnis kommt die Zelle 100 in Kontakt zu dem Schaftabschnitt 35b von der zweiten Pipette 35 und dreht bzw. rotiert (Schritt ST30-4). Wie spezifisch in 9 dargestellt, stellt die zweite Pipette 35, wenn die zweite Pipette 35 nach unten bewegt wird, einen Kontakt zu einer Position 100D von der Zelle 100 her (Schritt ST30-4-1). In diesem Fall wird, wenn von der X-Achsenrichtung geschaut wird, eine virtuelle Linie, die das Zentrum 100C von der Zelle 100 und die Position 100D verbindet, als eine virtuelle Linie A2 definiert.
Wenn sich die zweite Pipette 35 weiter abwärts bewegt wird eine Abwärtskraft an die Position 100D von der Zelle 100 angelegt. Zu dieser Zeit wird eine Saugkraft in Richtung des Zentrums von der Öffnung 25a an die Zelle 100 angelegt. Folglich bewegt sich die Zelle 100, um in der Y-Achsenrichtung durch die zweite Pipette 35 herausgedrängt bzw. gestoßen zu werden, während sie mit einer Richtung rotiert bzw. gedreht wird, die als eine zentrale Achse durch das Zentrum 100C läuft und parallel zu der X-Achsenrichtung (Schritt ST30-4-2) ist.
Wenn die zweite Pipette 35 weiter abwärts und weg von der Zelle 100 bewegt wird, wird die Rotation bzw. Drehung der Zelle 100 beendet (Schritt ST30-4-3). Die Position von der Spitze 53a von der zweiten Pipette 35 zu dieser Zeit ist (XI, Y1, Z2). Dann wird durch Saugen durch die erste Pipette 25 das Zentrum 100C von der Zelle 100 bewegt, so dass das Zentrum 100C zu dem Zentrum der Öffnung 120a koinzidiert. In diesem Fall ist, wenn von der X-Richtung geschaut wird, eine virtuelle Linie, die das Zentrum 100C von der Zelle 100 und die Position 100D verbindet, wenn die zweite Pipette 35 von der Zelle 100 entfernt ist, als eine virtuelle Linie A3 definiert. Der Rotationswinkel θ von der Zelle 100 ist ein Winkel, der durch die virtuelle Linie A2 und die virtuelle Linie A3 gebildet ist. Durch die Rotation der Zelle 100 wird auch der Nukleus bzw. Zellkern 100A um den Rotationswinkel θ mit einer Richtung gedreht, die, als eine zentrale Achse, durch das Zentrum 100C läuft und parallel zu der X-Achsenrichtung ist. In dem Manipulationssystem 10 der vorliegenden Ausführungsform kann der Rotationswinkel θ von der Zelle 100 um die Position 100D (Länge L) bei welcher die zweite Pipette 35 Kontakt zu der Zelle 100 herstellt, eingestellt werden. Falls der Radius der Zelle 100 gleich R ist, ist der Abstand L, wenn um den Rotationswinkel θ gedreht wird, L=R cos(θ/2).
Nach Durchführen der Rotationsoperation von der Zelle 100 nimmt die Steuereinheit 46A die Ansaugung durch die Spritzpumpe 29 wieder auf, wodurch der Druck innerhalb der ersten Pipette 25 negativ gemacht wird und eine Ansaugung durchgeführt wird (Schritt ST30-5). Im Ergebnis wird die Zelle 100 an der ersten Pipette 25 gehalten. Danach wird die zweite Pipette 35 zu der Position (X0, Y0, Z0) von dem anfänglichen Zustand (Schritt ST30-6) bewegt.
Nachfolgend stellt, wie in 4 dargestellt, die Steuereinheit 46A die Bewegungszahl n auf n=0 zurück (Schritt ST31). Dann führt die Steuereinheit 46A die oben beschriebene Bildverarbeitung und die Operation von der Höhenposition von der ersten Pipette 25 wiederholte Male durch, bis das Nukleus 100A detektiert bzw. erfasst wird.
In dem Manipulationssystem 100 führt die Steuereinheit 46A diese Reihe von Operationen automatisch durch. Folglich kann das Manipulationssystem 10 die Zelle 100 effizient manipulieren, ungeachtet des Grades der Fähigkeiten und der Technik von dem Operateur bzw. Benutzer.
Wie in der voranstehenden Beschreibung enthält das Manipulationssystem 10 die Probenstufe bzw. -halter 22, den ersten Manipulator 14, den zweiten Manipulator 16, die Abbildungseinheit (Mikroskopeinheit 12), und die Steuereinheit 46A. Die Probenstufe 22 ist konfiguriert, so dass ein winziges Objekt (Zelle 100) darauf platziert werden kann. Der erste Manipulator 14 enthält die erste Pipette 25 zum Halten des winzigen Objektes. Der zweite Manipulator 16 enthält die zweite Pipette 35 zum Manipulieren des winzigen Objektes, das durch die erste Pipette 25 gehalten wird. Die Abbildungseinheit ist konfiguriert, um das winzige Objekt abzubilden. Die Steuereinheit 46A ist konfiguriert, um die Probenstufe 22, die erste Pipette 25, die zweite Pipette 35 und die Abbildungseinheit zu steuern. Die Steuereinheit 46A bewegt die zweite Pipette 35 zu einer Richtung, die sich der Probenstufe 22 von der unteren Seite von dem winzigen Objekt annähert, zu einer Position, wo die zweite Pipette 35 mit dem winzigen Objekt überlappt und von dem Zentrum von dem winzigen Objekt in einer Richtung orthogonal zu der erstreckten Richtung von der zweiten Pipette 35 fort, wenn von einer Richtung senkrecht zu der Probenstufe bzw. -halter 22 geschaut wird.,
Demgemäß dreht sich das winzige Objekt, wenn die zweite Pipette 35 in der Höhenrichtung bewegt wird und Kontakt mit dem winzigen Objekt herstellt. Folglich kann, selbst wenn die Manipulationszielposition (Position des Nukleus 100A) nicht detektiert bzw. erfasst wird, das Manipulationssystem 10 die Manipulationszielposition erfassen, indem die Rotations- bzw. Drehoperation von dem winzigen Objekt durchgeführt wird und die Manipulationszielposition geändert wird. Zusätzlich braucht das Manipulationssystem 10, weil die Rotationsoperation durch die zweite Pipette 35 durchgeführt werden kann keine dezitierte Einrichtung für die Rotationsoperation von dem winzigen Objekt. Im Ergebnis kann das Manipulationssystem 10 die Manipulationszielposition von dem winzigen Objekt in einer einfachen Konfiguration detektieren bzw. erfassen.
Ferner wird in dem Manipulationssystem 10 die Spitze 35a von der zweiten Pipette 35 auf einer Seite weiter draußen als die äußere Peripherie des winzigen Objektes angeordnet, wenn von der Richtung senkrecht zu der Probenstufe 22 geschaut wird, und der Schaftabschnitt 35b von der zweiten Pipette 35 stellt Kontakt zu dem winzigen Objekt her. Demgemäß kommt bei der Rotationsoperation von dem winzigen Objekt die Spitze 35a von der zweiten Pipette 35 nicht in Kontakt zu dem winzigen Objekt. Folglich kann das Manipulationssystem 10 die Beschädigung von dem winzigen Objekt und die Beschädigung von der zweiten Pipette 35 verhindern.
Bei dem Manipulationssystem 10 erfasst die Steuereinheit 46A die Manipulationszielposition von dem winzigen Objekt basierend auf den Bilddaten von der Abbildungseinheit, bewegt die zweite Pipette 35 zu der Manipulationszielposition und veranlasst die zweite Pipette 35, die Manipulation des winzigen Objektes durchzuführen. Demgemäß kann, weil die Steuereinheit 46A die Manipulationszielposition basierend auf den Bilddaten erfasst, die Manipulationsposition ungeachtet des Grades der Fähigkeiten des Operateurs bzw. Benutzers erfassen bzw. detektieren. Ferner kann, weil die Detektion von der Manipulationszielposition und die Manipulation des winzigen Objektes durch die Steuereinheit 46A automatisch durchgeführt werden, das Manipulationssystem 10 das winzige Objekt effizient und zweckmäßig manipulieren.
Bei dem Manipulationssystem 10 betreibt die Steuereinheit 46A die erste Pipette 25 in der Höhenrichtung, und basierend auf mehreren Bilddaten von dem winzigen Objekt, die für jede verschiedene Höhenposition abgebildet worden sind, wird die Manipulationszielposition erfasst bzw. detektiert. Demgemäß kann das Manipulationssystem 10 die Manipulationszielposition genau erfassen.
Ferner enthält das Antriebsverfahren bzw. Steuerverfahren von dem Manipulationssystem 10 einen Detektions- bzw. Erfassungsschritt (Schritt ST14), in welchem die Steuereinheit 46A die Manipulationszielposition (Position von dem Nukleus 100A) von dem winzigen Objekt (Zelle 100) detektiert, die an der ersten Pipette 25 gehalten wird, basierend auf den Bilddaten von der Abbildungseinheit (Mikroskopeinheit 12), und einen Rotations- bzw. Drehschritt, in welchem, wenn die Manipulationszielposition nicht bei dem Detektionsschritt erfasst wird, die Steuereinheit 46A die zweite Pipette 35 zu einer Richtung bewegt, die sich der Probenstufe 22 von der oberen Seite des winzigen Objektes zu einer Position annähert, wo die zweite Pipette 35 mit dem winzigen Objekt überlappt und weg von dem Zentrum 100C von dem winzigen Objekt in einer Richtung orthogonal (Y-Achsenrichtung) zu der Erstreckungsrichtung (X-Achsenrichtung) von der zweiten Pipette 35 ist, wenn von einer Richtung senkrecht zu der Probenstufe 22 (Schritt ST30) geschaut wird.
Abwandlung
10 ist eine erläuternde Darstellung zum Erklären einer Abwandlung von der Dreh- bzw. Rotationsoperation von der Zelle durch das Manipulationssystem. In den 8 und 9 ist der Fall beschrieben worden, in welchem die Rotations- bzw. Drehoperation von der Zelle 100 in der Richtung parallel zu der X-Achsenrichtung als einer zentralen Achse durchgeführt wird, jedoch kann die Rotationsoperation von der Zelle 100 auch in einer Richtung parallel zu der Z-Achsenrichtung als einer zentralen Achse durchgeführt werden.
Wie in 10 dargestellt, bewegt die Steuereinheit 46A die erste Pipette 25 und bewegt die Zelle 100 zu der Anfangsposition (Schritt ST30A-1). Zu dieser Zeit wird die zweite Pipette 35 auch zu der Position von dem anfänglichen Zustand zurück verbracht. Als nächstes bewegt die Steuereinheit 46A die zweite Pipette 35 (Schritt ST30A-2). Als ein Ergebnis wird die Spitze 35a von der zweiten Pipette 35 von den Koordinaten (IX0, IY0) zu den Koordinaten (1X3, IY3) positioniert. Die Koordinaten (1X3, IY3) sind in einem Bereich lokalisiert, wo der Winkel θ, der durch die gerade Linie, die durch das Zentrum 100C von der Zelle 100 läuft und parallel zu der Y-Achse ist, und die gerade Linie gebildet wird, die das Zentrum 100C und die Spitze 35a von der zweiten Pipette 35 verbindet, 45 Grad oder weniger ist.
Als nächstes hält die Steuereinheit 46A die Spritzpumpe 29 und hält die Saugung durch die erste Pipette 25 an (Schritt ST30A-3). Die Steuereinheit 46A kann die erste Pipette 25 antreiben, so dass der Druck innerhalb der ersten Pipette 25 leicht positiv wird. Im Ergebnis wird die Zelle 100 leicht bzw. etwas in eine Richtung bewegt, um fort von der ersten Pipette 25 zu sein. Wenn die Zelle 100 bewegt wird, rotiert die Zelle 100, wenn die Zelle 100 die Spitze 35a der zweiten Pipette 35 berührt (Schritt ST30A-4). Diese Operation ermöglicht es der Zelle 100, innerhalb der X-Y-Ebene zu drehen bzw. zu rotieren. Das heißt, die Zelle 100 rotiert bzw. dreht sich in einer Richtung parallel zu der Z-Achsenrichtung als einer zentralen Achse. Gemäß einer solchen Operation kann, weil die Zelle 100 entlang der Bewegung von der Zelle 100 rotiert bzw. dreht, wenn mit dem Fall verglichen wird, wo die Zelle 100 durch Betreiben der zweiten Pipette 35 gedreht bzw. rotiert wird, die Beschädigung der Zelle 100 verhindert werden.
Nachdem die Rotationsoperation von der Zelle 100 durchgeführt worden ist, nimmt die Steuereinheit 46A die Ansaugung durch die Spritzpumpe 29 wieder auf, wodurch der Druck innerhalb der ersten Pipette 25 negativ gemacht wird und eine Ansaugung durchgeführt wird (Schritt ST30A-5). Im Ergebnis wird die Zelle 100 an der ersten Pipette 25 gehalten. Danach wird die zweite Pipette 35 zu der Position (IX0, IY0) von dem anfänglichen Zustand bewegt (Schritt ST30A-6). Nachfolgend wird die Steuereinheit 46A die Bildverarbeitung, die in 4 dargestellt ist, die Beschaffung von Positionskoordinaten von dem Nukleus 100A, und den Betrieb von der Höhenposition von der ersten Pipette 25 wiederholt durchführen, bis der Nukleus 100A erfasst bzw. detektiert wird.
Das Manipulationssystem 10 und das Betriebs- bzw. Antriebsverfahren von dem Manipulationssystem 10 von der vorliegenden Ausführungsform und die Abwandlung können in passender Weise modifiziert werden. Zum Beispiel ist es zu bevorzugen, dass die Formen und dergleichen von der ersten Pipette 25, der zweiten Pipette 35 und dergleichen passend geändert werden, abhängig von dem Typ des winzigen Objektes und der Operation für das winzige Objekt. Bei den jeweiligen Operationen bzw. Betätigungen von der Zellenhalteoperation, der Nukleuserfassungs- bzw. Detektionsoperation, der Injektionsoperation und der Zellenplatzierungsoperation kann, wie es passend ist, ein Teil des Verfahrens weggelassen werden, oder die Prozedur kann ersetzt und ausgeführt werden.
Bezugszeichenliste

10: Manipulationssystem
11: Probenhalteabschnitt
12: Mikroskopeinheit
14: erster Manipulator
16: zweiter Manipulator
18: Kamera
20: Mikroskop
22: Probenstufe
24: erster Pipettenhalteabschnitt
25: erste Pipette
26, 36: X-Y-Achsentisch
28, 38: Z-Achsentisch
30, 32, 40, 42: Treiber- bzw. Antriebseinrichtung
34: zweiter Pipettenhalteabschnitt
35: zweite Pipette
35a: Spitze
35b: Schaft- bzw. Achsen- bzw. Wellenabschnitt
43: Steuerung
44: Mikro-Bewegungsmechanismus
46A: Steuereinheit
100: Zelle
100A: Nukleus
100C: Zentrum

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

JP 4838520 [0003]

Claims

Manipulationssystem, das aufweist: eine Probenstufe, die konfiguriert ist, so dass ein winziges Objekt darauf platzierbar ist; einen ersten Manipulator, der eine erste Pipette zum Halten des winzigen Objektes enthält; einen zweiten Manipulator, der eine zweite Pipette zum Manipulieren des winzigen Objektes, das an der ersten Pipette gehalten wird, enthält; eine Abbildungseinheit, die konfiguriert ist, um das winzige Objekt abzubilden; und eine Steuereinheit, die konfiguriert ist, um die Probenstufe, die erste Pipette, die zweite Pipette und die Abbildungseinheit zu steuern, wobei die Steuereinheit die zweite Pipette zu einer Richtung bewegt, die sich der Probenstufe von einer oberen Seite von dem winzigen Objekt zu einer Position annähert, wo die zweite Pipette mit dem winzigen Objekt überlappt, und weg von einem Zentrum von dem winzigen Objekt in einer Richtung zu einer Erstreckungsrichtung von der zweiten Pipette ist, wenn von einer Richtung senkrecht zu der Probenstufe geschaut wird.
Manipulationssystem nach Anspruch 1, wobei eine Spitze von der zweiten Pipette an einer Seite außerhalb von einer äußeren Peripherie von dem winzigen Objekt angeordnet ist und ein Schaftabschnitt von der zweiten Pipette einen Kontakt zu dem winzigen Objekt herstellt, wenn von der Richtung senkrecht zu der Probenstufe geschaut wird.
Manipulationssystem gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei Steuereinheit eine Manipulationszielposition von dem winzigen Objekt basierend auf Bilddaten von der Abbildungseinheit detektiert, die zweite Pipette zu der Manipulationszielposition bewegt, und die zweite Pipette dazu veranlasst, die Manipulation für das winzige Objekt durchzuführen.
Manipulationssystem gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Steuereinheit die erste Pipette in einer Höhenrichtung betreibt, und basierend auf mehreren Bilddaten von dem winzigen Objekt, die für jede verschiedene Höhenposition aufgenommen bzw. abgebildet worden sind, die Manipulationszielposition von dem winzigen Objekt detektiert bzw. erfasst.
Antriebs- bzw. Betriebsverfahren für ein Manipulationssystem, das enthält, eine Probenstufe, die konfiguriert ist, so dass ein winziges Objekt darauf platzierbar ist, einen ersten Manipulator, der eine erste Pipette zum Halten des winzigen Objektes enthält, einen zweiten Manipulator, der eine zweite Pipette zum Manipulieren des winzigen Objektes, das von der ersten Pipette gehalten wird, enthält, eine Abbildungseinheit, die konfiguriert ist, um das winzige Objekt aufzunehmen bzw. abzubilden, und eine Steuereinheit, die konfiguriert ist, um die Probenstufe, die erste Pipette, die zweite Pipette und die Abbildungseinheit zu steuern, wobei das Antriebs- bzw. Betriebsverfahren aufweist: einen Erfassungsschritt, in welchem die Steuereinheit eine Manipulationszielposition von dem winzigen Objekt, das an der ersten Pipette gehalten wird, basierend auf Bilddaten von der Abbildungseinheit detektiert bzw. erfasst; und einen Dreh- bzw. Rotationsschritt, in welchem, wenn die Manipulationszielposition nicht bei dem Erfassungs- bzw. Detektionsschritt erfasst wird, die Steuereinheit die zweite Pipette zu einer Richtung bewegt, die sich der Probenstufe von einer oberen Seite von dem winzigen Objekt zu einer Position annähert, wo die zweite Pipette mit dem winzigen Objekt überlappt und weg von einem Zentrum von dem winzigen Objekt in einer Richtung orthogonal zu einer Erstreckungsrichtung der zweiten Pipette ist, wenn von einer Richtung senkrecht zu der Probenstufe geschaut wird.