DE112014000923B4 - Mikrofluidchip mit dielektrophoretischen Elektroden, die sich in einem hydrophilen Fließweg erstrecken - Google Patents

Mikrofluidchip mit dielektrophoretischen Elektroden, die sich in einem hydrophilen Fließweg erstrecken Download PDF

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Abstract

Mikrofluidchip (1, 1a), aufweisend: einen Fließweg (22), der durch eine hydrophile Fläche definiert ist; einen Flüssigkeitseingang (24, 24a, 24b) auf einer Seite des Fließwegs; mindestens eine elektrische Schaltung (62), hier im Folgenden als DEP-Schaltung bezeichnet, welche mindestens ein Paar dielektrophoretischer Elektroden (E21, E22) aufweist, hier im Folgenden als DEP-Elektroden bezeichnet; eine weitere elektrische Schaltung (64b, 64f), hier im Folgenden als EO-Schaltung bezeichnet, welche mindestens ein Paar elektroosmotischer Elektroden (E41, E42) aufweist, hier im Folgenden als EO-Elektroden bezeichnet, welche sich jeweils quer zu dem Fließweg erstrecken; mindestens eine weitere elektrische Schaltung (66, 76; 68, 78), hier im Folgenden als Steuerungsschaltung bezeichnet, welche mindestens ein Paar Steuerungselektroden (66, 68) aufweist, die sich in dem Fließweg erstrecken und ferner so konfiguriert sind, dass sie eine Veränderung einer elektrochemischen oder einer physikalischen Eigenschaft einer Flüssigkeit erfassen, die auf der Höhe des Steuerungselektrodenpaars fließt; wobei: sich jede der DEP-Elektroden quer zu dem Fließweg erstreckt; die DEP-Schaltung so konfiguriert ist, dass sie auf der Höhe der DEP-Elektroden eine dielektrophoretische Kraft erzeugt, hier im Folgenden als DEP-Kraft bezeichnet; sich das mindestens eine Paar DEP-Elektroden (E21, E22) und das mindestens eine Paar EO-Elektroden (E41, E42) an unterschiedlichen Stellen in dem Fließweg befinden; die EO-Schaltung so konfiguriert ist, dass sie eine elektroosmotische Kraft erzeugt, hier im Folgenden als EO-Kraft bezeichnet, wobei die EO-Schaltung vorzugsweise einen EO-Signalgenerator (74) aufweist, der in der EO-Schaltung verbunden ist, um der EO-Elektrode ein Wechselspannungssignal bereitzustellen, und ...

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft allgemein das Gebiet von Mikrofluidchips. Sie betrifft insbesondere Mikrofluidchips, die mit dielektrophoretischen und elektroosmotischen Schaltungen sowie Steuerungsschaltungen versehen sind, z. B. auf Wafer-Basis hergestellte Chips mit Elektroden, die sich durch Mikrostrukturen derselben erstrecken.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Mikrofluidelemente beziehen sich im Allgemeinen auf im Mikromaßstab hergestellte Einheiten, welche zum Pumpen, Probennehmen, Mischen, Analysieren und Dosieren von Flüssigkeiten verwendet werden. Hervorstechende Merkmale dieser sind in dem besonderen Verhalten begründet, welches Flüssigkeiten im Mikrometer-Längenmaßstab zeigen. Die Strömung von Flüssigkeiten in Mikrofluidelementen ist typischerweise laminar. Durch Herstellen von Strukturen mit lateralen Dimensionen im Mikrometerbereich können Volumina von deutlich weniger als einem Nanoliter erreicht werden. Reaktionen, die in großen Maßstäben (durch Diffusion von Reaktionspartnern) beschränkt sind, können beschleunigt werden. Schließlich ist es möglich, dass parallele Ströme von Flüssigkeiten genau und reproduzierbar gesteuert werden können, wodurch ermöglicht wird, dass an Flüssig/Flüssig- und Flüssig/Fest-Grenzflächen chemische Reaktionen erfolgen und Gradienten hergestellt werden. Mikrofluidelemente werden dementsprechend für verschiedene Anwendungen in den Biowissenschaften verwendet. Mikrofluideinheiten werden im Allgemeinen als Mikrofluidchips bezeichnet.
  • Bioassays auf Mikrofluidbasis machen das Führen einer flüssigen Probe innerhalb eines mikrofluiden Strömungsweges erforderlich. Die Strömungsbedingungen (Volumenstrom und Strömungsgeschwindigkeit) sind wichtig, da sie das Ergebnis des Assays beeinflussen. Obwohl verschiedene Verfahren und Einheiten zum Strömen von Flüssigkeiten innerhalb mikrofluider Strömungswege entwickelt worden sind, fehlt diesen Verfahren entweder die Flexibilität oder sie arbeiten mit einem eingeschränkten Probentyp oder mit eingeschränkten Strömungsbedingungen.
  • Zum Beispiel ist eine Anzahl von Mikrofluideinheiten entwickelt worden, welche kapillarbetriebene Strömungen (Capillary-Driven Flows, CDFs) ermöglichen. In einem verwandten Gebiet sind einige Mikrofluideinheiten entwickelt worden, welche elektroosmotische (EO) Strömungen ermöglichen. Zum Beispiel kann eine EO-Mikrofluideinheit einen Mikrokanal aufweisen, der zwischen Glaswänden definiert ist und gegenüberliegende elektroosmotische Elektroden aufweist, die an zwei Enden des Mikrokanals vorgesehen sind, vgl. z. B. ”A Planar Electroosmotic Micropump”, C. Chen und J. G. Santiago, J. Microelectromechanical Systems, 2002, 11, 672 bis 683. In einer solchen Einheit erhält Glas durch Kontakt mit einer wässrigen Lösung eine negative Oberflächenladung (was zu einer elektrischen Doppelschicht führt). In der EO-Strömung werden mobile Ionen in der diffusen Gegenionenschicht der elektrischen Doppelschicht durch ein von außen angelegtes elektrisches Feld angetrieben. Diese sich bewegenden Ionen schleppen durch Zähigkeitskraftwechselwirkungen Flüssigkeitsmasse mit sich.
  • Außerdem erscheint die Herstellung von Mikrofluidchips unter Verwendung von Halbleiter-Wafern wie z. B. Si-Wafern attraktiv: man kann erwarten, von einem Bereich vorhandener Verfahren zu profitieren, wie sie in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich für integrierte Schaltungen entwickelt worden sind, um genaue Mikrofluidstrukturen zu erhalten. Jedoch weisen Mikrofluidelemente im Gegensatz zu dem, was bei der Halbleiter-Wafer-Verarbeitung geschieht, im Allgemeinen tiefe Strukturen auf, d. h. etwa einige Mikrometer bis zu 20 Mikrometern oder sogar tiefer. In vielen Fällen werden bei Mikrofluidanwendungen 5 Mikrometer bereits als eine geringe Tiefe angesehen, da durch eine so geringe Tiefe ein großer hydraulischer Widerstand auf einer Flüssigkeit erzeugt werden kann und diese blockiert oder mit Mikrokügelchen und Teilchen verstopft werden kann, eine so geringe Tiefe kann auch mit Proben inkompatibel sein, die Zellen enthalten. Als ein Ergebnis sind die Anforderungen, die bei der Herstellung von Mikrofluidchips gelten, für existierende Halbleiter-Wafer-Verfahren problematisch, wenn sie nicht sogar damit unvereinbar sind, sowohl in Bezug auf die Herstellungsverfahren als auch in Bezug auf die Herstellungskosten.
  • In vielen Mikrofluidanwendungen sind metallische Strukturen wünschenswert, z. B. zum Durchführen von Elektrochemie und Erfassen von Analyten auf Elektrobasis, zum elektrischen Trennen von Analyten oder zum Bewegen von Flüssigkeiten unter Nutzung des elektroosmotischen Flusses (EOF), zum Durchführen einer Dielektrophorese (DEP) usw. Manchmal werden dicke Resiste (z. B. SU-8) verwendet, um direkt Seitenwände tiefer Strukturen zu bilden.
  • Die nachstehend genannten Dokumente geben einen tieferen Einblick in den Stand der Technik. Die WO 2012/054904 A2 beschreibt Verfahren, Vorrichtungen und Systeme für die Integration gedruckter Schaltkreise in drahtlos betriebene Mikrofluideinheiten. Eine Apparatur mit Strukturen zur Detektion von Ionentransport in Biochips und anderen Fluidelementen sowie Methoden für deren Verwendung sind aus der US 2008/0286750 A1 bekannt. Aus der US 8,596 143 B1 ist eine Weiche zum Umlenken von Mikropartikeln in flüssiger Suspension mit zugehörigen Verwendungsmethoden bekannt. Alphonsus H. C. Ng et al. beschreiben in „Immunoassays in microfluidic systems”, Anal. Bioanal. Chem. 397: 991–1007 (2010) Immuntestverfahren auf Basis von Mikrofluidelementen. T.-H. Lee et al. stellen in ihrem Konferenzbeitrag „An integrated microfluidic system for rapid HbA1c and glucose measurement”, Transducers & Eurosensors XXVII, S. 860–863, Barcelona 2013 ein integriertes Mikrofluidsystem zur schnellen Messung von Blutwerten von HbA1c und Glukose vor. Schließlich sind in der US 2012/0000777 A1 Vorrichtungen und Verfahren zur Bildung doppelter Emulsionströpfchen und zur Herstellung von Polymerpartikeln aus diesen offenbart.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß einer ersten Ausführungsform ist die vorliegende Erfindung als ein Mikrofluidchip verkörpert, aufweisend:
    einen Fließweg, der durch eine hydrophile Fläche definiert ist;
    einen Flüssigkeitseingang auf einer Seite des Fließwegs;
    mindestens eine elektrische Schaltung, hier im Folgenden als DEP-Schaltung bezeichnet, welche mindestens ein Paar dielektrophoretischer Elektroden aufweist, hier im Folgenden als DEP-Elektroden bezeichnet;
    wobei:
    sich jede der DEP-Elektroden quer zu dem Fließweg erstreckt und
    die DEP-Schaltung so konfiguriert ist, dass sie auf der Höhe der DEP-Elektroden eine dielektrophoretische Kraft erzeugt, hier im Folgenden als DEP-Kraft bezeichnet.
  • Vorzugsweise weist die DEP-Schaltung ferner einen DEP-Signalgenerator auf, der in der DEP-Schaltung verbunden ist, um den DEP-Elektroden ein Wechselspannungssignal bereitzustellen, und so konfiguriert ist, dass er eine Modulation einer Amplitude und/oder einer Frequenz des Wechselspannungssignals ermöglicht, so dass die DEP-Kraft moduliert werden kann.
  • Der Mikrofluidchip weist eine weitere elektrische Schaltung auf, hier im Folgenden als EO-Schaltung bezeichnet, welche mindestens ein Paar elektroosmotischer Elektroden aufweist, hier im Folgenden als EO-Elektroden bezeichnet, welche sich jeweils quer zu dem Fließweg erstrecken, wobei: sich das mindestens eine Paar DEP-Elektroden und das mindestens eine Paar EO-Elektroden an unterschiedlichen Stellen in dem Fließweg befinden und die EO-Schaltung so konfiguriert ist, dass sie eine elektroosmotische Kraft erzeugt, hier im Folgenden als EO-Kraft bezeichnet, wobei die EO-Schaltung vorzugsweise einen EO-Signalgenerator aufweist, der in der EO-Schaltung verbunden Ist, um der EO-Elektrode ein Wechselspannungssignal bereitzustellen, und so konfiguriert ist, dass er eine Modulation einer Amplitude und/oder einer Frequenz des Wechselspannungssignals ermöglicht, so dass die EO-Kraft moduliert werden kann.
  • In bevorzugten Ausführungsformen weist der Chip einen Mikrofluid-Mikrokanal auf, wobei mindestens eine innere Wand des Mikrokanals die hydrophile Fläche definiert, welche vorzugsweise SiO2 aufweist.
  • Vorzugsweise steht der Mikrokanal mit einer passiven Kapillarpumpe in Fluidkommunikation, die so strukturiert ist, dass sie einen Wasserfluss in dem hydrophilen Fließweg durch Kapillarkraft antreibt, wobei der Flüssigkeitseingang vorzugsweise mit einem Flüssigkeitseintragsfeld gegenüber der Kapillarpumpe in Bezug auf den Mikrokanal in Fluidkommunikation steht und wobei der Chip vorzugsweise ferner eine Abdeckung aufweist, welche zumindest den Mikrofluid-Mikrokanal und die Kapillarpumpe versiegelt.
  • In Ausführungsformen unterscheidet sich ein Querschnitt des Mikrokanals auf der Höhe eines oder mehrerer Paare von DEP-Elektroden einer DEP-Schaltung des Chips im Wesentlichen von einem mittleren Querschnitt des Mikrokanals und vorzugsweise ist dieser Querschnitt 1,5- bis 4-mal, insbesondere 2- bis 3-mal größer oder kleiner als der mittlere Querschnitt des Mikrokanals.
  • Vorzugsweise befindet sich eine Fläche mindestens einer und vorzugsweise jeder Elektrode, die sich quer zu dem Fließweg erstreckt und Fluid in dem Fließweg ausgesetzt ist, auf einer Höhe mit einer umgebenden Fläche in dem Fließweg, wobei die Fehlanpassung zwischen der ausgesetzten Elektrodenfläche und der umgebenden Fläche vorzugsweise weniger als 20 nm und insbesondere weniger als 10 nm beträgt.
  • In bevorzugten Ausführungsformen bilden Elektroden einer oder mehrerer elektrischer Schaltungen des Chips eine Wiederholungsstruktur von Paaren zusammenhängender Elektroden, wobei sich die Elektroden der Paare zusammenhängender Elektroden unterscheiden, vorzugsweise unterschiedliche Abmessungen aufweisen, und insbesondere jeweils im Wesentlichen aus Aluminium hergestellt sind.
  • Der Chip weist ferner mindestens eine weitere elektrische Schaltung auf, hier im Folgenden als Steuerungsschaltung bezeichnet, welche mindestens ein Paar Steuerungselektroden aufweist, die sich in dem Fließweg erstrecken und ferner so konfiguriert sind, dass sie eine Veränderung einer elektrochemischen oder einer physikalischen Eigenschaft einer Flüssigkeit erfassen, die auf der Höhe des Steuerungselektrodenpaars fließt, wobei die Steuerungsschaltungen vorzugsweise so verbunden sind, dass sie Eingaben in die EO-Schaltung und insbesondere auch in die DEP-Schaltung bereitstellen.
  • In Ausführungsformen befindet sich mindestens ein Paar DEP-Elektroden einer DEP-Schaltung des Chips näher an dem Flüssigkeitseingang als mindestens ein Paar EO-Elektroden einer EO-Schaltung des Chips und vorzugsweise befindet sich jedes Paar DEP-Elektroden näher an dem Flüssigkeitseingang als jedes Paar EO-Elektroden.
  • Vorzugsweise ist die EO-Schaltung eine erste EO-Schaltung, welche mindestens ein erstes Paar EO-Elektroden aufweist, und der Chip weist ferner eine weitere EO-Schaltung auf, welche mindestens ein zweites Paar EO-Elektroden aufweist, welche sich jeweils quer zu dem Fließweg erstrecken, wobei das erste Paar EO-Elektroden und das zweite Paar EO-Elektroden so konfiguriert sind, dass sie entgegengesetzte EO-Kräfte erzeugen, und wobei vorzugsweise mindestens ein Paar DEP-Elektroden zwischen dem ersten Paar EO-Elektroden der ersten EO-Schaltung und dem zweiten Paar der zweiten EO-Schaltung angeordnet ist.
  • In bevorzugten Ausführungsformen weist der Chip eine passive Kapillarpumpe in Fluidkommunikation mit dem Fließweg auf und eine EO-Schaltung des Chips weist ein oder mehrere Paare EO-Elektroden auf, welche sich jeweils in der Kapillarpumpe erstrecken.
  • Vorzugsweise weist der Chip einen Mikrofluid-Mikrokanal auf, welcher den hydrophilen Fließweg definiert und mit einem Flüssigkeitseintragsfeld an einem Ende und mit einer Kapillarpumpe an einem anderen Ende in Fluidkommunikation steht, wobei der Chip ferner eine Trockendünnschicht-Abdeckung aufweist, welche den Mikrofluid-Mikrokanal und die Kapillarpumpe versiegelt, wobei vorzugsweise eine Lüftungsöffnung in Fluidkommunikation mit der Kapillarpumpe vorgesehen ist.
  • In Ausführungsformen weist der Chip einen Mikrofluid-Mikrokanal auf, welcher den hydrophilen Fließweg definiert, wobei der Mikrokanal ferner schräge Seitenwände aufweist, wobei es sich bei mindestens einer, vorzugsweise jeder, der Elektroden der DEP-Schaltung und/oder einer EO-Schaltung des Chips um eine mehrwändige Elektrode handelt, die sich zumindest teilweise über die hydrophile Fläche und eine oder jede der schrägen Wände erstreckt, auf einer Höhe mit einer umgebenden Fläche.
  • Gemäß einer anderen Erscheinungsform ist die Erfindung als ein Verfahren zum Betreiben eines Mikrofluidchips gemäß einer der obigen Ausführungsformen verkörpert, wobei das Verfahren umfasst:
    Injizieren einer Flüssigkeit an dem Flüssigkeitseingang, welche eine Suspension von Teilchen aufweist, z. B. funktionalisierte Mikrokügelchen;
    Benetzen- und Fortbewegenlassen der Flüssigkeit entlang dem hydrophilen Fließweg und vorzugsweise Ziehen durch Kapillarkraft durch eine passive Kapillarpumpe des Chips in Fluidkommunikation mit dem Fließweg;
    Einschalten der DEP-Schaltung zum Einfangen von Teilchen an den DEP-Elektroden, vorzugsweise über einen DEP-Signalgenerator, der in der DEP-Schaltung verbunden ist, um den DEP-Elektroden ein erstes Wechselspannungssignal bereitzustellen, indem eine Amplitude und/oder eine Frequenz des ersten Wechselspannungssignals moduliert wird, um die DEP-Kraft wie erforderlich zu modulieren, um Teilchen einzufangen, wobei das DEP-Einfangen vorzugsweise durchgeführt wird, während eine Amplitude und/oder eine Frequenz eines zweiten Wechselspannungssignals moduliert wird, welches EO-Elektroden einer EO-Schaltung des Chips über einen EO-Signalgenerator bereitgestellt wird, der in der EO-Schaltung verbunden ist, um die EO-Kraft zu modulieren und eine EO-Kraft zu erhalten, die ausreicht, um ein Fließen von Flüssigkeit zu ändern, die sich in dem hydrophilen Fließweg fortbewegt.
  • Einheiten und Verfahren, welche die vorliegende Erfindung verkörpern, werden nun mittels nicht beschränkender Beispiele und unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben. Technische Merkmale, die in den Zeichnungen dargestellt sind, sind nicht maßstabsgetreu.
  • KURZBESCHREIBUNG VERSCHIEDENER ANSICHTEN DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist eine 3D-Explosionsansicht eines Mikrofluidchips (vereinfachte Darstellung), welche eine Beziehung zwischen verschiedenen Teilen dieser Einheit wie in Ausführungsformen zeigt;
  • 2A bis D sind 3D-Ansichten einer vereinfachten Darstellung eines Chips gemäß Ausführungsformen. 2A ist eine Ansicht eines gesamten Chips (nicht abgedeckt), während in 2B bis D ausgewählte Bereiche der 2A vergrößert sind;
  • 3 bis 4 veranschaulichen schematisch ausgewählte Komponenten, aufweisend DEP- und EO-Schaltungen, von Chips, wie in Ausführungsformen verwendet;
  • 5A bis D veranschaulichen schematisch verschiedene Elektrodenpaarstrukturen, die in Ausführungsformen zu verwenden sind;
  • 6 ist eine (partielle) 2D-Querschnittsansicht einer vereinfachten Darstellung eines Mikrofluidchips gemäß Ausführungsformen;
  • 7 ist eine (partielle) 2D-Querschnittsansicht einer vereinfachten Darstellung eines Mikrofluidchips gemäß Ausführungsformen, welcher eine Abdeckung aufweist, die Mikrostrukturen des Chips versiegelt;
  • 8 ist eine (partielle) 2D-Ansicht des Mikrofluidchips der 7 von oben und
  • 9 ist eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines Mikrokanals eines Mikrofluidchips, wobei sich Elektroden durch den Kanal erstrecken, mit Wänden davon auf einer Höhe, wie in Ausführungsformen.
  • 10 ist ein Ablaufplan, welcher wichtige Schritte eines Verfahrens zum Betreiben des Chips wie in Ausführungsformen veranschaulicht; und
  • 11 veranschaulicht schematisch ausgewählte Komponenten eines Chips, wobei ein Mikrokanal auf der Höhe von DEP-Elektroden einer ersten DEP-Schaltung einen verkleinerten Querschnitt aufweist, verglichen mit dem mittleren Mikrokanalquerschnitt, wie in Ausführungsformen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die folgende Beschreibung ist wie folgt strukturiert. Zuerst werden einige Schwierigkeiten erörtert, welche die Erfinder der vorliegenden Erfindung mit herkömmlichen Verfahren beobachtet haben. Anschließend werden allgemeine Ausführungsformen der vorgeschlagenen Lösung, welche hervorstechende Merkmale der vorliegenden Erfindung herausstellen, und wichtige Varianten beschrieben (Abschn. 2). Der nächste Abschnitt betrifft Herstellungsverfahren, spezielle Ausführungsformen und Details der technischen Verwirklichung (Abschn. 3).
  • 1. Schwierigkeiten, die bei herkömmlichen Verfahren und Einheiten zu beobachten sind
  • CDF-Mikrofluideinheiten
  • Es ist eine Anzahl von Mikrofluideinheiten entwickelt worden, welche kapillarbetriebene Strömungen (CDFs) ermöglichen. Aber solche Einheiten weisen gewöhnlich einen oder mehrere der folgenden Nachteile auf:
    • – der Kapillardruck ist durch die Benetzungseigenschaften des Fließwegs vordefiniert;
    • – der Kapillardruck ist in der Konstruktion codiert;
    • – Es ist nicht möglich, die Fließgeschwindigkeiten von Proben zu variieren, um Assays unter Verwendung desselben Mikrofluidchips zu optimieren.
    • – Die Benetzungseigenschaften einiger Materialien, die für die Herstellung des Chips verwendet werden, verursachen Probleme (zu starke oder nicht ausreichende Benetzbarkeit) und
    • – Dadurch, dass Flächen des Fließwegs Umgebungsbedingungen ausgesetzt werden, können die ursprünglichen Benetzungseigenschaften dieser Flächen verändert werden, z. B. Verunreinigung der Flächen.
  • EO/DEP-Einheiten
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben bekannte EO/DEP-Einheiten in Erwägung gezogen und untersucht und gefolgert, dass solche Einheiten gewöhnlich die folgenden Nachteile aufweisen:
    • – Sie benötigen in einigen Fällen eine sehr hohe Spannung, um effektiv zu sein;
    • – Sie sind bei der anfänglichen Füllung eines Chips ineffizient, wenn nur wenige Elektroden benetzt sind (,Vorbereitung');
    • – Sie neigen zu unerwünschten elektrochemischen Reaktionen, insbesondere wenn ein Gleichspannungspotential verwendet wird.
  • Sie haben deswegen neue Richtungen erkundet, sowohl in Bezug auf die Herstellung als auch auf Konstruktionen, welche vor allem mehr Flexibilität ermöglichen und mit unterschiedlicheren Typen von Proben und Fließbedingungen arbeiten. Ausführungsformen der hierin beschriebenen Erfindung lösen eines oder mehrere der obigen Probleme.
  • 2. Allgemeine Ausführungsformen und wichtige Varianten
  • Bezug nehmend auf 1 bis 9, 11 wird zunächst eine Erscheinungsform der Erfindung beschrieben, welche einen Mikrofluidchip 1, 1a betrifft. Dieser Chip weist im Wesentlichen auf:
    • – einen Fließweg 22, der durch eine hydrophile Fläche definiert ist;
    • – einen Flüssigkeitseingang 24, 24a, 24b auf einer Seite des Fließwegs und
    • – mindestens eine elektrische Schaltung 62, hier im Folgenden als „DEP-Schaltung” bezeichnet, wobei die Schaltung ein oder (wahrscheinlich) mehrere Paare dielektrophoretischer Elektroden E21, E22 aufweist, hier im Folgenden als DEP-Elektroden bezeichnet.
  • Bemerkenswerter Weise erstreckt sich im Gegensatz zu herkömmlichen DEP-Einheiten jede der DEP-Elektroden quer zu dem Fließweg, welcher durch eine hydrophile Fläche definiert ist. Die DEP-Schaltung ist im Allgemeinen so konfiguriert, dass eine dielektrophoretische Kraft (oder DEP-Kraft) auf der Höhe der DEP-Elektroden E21, E22 erzeugt wird.
  • Der Fließweg 22 ist vorzugsweise kapillarbetrieben, dank einer Kapillarpumpe (welche ebenfalls als ein Fließweg angesehen werden kann), die in Fluidkommunikation mit dem Fließweg vorgesehen ist, was zu einer kapillarbetriebenen Strömung (im Folgenden CDF) führt. Da der Fließweg hydrophil ist, soll eine Flüssigkeit, die in den Fließweg eingeführt wird, irgendwie die hydrophile Fläche benetzen und sich in dem Fließweg fortbewegen. Der Fließweg ist vorzugsweise in einem verschließbaren Mikrokanal 20 vorgesehen, der z. B. in eine obere Fläche des Chips gekerbt oder darauf strukturiert ist, wie später noch erörtert wird. Man beachte, dass der Fließweg insoweit „hydrophil” ist, als er durch (mindestens) eine hydrophile Fläche definiert ist. Der Fließweg kann dennoch durch mehrere Flächen definiert sein, aber nicht alle diese Flächen müssen hydrophil sein. Eine Hydrophilie des Fließwegs kann durch eine Kombination hydrophiler und hydrophober Flächen erreicht werden oder durch Flächen mit verschiedenen hydrophilen Eigenschaften.
  • Der Flüssigkeitseingang kann zum Beispiel ein Flüssigkeitseintragsfeld 24 sein, welches zum Eintragen einer Flüssigkeitsprobe in den Fließweg konfiguriert ist, könnte aber auch z. B. ein Mikrokanal sein, der selbst mit einem Flüssigkeitseintragsfeld oder einem anderen Fließweg in Kommunikation steht, oder irgendeine Art von Flüssigkeitseinlass (vorzugsweise ein kompakter Einlass).
  • Wichtig ist, dass die Elektroden E21, E22 in dem Fließweg vorgesehen sind und sich im Gegensatz zu bekannten Einheiten jeweils quer zu der Hauptrichtung des Fließwegs erstrecken. Die Idee ist, DEP gleichzeitig mit CDF zu verwenden, um Teilchen p einfangen zu können, z. B. funktionalisierte Mikrokügelchen, die in Flüssigkeit, z. B. Wasser, suspendiert sind, während der Fließweg gefüllt wird. Die DEP-Kraft muss daher ausreichend sein, um die Teilchen einzufangen. Währenddessen hilft CDF beim anfänglichen Füllen des Chips, auch wenn keine oder wenige Elektroden benetzt sind.
  • Man beachte, dass sich die Elektrode möglicherweise nicht vollständig quer durch den Kanal 20 erstreckt. Erstens ist dies nicht in allen Anwendungen notwendig (obwohl in einigen Fällen bevorzugt). Zweitens kann es wünschenswert sein, zu Erfassungszwecken, z. B. für eine optische Fluoreszenzerfassung, etwas Raum in dem Kanal ohne Elektrode zu lassen.
  • Nun Bezug nehmend auf 3, weist die DEP-Schaltung vorzugsweise einen DEP-Signalgenerator 72 auf, der in der DEP-Schaltung verbunden ist, um den DEP-Elektroden E21, E22 ein Wechselspannungssignal bereitzustellen. Der DEP-Signalgenerator 72 ist so konfiguriert, dass eine Modulation 72c einer Amplitude und/oder einer Frequenz des Wechselspannungssignals ermöglicht wird, so dass die DEP-Kraft moduliert werden kann.
  • Im Prinzip kann ein Gleichspannungssignal verwendet werden, aber die erforderliche Spannung ist so hoch, dass es dadurch für Mikrofluidanwendungen schwierig wird, wie die Erfinder der vorliegenden Erfindung aus verschiedenen Tests schlossen. In der Literatur wird vorgeschlagen, dass Gleichspannung verwendet werden kann. Jedoch können bei einer Gleichspannung von mehr als 3 V eine blasenbildende Elektrolyse oder Elektrochemieeffekte erwartet werden, was von dem Elektrodenmaterial, der Flüssigkeit und der Lücke zwischen den verwendeten Elektroden abhängt. Andererseits kann bei Wechselspannungs-DEP das Potential einfach bis auf 20 Volt von Peak zu Peak (oder Vpp) erhöht werden. Deswegen wird ein Wechselspannungssignal sehr bevorzugt. Der Signalgenerator macht es möglich, die DEP-Kraft einzustellen, die zum Einfangen verschiedener Typen von Teilchen, z. B. Mikrokügelchen, über die Elektroden E21, E22 erforderlich ist. Ein polarisierbares Teilchen, welches einem nicht einheitlichen elektrischen Wechselspannungsfeld ausgesetzt wird, erfährt eine Dielektrophorese: das Teilchen wird polarisiert und ist einer elektrischen Kraft ausgesetzt. Ein Mikrokügelchen in einer Flüssigkeit kann unter Anwendung von DEP in einem Mikrofluidkanal bewegt werden. Das Mikrokügelchen wandert in dem elektrischen Feld und kommt in Minima oder Maxima eines Feldgradienten zur Ruhe. Deswegen können zu einer Probe Kügelchen p, welche Rezeptoren für Analyten tragen, hinzugefügt und in einem Mikrokanal eingefangen werden (vgl. z. B. 2C), was dann ermöglicht, Analyten auf der Oberfläche der Kügelchen zu messen/zu erfassen.
  • Optimale Bereiche für die Amplitude/Frequenz hängen hauptsächlich von den Flüssigkeits-(Teilcheneigenschaften und der Elektrodengeometrie ab. Die Erfinder haben einen DEP-Effekt beobachtet, wenn typischerweise Spannungsamplituden von 5 Vpp bis 20 Vpp und Frequenzen von 100 kHz bis 10 MHz verwendet wurden. Insbesondere stellten sich normalerweise 10 Vpp bis 15 Vpp bei 0,5 MHz bis 2 MHz als äußerst zufriedenstellend heraus, wodurch man beste Ergebnisse erhielt, vor allem für Anwendungen, wie sie im nächsten Abschnitt beschrieben werden.
  • Nun könnte für einige sich wiederholende oder vorab definierte Anwendungen ein Signal mit fester Amplitude/Frequenz zugrunde gelegt werden, ohne dass es notwendig ist, das Signal zu modulieren, so dass in diesem Fall keine Amplituden-/Frequenzmodulation erforderlich wäre. Stattdessen würde eine Schaltung ausreichen, welche ein Signal erzeugt, das vorab definierte, nicht modifizierbare Eigenschaften aufweist.
  • Nun Bezug nehmend auf 1 bis 4 und 11, weist der Mikrofluidchip 1, 1a zumindest eine, insbesondere zwei (oder mehr) elektroosmotische (EO) Schaltungen 64b, 64f auf. EO-Schaltungen weisen eine oder (wahrscheinlicher) mehrere Paare von EO-Elektroden E41, E42 auf, welche sich wiederum quer zu dem Fließweg 22 erstrecken. Die EO-Elektroden sind von den DEP-Elektroden getrennt, d. h. sie sind an unterschiedlichen Stellen im Fließweg 22 angeordnet. Solche EO-Schaltungen sind so konfiguriert, dass mittels EO-Elektroden und daran angelegten Signalen eine EO-Kraft erzeugt wird.
  • Eine EO-Schaltung weist vorzugsweise einen EO-Signalgenerator 74 auf, der so verbunden ist, dass er der EO-Elektrode E41, E42 ein Wechselspannungssignal bereitstellt. Der EO-Signalgenerator 74 ist im Allgemeinen so konfiguriert, dass eine Modulation 74c einer Amplitude und/oder einer Frequenz des Wechselspannungssignals ermöglicht wird, welche mittels EO-Elektroden bereitgestellt wird/werden, so dass die EO-Kraft ebenfalls moduliert werden kann.
  • Mit „Signalgenerator” (auch als Funktionsgenerator, Wellenformgenerator oder Frequenzgenerator bezeichnet) ist eine beliebige Einheit gemeint, welche ein Signal erzeugen kann und so konfiguriert ist, dass eine Modulation der Amplitude und/oder der Frequenz des Wechselspannungssignals ermöglicht wird. Es können die gewöhnlichen Wellenformen verwendet werden, z. B. Sinuswelle, Sägezahn-, Sprung-(Impuls), Rechteck- oder Dreieckswellenform.
  • Genau wie bei DEP-Elektroden sind EO-Elektroden vorzugsweise verzahnt, wie in den anhängenden Zeichnungen veranschaulicht: gegenüberliegende Kämme verbinden gegenüberliegende Elektroden derart, dass EO-Elektrodenpaare gebildet werden. Eine verzahnte Geometrie gegenüberliegender Elektroden weist Vorteile in Bezug auf die Kompaktheit und das Herstellungsverfahren auf. Da vorzugsweise Wechselspannung verwendet wird, wird eine Elektrode eines Paars, verbunden über einen Kamm, positiv, während die andere Elektrode desselben Paars (jedoch mit einem gegenüberliegenden Kamm verbunden) negativ wird, und dies wechselt periodisch.
  • Die Amplitude (welche die Spannung des Wechselspannungssignals beeinflusst, das an die Elektroden angelegt wird) und/oder die Frequenz des Wechselspannungssignals können verändert werden, um die EO-Kraft zu modulieren. Andere EOF-Erzeugungstechniken, z. B. Wanderwellen-EOF, können ebenso eine Phasenmodulation erforderlich machen; jedoch macht diese Technik im Vergleich zur Wechselspannungs-EOF eine höhere Anzahl an elektrischen Kontakten und Metallschichten erforderlich. Eine zusätzliche Phasenmodulation wird daher nicht bevorzugt, wenngleich nicht ausgeschlossen. Es sollte eine ausreichende EO-Kraft (oder EOF) erreicht werden, z. B. damit man eine Flüssigkeitsströmung verändern kann, welche z. B. Wasser aufweist oder irgendwie eine hydrophile Fläche in dem hydrophilen Fließweg benetzen kann, z. B. während sie durch Kapillarkraft darin getrieben wird. Die Idee ist es hier, die EOF zu nutzen, um die CDF (welche typischerweise die Hauptantriebskraft der Flüssigkeit bleibt, weiterhin bei der anfänglichen Befüllung des Chips helfend) zu modulieren, gleichzeitig mit der DEP-Kraft, so dass eine bessere Einstellung des DEP-Einfangens erhalten werden kann. Dank der DEP-Schaltung richten sich die Teilchen typischerweise – aber nicht notwendigerweise – entlang inneren Rändern von Paaren von DEP-Elektroden aus. Dank der EO-Schaltung führt die EO-Kraft zu einer EOF-Strömung, Ionen zeigen eine Neigung, in dem Fließweg in eine oder die andere Richtung zu wandern.
  • Ein weiterer Vorteil einer solchen Einheit ist, dass, da zusätzlich zur CDF die EO genutzt wird, die EO aktiviert sein kann oder nicht. Somit können die EO-Elektroden einfach nicht eingeschaltet werden, wenn eine unerwünschte Elektrochemie zu erwarten ist. Diesbezüglich können auch Steuerungselektroden vorgesehen sein, wie später noch zu erörtern ist.
  • Bei Verwendung einer Wechselspannungsmodulation kann man DEP und EOF gleichzeitig betreiben; beide Gruppen von Elektroden können gleichzeitig gesteuert werden. Frequenzen, die für die entsprechenden Schaltungen genutzt werden, unterscheiden sich typischerweise um Größenordnungen, z. B. 1 kHz bzw. 1 MHz. Somit sind die DEP- und EO-Schaltungen so ausgestaltet, dass sie Signale bereitstellen, welche sich deutlich unterscheiden: eine Schaltung, die für DEP und insbesondere einen DEP-Signalgenerator konfiguriert ist, muss nicht notwendigerweise für EOF geeignet sein, und umgekehrt. Typische Amplituden-/Frequenzbereiche für jede Schaltung sind die folgenden:
    • – DEP: 100 kHz bis 10 MHz, mit 5 Vpp bis 20 Vpp, pp: von Peak zu Peak, typischerweise wird 1 MHz angewendet. Die optimale Spannung hängt von der Fließgeschwindigkeit, der Teilchengröße, den Flüssigkeitseigenschaften usw. ab. Im Allgemeinen sind für die meisten Fälle 10 Vpp ausreichend, z. B. für 10-μm-Kügelchen in 1 × TAE-Puffer, mit Fließgeschwindigkeiten von weniger als 100 μm/sec; und
    • – EOF: 100 Hz bis 10 kHz, 1 Vpp bis 10 Vpp. Typischerweise wird eine Frequenz von 1 kHz angewendet, während die Spannung kleiner oder gleich 10 Vpp ist, anderenfalls tritt bei solchen niedrigeren Frequenzen eine Blasenbildung auf.
  • Wiederum könnte im Prinzip auch für die EO-Schaltung ein Gleichspannungssignal verwendet werden, aber dies ist im vorliegenden Zusammenhang unerwünscht, wie die Erfinder der vorliegenden Erfindung aus ähnlichen Gründen wie für die DEP schlossen.
  • EO- und DEP-Elektroden sind vorzugsweise verschieden (Abmessung, Form: asymmetrisch oder symmetrisch, Material, ...) und dafür optimiert, ihre entsprechenden Zwecke am besten zu erfüllen. Im vorliegenden Fall zum Beispiel, bei Verwendung asymmetrischer Elektroden und eines Wechselspannungsfelds, kann die EOF unidirektional gemacht werden, während für die DEP symmetrische Elektrodenpaare am besten geeignet sind (obwohl für die DEP auch asymmetrische Elektroden funktionieren, wenn auch suboptimal), wie in 3 veranschaulicht.
  • Vorzugsweise sind zwei EO-Schaltungen 64f, 64b vorgesehen, damit man die CDF in beide Richtungen modulieren kann, wie in 1, 2 und 11 veranschaulicht. Wir bezeichnen die EOF in die Richtung der Kapillarpumpe 34, aktiviert durch die Schaltung 64f, als Vorwärts-EOF. Die Rückwärts-EOF-Schaltung 64b leitet in Richtung des Flüssigkeitseingangs, z. B. des Eintragsfelds 24. EO-Elektroden der Schaltungen 64f und 64b sind entsprechend so konfiguriert, dass entgegengesetzte EO-Kräfte erzeugt werden. Außerdem können DEP-Elektroden zwischen EO-Elektroden der Schaltung 64f und EO-Elektroden der Schaltung 64b angeordnet sein, um eine bessere Strömungssteuerung auf der Höhe der DEP-Elektroden zu erreichen, wie in 1 und 2 veranschaulicht.
  • Die elektrischen DEP- und EO-Schaltungen sind zumindest teilweise unabhängig. Die Masseelektrode kann jedoch für beide Schaltungen die gleiche sein. Nicht nur spart dies Raum auf dem Chip, sondern es verringert auch die Anzahl elektrischer Kontaktflecken 54, falls erforderlich. Diesbezüglich sollte man wissen, dass Kontaktflecken im vorliegenden Zusammenhang 43% der Chipfläche belegen können.
  • Allgemeiner wird eine Optimierung insoweit erwünscht, als sie direkt die Herstellungskosten verringert. Es sei auch angemerkt, dass der Chip mehrere parallele Fließwege aufweisen kann, ähnlich konfiguriert und mit ähnlichen Anordnungen der Elektroden (beliebigen Typs: DEP-, EO- oder Steuerungselektroden, wie später noch erörtert wird).
  • Der Vollständigkeit halber kann die Verbindung von Elektroden mit Kontaktflecken 54 eine gewisse Bedeutung aufweisen, da sie die Kosten von Chips wesentlich beeinflussen kann. In diesem Zusammenhang kann der Mikrofluidchip vorteilhafter Weise elektrische Kontakte aufweisen, die zu einer Buchse passen. Die Kontakte weisen vorzugsweise eine Breite von 500 um und einen Abstand von 300 μm, d. h. einen Mittenabstand von 800 μm auf. Die Buchse sollte vorzugsweise eine mechanische Ausrichtung von weniger als 200 μm ermöglichen, um Kurzschlüsse und falsche Verbindungen zu vermeiden. Als ein Beispiel weist der Randverbinder des HSEC8-Typs von SAMTEC Kontakte mit 800 μm Mittenabstand auf und ermöglicht eine präzise Ausrichtung des Chips an der Buchse. Für diese Buchse wird für eine zuverlässige elektrische Verbindung eine 4,5 mm lange Kontaktfläche verwendet. Chips können so ausgestaltet sein, dass sie eine Abschlussbreite von 100 μm (50 μm von jeder Seite) weniger als die Buchsenöffnung aufweisen, um eine einfache Positionierung zu ermöglichen, ohne die Buchse oder den Chip zu beschädigen). Es wird erwartet, dass Schwankungen der Chip-Abmessungen während des Chip-Dicings innerhalb von 50 μm liegen. Die Kontakte werden auf einer Seite des Chips angeordnet, vorzugsweise von dem Eintragsfeld entfernt (zum Beispiel auf der gegenüberliegenden Seite). Die Anzahl der Kontakte kann durch Wiederholung (konstanter Mittenabstand) erhöht werden, solange dies die Chipabmessung zulässt. Die Anzahl der Kontakte kann verringert werden, indem die Masseelektrode von DEP- und EO-Elektrodengruppen gemeinsam benutzt wird. Wenn die Anzahl benötigter Kontakte geringer ist als die maximale Anzahl an Kontakten, die an der Seite des Chips untergebracht werden können, dann können die nicht benutzten Kontaktflächen für Mikrofluidstrukturen verwendet werden.
  • Überdies ermöglicht dieselbe Buchse eine elektrische Verbindung mit der Rückseite des Chips in dem Fall, dass ein Leiter- oder Halbleitersubstrat, z. B. Silicium, verwendet wird und eine Substratvorspannung erforderlich ist.
  • Nun spezieller Bezug nehmend auf 6 bis 9: die hydrophile Fläche ist vorzugsweise in einem Mikrofluid-Mikrokanal 20 und genauer durch eine oder mehrere innere Wände 22a, 22b, 22c des Kanals 20 definiert. Dank neuer Herstellungsverfahren, die im nächsten Abschnitt erörtert werden, kann diese Fläche durch thermische Oxidation (aus einem Si-Wafer) aus SiO2 hergestellt werden, wodurch ermöglicht wird, dass SiO2-Schichten hoher Qualität erhalten werden. Weiterhin können SiOx-Schichten, welche ebenfalls zusammenkommen, unter Anwendung von Niedertemperatur-Abscheidungstechniken wie Sputtern, Aufdampfen erhalten werden. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass SiOx-Flächen eine höhere Defektdichte und Pinholes aufweisen, welche elektrische Isolationseigenschaften beeinträchtigen können wie sie in den vorliegenden Anwendungen angestrebt werden. In Varianten können auch eine chemische Abscheidung aus der Gasphase bei niedrigem Druck (Low Pressure Chemical Vapor Deposition, LPCVD) von Siliciumnitrid Si3N4 oder eine Atomschichtabscheidung (Atomic Layer Deposition, ALD) von Dielektrikumsschichten, z. B. Al2O3 usw. vorgesehen sein. Die ALD ermöglicht, dass Dielektrikumsschichten hoher Qualität erhalten werden. Die ALD ist jedoch eine teure Technik, mit welcher dicke Schichten, z. B. 50 nm oder mehr, möglicherweise nicht realisierbar sind. Zu den Herstellungstechniken wird im Abschnitt 3.1 mehr ausgeführt.
  • Einige dieser Herstellungstechniken ermöglichen es, bündig abschließende Elektrodenflächen zu erhalten. Und zwar kann die Fläche einer Elektrode 50 (welche eine beliebige DEP-, EO- oder Steuerungselektrode sein könnte), welche sich quer zu dem Fließweg 22 erstreckt und welche (in Betrieb) einem Fluid ausgesetzt ist, so hergestellt werden, dass sie mit einer umgebenden Fläche in dem Fließweg auf einer Höhe liegt. Mit anderen Worten, Elektroden sind vorzugsweise so in dem Kanal 22 angeordnet, dass sie in eine äußerliche Dicke von Flächen des Kanals integriert sind, welche den Fließweg 22 definieren, wobei die frei liegenden Flächen von Elektroden mit der umgebenden Fläche 30 bündig abschließen, vgl. 6 bis 9. Dies bedeutet, dass die Fehlanpassung zwischen einer ausgesetzten Elektrodenfläche und der umgebenden Fläche im Vergleich zu der Tiefe des Mikrokanals vernachlässigbar ist (vorzugsweise 2 und idealerweise 3 Größenordnungen darunter). Zum Beispiel ermöglichen Verfahren, die im Abschn. 3.1 beschrieben werden, dass Fehlanpassungen erreicht werden, die weniger als 20 nm und sogar weniger als 10 nm betragen, während die Kanaltiefe typischerweise 20 μm bis 30 μm beträgt. Hierdurch wird die Oberflächentopographie auf ein Mindestmaß begrenzt und es werden laminare Flüsse unterstützt, was vorteilhaft sein kann, um ein Haften von Zellen, Kügelchen oder anderen Teilchen entlang dem Fließweg zu verhindern. Eine auf ein Mindestmaß begrenzte Oberflächentopographie ist auch vorteilhaft, um während des anfänglichen Füllens eines Fließwegs durch eine Flüssigkeit Haftungsstellen zu vermeiden. Hierdurch werden auch Randdefekte auf den Elektroden verringert und somit unerwünschte elektrische Felder an den Rändern verhindert. Es wird ferner eine effektive Versiegelung durch eine oben angebrachte Abdeckung 82 unterstützt, wie in 7 veranschaulicht.
  • Die in 9 abgebildete SEM-Aufnahme veranschaulicht die Qualität der erhaltenen Grenzflächen. In dieser Aufnahme:
    • – steht EHT für Elektronenhochspannung (Electron High Tension) in Kilovolt, kV;
    • – bezeichnet WD den freien Objektabstand (Working Distance) zwischen der Probenfläche und dem unteren Abschnitt der Linse;
    • – steht Mag für Vergrößerung (Magnification);
    • – bezeichnet Tilt Angle den Winkel der Normalen des Probentisches in Bezug auf die Achse der Elektronenkanone; und
    • – Signal A = SE2 zeigt an, dass ein Detektor für Sekundärelektronen verwendet wird.
  • Nun Bezug nehmend auf 1, 2, 7 und 11: wie bereits angesprochen, steht der Mikrokanal 20 vorzugsweise mit einer passiven Kapillarpumpe 34 in Fluidkommunikation. Passive Kapillarpumpen sind als solche bekannt. Im vorliegenden Zusammenhang ist die passive Kapillarpumpe so abgemessen und strukturiert, dass sie eine Flüssigkeitsströmung (welche z. B. Wasser aufweist oder irgendwie den hydrophilen Fließweg 22 benetzen kann) durch Kapillarkraft antreiben kann, d. h. über die Kapillarkraft hinaus, die von dem Fließweg selbst ausgeübt wird. Der Flüssigkeitseingang 24 ist vorzugsweise als ein Flüssigkeitseintragsfeld 24 gegenüber der Kapillarpumpe 34 in Bezug auf den Mikrokanal 20 verkörpert.
  • Die Verwendung passiver Kapillarpumpen ermöglicht es, ein kompakteres, autonomes und effizientes System zu erzeugen. Vorzugsweise erfolgt kein aktives Pumpen (erzwungene Flüssigkeitsinjektion, Extraktion durch Pumpen von Flüssigkeit oder Zentrifugation) über das EO-Mittel hinaus, um eine kompaktere Fläche zu erhalten. Außerdem weist der Mikrofluidchip vorzugsweise keine Flüssigkeitsverbindung zu externen Einheiten auf, z. B. über Rohranschlüsse, sondern ist stattdessen mit lediglich einem Flüssigkeitseintragsfeld 24 versehen. Aus ähnlichen Gründen der Kompaktheit weist der Chip vorzugsweise keinen Behälter darauf auf.
  • Man beachte, dass ein oder mehrere Paare EO-Elektroden in einer Kapillarpumpe angeordnet sein könnten (nicht dargestellt). Da eine Kapillarpumpe größer als ein Mikrokanal ist, können lange Elektroden, die durch die Pumpen verlaufen, für die EOF-Erzeugung effizienter sein, obwohl sie schwieriger zu strukturieren sind. In Varianten könnten alle EO-Pumpen in Kapillarpumpensegmenten, in einen Kanal eingefügt oder an einem Ende eines Kanals 20 vorgesehen sein (nicht dargestellt). In diesem Zusammenhang kann der Chip ferner mehrere Kapillarpumpen aufweisen, die entlang dem Fließweg angeordnet sind, wie in 11 dargestellt. In diesem Fall ist mindestens eine Kapillarpumpe vorzugsweise zwischen mindestens einem Paar EO-Elektroden und mindestens einem Paar DEP-Elektroden angeordnet.
  • Eine zwischengeschaltete Kapillarpumpe erleichtert die Zugabe verschiedener Flüssigkeiten: da viele Flüssigkeiten, aufgrund einer unerwünschten Korrosion von EO-Elektroden oder aufgrund der Bildung von Gasblasen für die EO-Strömung schädlich sind, will ein Benutzer möglicherweise EO-Elektroden mit einer EO-kompatiblen Flüssigkeit abschirmen. EO-kompatible Flüssigkeiten sind zum Beispiel Flüssigkeiten, die in der Standard-Kapillarelektrophorese verwendet werden. In diesem Fall wird die EO-kompatible Flüssigkeit zuerst zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Flüssigkeit von Interesse (welche also Analyten, Reagenzien und/oder Kügelchen enthält). Mikrokanäle in Mikrofluidelementen weisen jedoch typischerweise Volumina von wenigen Nanolitern bis zu wenigen hundert Nanolitern auf. Deswegen muss man ohne eine zwischengeschaltete Kapillarpumpe möglicherweise nicht mehr als Nanolitervolumina einer EO-kompatiblen Flüssigkeit (der ersten Flüssigkeit) zugeben, bevor eine Probe in das Eintragsfeld gegeben wird. Ein Pipettieren von Nanolitervolumina von Flüssigkeiten in Mikrofluidelemente ohne Hilfe teurer Peripheriegeräte ist oft unpraktisch und nicht präzise. Eine zwischengeschaltete Kapillarpumpe ist daher vorteilhaft, da sie dem Fließweg ein Volumen zugibt, das bedeutend genug ist (z. B. 200 Nanoliter bis zu wenigen Mikrolitern), um die Zugabe von Flüssigkeit in das Eintragsfeld des Mikrofluidchips einfach und praktisch zu machen.
  • Der Chip kann ferner eine Abdeckung 82 aufweisen, welche Mikrostrukturen des Chips versiegelt, z. B. den Mikrokanal 20 und die Kapillarpumpe 34, wie in 1 und 7 zu sehen. Die Abdeckung kann hydrophil sein oder nicht (nicht alle Flächen, welche den Fließweg definieren, müssen hydrophil sein, wie bereits erwähnt). Sie trägt in gewisser Weise dazu bei, den Fließweg 22 zu definieren, auch wenn letzterer hauptsächlich durch Wände des Mikrokanals 20 definiert ist. Die Abdeckung kann zum Beispiel hydrophob sein, solange die wirksame Benetzung immer noch zu bevorzugen ist. Die Abdeckung sollte jedoch die Kanäle nicht verunreinigen, zumindest in einigen Anwendungen. Über den Mikrofluid-Mikrokanal und die Kapillarpumpe hinaus kann die Abdeckung allgemeiner alle Mikrostrukturen um den Mikrokanal herum versiegeln. Die Abdeckung kann bearbeitet werden, um Öffnungen 82o (7) bereitzustellen, z. B. für einen elektrischen Kontakt (nicht dargestellt), einen Flüssigkeitseinlass 24a (1), eine Lüftungsöffnung usw.
  • Nun spezieller Bezug nehmend auf 11: ein Querschnitt 20r des Mikrokanals kann sich auf der Hohe von DEP-Elektroden einer DEP-Schaltung 62a des Chips 1a wesentlich von dem mittleren Querschnitt des Mikrokanals 20 unterscheiden. Die Querschnittsvariation ermöglicht es, zwischen großen und kleinen Kügelchen zu unterscheiden. Ein schmalerer Querschnitt führt zu schnelleren Strömungen, wodurch ein Einfangen der größten Teilchen ermöglicht wird. Ein breiterer Querschnitt führt zu langsameren Strömungen, wodurch ein Einfangen sowohl großer als auch kleinerer Teilchen ermöglicht wird. So kann man verschiedene Kügelchenpopulationen parallel einfangen.
  • Detaillierter wird durch das Variieren der Breite des Mikrokanals in dem DEP-Elektrodenbereich lokal die Geschwindigkeit der Flüssigkeit und deswegen der hydrostatische Druck verändert, der auf die Teilchen (z. B. Kügelchen) ausgeübt wird. Da der Durchmesser der Kügelchen direkt die DEP-Kraft und den Flüssigkeitsdruck auf den Kügelchen beeinflusst, ist es dann möglich, Kügelchen zu trennen, die verschiedene Durchmesser aufweisen. In einem schmaleren Kanal werden große Kügelchen eingefangen und kleine Kügelchen fortgespült. Dies eröffnet den Weg zum Multiplexieren und/oder Erfassen eines positiven Vergleichs und eines Signalvergleichs auf mindestens zwei Typen von Kügelchen. In ähnlicher Weise können mehrere Kanalquerschnittsvariationen vorgesehen sein, um mehrere Typen von Teilchen zu unterscheiden.
  • Der Vollständigkeit halber: Die DEP-Kraft erhöht sich mit der dritten Potenz des Kügelchenradius. Wenn man Kügelchen einfangen möchte, welche einen Radius von 5, 4, 3 und 2 μm aufweisen, beträgt die DEP-Kraft entsprechend das 125-, 64-, 27- und 8-fache im Vergleich zu einem Vergleichsdurchmesser von 1 μm. Deswegen muss man zum Einfangen kleinerer Kügelchen auch die Kanalbreite erhöhen, so dass der Druck der Flüssigkeit, die das Kügelchen schiebt, abgesenkt werden kann und die DEP-Kraft nicht beeinträchtigt. Eine logische Realisierung ist es somit, eine schmalere Region (zum Einfangen großer Kügelchen) stromaufwärts einer größeren Region (zum Einfangen kleinerer Kügelchen und verbliebener großer Kügelchen, falls vorhanden) vorzusehen. Ein Variieren des Querschnitts 20r des Mikrokanals um einen Faktor 2 ist in vielen Fällen ausreichend. Ein Faktor von 3 wird insoweit bevorzugt, als er immer noch Kanäle einer vernünftigen Breite ermöglicht. Allgemeiner ist dieser Querschnitt typischerweise 1,5- bis 4-mal, insbesondere 2- bis 3-mal größer oder kleiner als der mittlere Querschnitt des Mikrokanals.
  • Verschiedene DEP-Schaltungen können entsprechend bereitgestellt werden, z. B. eine je Kanalquerschnittsvariation, wie in 11 veranschaulicht. In 11 ist in der Nähe des Flüssigkeitseinlasses 24 ein reduzierter Querschnitt 20r vorgesehen, um die größten Teilchen über die Schaltung/Elektroden 62a einzufangen, gefolgt von einem erhöhten Querschnitt zum Einfangen kleinerer Teilchen. Zum Beispiel kann für reduzierte Querschnitte eine Breite von 50 μm verwendet werden, während für die breiteren Querschnitte bis zu 500 μm vorgesehen sein können. Im Mittel soll ein Mikrokanal typischerweise eine Breite von 100 μm bis 200 μm aufweisen. In diesem Zusammenhang gilt, da die Tiefe des Kanals typischerweise konstant ist, derselbe Faktor für die Breiten wie für die Querschnittsflächen der Kanäle. Die mittlere Breite oder der mittlere Querschnitt des Mikrokanals, die/der zum Vergleich herangezogen wird, bezieht sich auf Kanalabschnitte, die keine Kapillarpumpensegmente aufweisen (typischerweise viel breiter als die mittlere Kanalbreite).
  • Nun Bezug nehmend auf 3 bis 5, 9: Elektroden (einer beliebigen Schaltung) bilden vorzugsweise eine Wiederholungsstruktur von Paaren zusammenhängender Elektroden (wobei jede Elektrode eines Paars mit einem entsprechenden Kamm verbunden ist), welche sich quer zu dem Fließweg 22 erstrecken. EO-Elektrodenpaare weisen Elektroden auf, welche sich unterscheiden, z. B. unterschiedliche Abmessungen aufweisen, vgl. 5. Die Elektroden sind vorzugsweise jeweils im Wesentlichen aus Aluminium hergestellt. Wenn die hydrophile Fläche eine SiO2-Fläche ist, dann werden Elektroden bevorzugt, die aus Al (50 nm, gesputtert, mit 5-nm-Ti-Haftschicht) hergestellt sind, wobei Ti verwendet wird, um die Haftung an SiO2 zu verbessern. Ti und Al können durch zwei aufeinander folgende Aufdampfschritte abgeschieden werden (ohne zwischen den beiden Aufdampfschritten das Vakuum zu lösen). Ti ist dennoch in diesem Fall optional, da Al bereits eine gute Haftung an SiO2 aufweist. Eine dünne Ti-Schicht würde jedoch für metallische Elektroden benötigt, die aus Metallen wie Au, Pt, Pd usw. hergestellt sind. Mit anderen Metallen und insbesondere mit Pd sind ausgezeichnete Ergebnisse erhalten worden. Wenn keine ungünstigen elektrochemischen Reaktionen an den metallischen Elektroden zu erwarten sind (aufgrund der Kombination einer Flüssigkeit im Fließweg und Eigenschaften des elektrischen Signals, das an die Elektroden angelegt wird), wird nun Al bevorzugt, da es unter Umgebungsbedingungen aufgrund der Bildung einer selbstbegrenzenden Oxidschicht auf seiner Oberfläche stabil ist. Wenn ungünstige elektrochemische Reaktionen zu erwarten sind, dann wird Palladium aufgrund seiner ausgezeichneten chemischen Stabilität und seiner Fähigkeit, Wasserstoff zu binden, bevorzugt. Statt Palladium können auch Gold und Platin verwendet werden.
  • In 5: sorgen die Geometrien A, B und C für höhere Fließgeschwindigkeiten, während D zu (viel) geringeren EOF-Strömungen führt. Die Konfiguration der 5D ist für eine fein eingestellte Strömungssteuerung geeignet, wobei daran erinnert sei, dass entlang demselben Mikrokanal mehrere EO-Schaltungen in Reihe bereitgestellt werden können. Die Elektrodengeometrien sind in der folgenden Tabelle I festgehalten:
    Konfiguration FIG. 5A FIG. 5B FIG. 5C FIG. 5D
    L: Breite der großen Elektrode (μm) 40 20 20 10
    G: Lücke zwischen zwei gepaarten Elektroden (μm) 10 10 5 5
    S: Breite der kleinen Elektrode (μm) 10 10 5 5
    P: Mittenabstand (μm) 100 100 50 50
    Tabelle I: Elektrodengeometrie der FIG. 5A bis D
  • Aus Werten in der Tabelle I kann man bevorzugte geometrische Beschränkungen ableiten. Nämlich: L ∈ [10, 40]; G ∈ [5, 10], S ∈ [5, 10], vorzugsweise S = G und L = n S, mit n ∈ [2, 4], und P ∈ [50, 100], vorzugsweise P = 10 × G (alles in μm). Weitere Spezifikationen für die Konfigurationen der 5A bis D folgen:
    • – Elektroden: Al (50 nm, gesputtert, mit 5-nm-Ti-Haftschicht);
    • – Typische Betätigung: 10 Vpp Amplitude, 1 kHz;
    • – Substrat: 200 nm thermisches SiOx auf einem Standard-Si-Wafer, Wände in SU-8, Abdeckung: PDMS-Elastomer; und
    • – Mikrokanal: Breite 200 μm, Höhe 18 μm, Länge 4 mm oder mehr.
  • Der obige Spezifikationssatz stellte sich für alle getesteten Anwendungen als besonders geeignet heraus.
  • Bezug nehmend auf 3, 4 und 11, weist der Mikrofluidchip ferner eine oder mehrere Steuerungsschaltungen 66, 76; 68, 78 auf. Eine Steuerungsschaltung weist mindestens ein Paar Steuerungselektroden 66, 68 auf, welche sich quer zu dem Fließweg erstrecken, und ist im Allgemeinen so konfiguriert, dass eine Veränderung einer elektrochemischen oder einer physikalischen Eigenschaft einer Flüssigkeit erfasst wird, die auf der Höhe der Steuerungselektroden fließt. Wie in 3 veranschaulicht, kann eine Steuerungsschaltung 66, 76 so verbunden sein, dass sie Eingaben in die EO-Schaltung 64, 74, 74c und ebenso in die DEP-Schaltung 62, 72, 72c bereitstellt. Die Steuerungsschaltung bleibt dennoch zumindest teilweise unabhängig von der DEP-Schaltung und von der EO-Schaltung, wie in 3 oder 4 veranschaulicht: die Steuerungselektroden unterscheiden sich von DEP- und EO-Elektroden und können auf verschiedene Stellen entlang dem Fließweg verteilt sein.
  • Die Schaltung 66, 76, die in 3 dargestellt ist, kann zum Beispiel eine physikalische Steuerungsschaltung sein, die von Steuerungselektroden 66 abgeschlossen wird. Die Schaltung 66 kann im Allgemeinen so konfiguriert sein, dass der Füllungszustand des Mikrokanals geprüft wird (leer oder gefüllt mit Flüssigkeit A oder Flüssigkeit B). Dies kann durch Messen einer Veränderung der Leitfähigkeit oder Impedanz, Wärmeleitung usw. und unter Verwendung eines niedrigen Potentials (0,5 V oder weniger, um Elektrochemie zu verhindern) erfolgen. Die physikalische Steuerungsschaltung 66, 76 kann gegebenenfalls mit den DEP- und EOF-Schaltungen 62, 64 verbunden sein, um für eine Rückkopplung zu sorgen und entsprechend einige Eigenschaften der Wechselspannungssignale zu modifizieren, um den Füllungszustand des Mikrokanals zu berücksichtigen und automatisch zu reagieren. Zum Beispiel kann eine Gegen-EOF erzeugt werden, wenn erkannt wird, dass sich die Flüssigkeit für einen optimalen Einfang an der DEP zu schnell bewegt.
  • Eine elektrochemische Steuerungsschaltung 68, 78 (abgeschlossen durch Steuerungselektroden 68) kann ebenfalls vorgesehen sein (zusätzlich zu oder statt der physikalischen Steuerungsschaltung), wie in 4 zu sehen. Diese elektrochemische Schaltung ist so konfiguriert, dass eine Veränderung einer chemischen Zusammensetzung einer Flüssigkeit erfasst wird, die auf der Höhe der Steuerungselektroden 68 fließt. Vorzugsweise befinden sich zumindest einige der elektrochemischen Steuerungselektroden 68 näher an dem Flüssigkeitseingang 24 als EO-Elektroden und vorzugsweise auch näher an dem Flüssigkeitseingang als DEP-Elektroden. Die Elektroden 68 können sich näher an dem Flüssigkeitseingang befinden als jede der EO-Elektroden und insbesondere zwischen mindestens einem Paar DEP-Elektroden und einem Paar EO-Elektroden. Auch die Steuerungsschaltung 68, 78 kann mit den DEP- und/oder EOF-Schaltungen 62, 64 verbunden sein, um für eine Rückkopplung zu sorgen und im Gegenzug Eigenschaften der Wechselspannungssignale zu modifizieren, die DEP- und EO-Elektroden 62, 64 bereitgestellt werden.
  • Die Steuerungselektroden und ihre entsprechenden Schaltungen können verwendet werden, um die Ankunft einer Flüssigkeit zu prüfen und insbesondere, ob diese Flüssigkeit die EO/DEP-Elektroden beeinträchtigen könnte. Es könnte ein minimaler Abstand zwischen einem Paar Steuerungselektroden und einem Paar EO/DEP-Elektroden vorgeschrieben werden, um zu verhindern, dass Ionen einer Flüssigkeit durch passive Diffusion eine der EO/DEP-Elektroden erreichen.
  • In der Ausführungsform der 11 befinden sich DEP-Elektroden der Schaltungen 62, 62a näher an dem Flüssigkeitseingang 24 als EO-Elektroden der Schaltungen 64b, 64f. Eine solche Konfiguration wird bevorzugt, wenn man Teilchen so schnell wie möglich einfangen können möchte.
  • Man beachte, dass es möglich ist, dass alle Elektroden auf demselben Masken-Layout aufgezeichnet sind und durch dieselben Herstellungsschritte zu derselben Zeit strukturiert werden.
  • Es können verschiedene Kombinationen der oben beschriebenen Merkmale vorgesehen sein. Solche Merkmale können ferner mit anderen Merkmalen kombiniert werden, die in den anhängenden Zeichnungen veranschaulicht sind. Zum Beispiel kann unter Bezugnahme auf 1, 7 der Mikrofluidchip 1 einen Mikrofluid-Mikrokanal 20, welcher den hydrophilen Fließweg 22 definiert, in Fluidkommunikation mit einem Flüssigkeitseintragsfeld 24 an einem Ende und mit einer Kapillarpumpe 34 an einem anderen Ende aufweisen. Der Chip 1 kann ferner eine Trockendünnschicht-Abdeckung 82 aufweisen, z. B. eine Trockendünnschicht-Abdeckung, die Mikrofluidstrukturen versiegelt, z. B. den Mikrokanal 20 und die Kapillarpumpe 34. Vorzugsweise ist eine Lüftungsöffnung 35 in Fluidkommunikation mit der Kapillarpumpe vorgesehen. Sie verhindert eine zu starke Luftkompression in der Kapillarpumpe während des kapillaren Ziehens von Flüssigkeit in dem Mikrokanal. Die Lüftungsöffnung kann zur vertikalen Evakuierung zum Beispiel ein Gegenstück in der Abdeckung aufweisen (nicht dargestellt). Eine seitliche Evakuierung 35 am Rand des Chips könnte jedoch einfacher herzustellen sein, da sie keine Strukturierung auf der Trockendünnschicht-Abdeckung erforderlich macht (wie in 1 oder 2D zu sehen ist). In der Tat wird die Lüftungsöffnung viel kleiner hergestellt als das Eintragsfeld, um die Verdampfung auf ein Mindestmaß zu begrenzen, daher ist sie nicht einfach auf der Abdeckungsdünnschicht zu strukturieren und an dem Substrat auszurichten.
  • Nun werden mögliche Konfigurationen der Elektroden in dem Kanal 20 beschrieben. Bezug nehmend auf 6 bis 9: ein Mikrofluid-Mikrokanal 20 (welcher den Fließweg 22 definiert) kann schräge Seitenwände 22a, 22b aufweisen. Mindestens eine (aber vorzugsweise jede) Elektrode der DEP-Schaltung und/oder einer EO-Schaltung kann als eine mehrwändige Elektrode konfiguriert sein, d. h. die Elektrode erstreckt sich zumindest teilweise über die hydrophile Fläche (die untere Wand 20c in 6 bis 9) und eine (oder jede) der schrägen Wände 20a bis b, bündig abschließend mit der umgebenden Fläche 30. Das heißt, die frei hegende Fläche dieser Elektrode befindet sich mit einer umgebenden Fläche 30 auf einer Höhe, wie bereits erläutert. Für die DEP- und EO-Elektroden ist ein minimaler Rand, der durch eine Elektrode bedeckt ist, vorzugsweise Folgendes: eine Elektrode soll sich zumindest erstrecken durch: (i) eine schräge Seitenwand (20a oder 20b) plus (ii) zumindest teilweise quer über die untere Wand 20c. Wenn Elektroden mehr als die halbe Breite der unteren Wand bedecken, dann werden gegenüberliegende Elektroden verzahnt. Die resultierende effektive EO- oder DEP-Kraft, welche Partikel p erfahren, wirkt in diesem Fall hauptsächlich parallel zu dem Fließweg, wie in Anwendungen erwünscht, die hierin vorgesehen sind. Man beachte jedoch, dass durch Begrenzen der Ausdehnung der Elektroden über die untere Wand eine nicht zu dem Fließweg parallele EO- oder DEP-Kraft erzeugt werden kann. Dies kann dadurch erreicht werden, dass beide gegenüberliegenden Elektroden ausgerichtet und durch eine Lücke von zum Beispiel 10 Mikrometern getrennt sind. In diesem Fall kann zu Mischungszwecken ein lokaler EO-Fluss erzeugt werden oder es kann eine lokale DEP-Kraft erzeugt werden, um Partikel an einer bestimmten Stelle des Fließweges einzufangen.
  • Als Nächstes kann die Erfindung gemäß einer anderen Erscheinungsform als Verfahren zum Betreiben eines Mikrofluidchips gemäß Ausführungsformen verkörpert sein, wie sie oben beschrieben sind. Ein solches Verfahren ist in dem Ablaufplan der 10 veranschaulicht. Ganz allgemein drehen sich solche Verfahren um drei wesentliche Schritte, welche typischerweise (zumindest teilweise) gleichzeitig ausgeführt werden:
    • – Im Schritt S20 wird eine Flüssigkeit injiziert, welche eine Suspension von Teilchen aufweist, z. B. funktionalisierte Mikrokügelchen;
    • – Schritt S30: die Flüssigkeit benetzt den Fließweg 22 und bewegt sich entlang diesem fort. Sie wird vorzugsweise durch eine passive Kapillarpumpe 34 (in Fluidkommunikation mit dem Fließweg) durch Kapillarkraft gezogen (Schritt S35); und
    • – Schritt S40: die DEP-Schaltung wird eingeschaltet, um Teilchen an den DEP-Elektroden einzufangen.
  • Das obige Verfahren soll typischerweise durch Beobachten und/oder Erfassen von Teilchen abgeschlossen werden, die an den DEP-Elektroden eingefangen werden (Schritt S55), z. B. durch Erhalten eines Fluoreszenzsignals.
  • Der Schritt S40 wird vorzugsweise dank eines DEP-Signalgenerators ausgeführt, der in der DEP-Schaltung verbunden ist, um den DEP-Elektroden ein DEP-Wechselspannungssignal bereitzustellen, indem eine Amplitude und/oder eine Frequenz des DEP-Wechselspannungssignals moduliert wird S45, um die DEP-Kraft zu modulieren, wie es erforderlich ist, um Teilchen einzufangen S50 (und z. B. Teilchen auf DEP-Elektroden zu verteilen).
  • Wie in 10 veranschaulicht, wird der DEP-Einfang vorzugsweise gleichzeitig mit der EOF-Einstellung durchgeführt, d. h. während eine Amplitude und/oder eine Frequenz eines EO-Wechselspannungssignals moduliert wird S65, welches EO-Elektroden einer oder mehrerer EO-Schaltungen bereitgestellt wird. Die EO-Wechselspannungssignal-Modulation wird über einen oder mehrere EO-Signalgeneratoren durchgeführt, die in geeigneter Weise in ihren entsprechenden EO-Schaltungen verbunden sind, wie bereits beschrieben. Weiterhin kann in einigen speziellen Realisierungen lediglich ein EO-Signalgenerator in mehrere EO-Schaltungen verbunden sein (um codirektionale EO-Kräfte zu erzeugen). Es ist dementsprechend möglich, die EO-Kraft zu modulieren und eine EO-Kraft zu erhalten, die ausreichend ist, um eine Strömung einer Flüssigkeit zu ändern, die sich in dem Fließweg fortbewegt, und damit das Teilcheneinfangverfahren zu optimieren.
  • Wie ferner in 10 zu sehen, können eine oder mehrere Steuerungsschaltungen (welche entsprechende Steuerungselektroden aufweisen) daran beteiligt sein, eine Rückkopplung zu den EO-Schaltungen bereitzustellen (Schritte S70 bis 75). Allgemeiner und wie bereits angesprochen, können Steuerungsschaltungen in ähnlicher Weise mit der DEP-Schaltung verbunden sein (in 10 nicht dargestellt). Der Benutzer kann ansonsten mit EO/DEP-Signalgeneratoren interagieren, um Wechselspannungssignale zu modulieren, die den EO/DEP-Elektroden bereitgestellt werden. Es können verschiedene Szenarien vorgesehen sein, welche von einem vollständig benutzergesteuerten Signal bis zu einer vollständig automatisierten Signalsteuerung reichen.
  • Es folgt ein Beispiel für eine Strömungssteuerung (Ereignisfolge):
    • 1. Die Probe wird eingetragen (Schritt S10) und beginnt, in einem benetzbaren Mikrokanal in Richtung der Kapillarpumpe zu fließen (S30);
    • 2. Eine Vorwärts-EOF (Frequenz von ~1 kHz, Amplitude von wenigen V von Peak zu Peak) wird eingeschaltet (S60), um die Kapillarbefüllung zu unterstützen (S35). Die Befüllung beschleunigt sich, wenn mehr Elektrode durch Flüssigkeit benetzt wird (S35 + S30);
    • 3. EOF angehalten (S65, keine EOF mehr angewendet). Die CDF wird durch Befüllen der Kapillarpumpe angetrieben (S35);
    • 4. Starke Rückwärts-EOF angewendet (S65), DEP wird eingeschaltet (S40). Eine Strömungsumkehr resultiert (S30), welche die Kügelchenlokalisierung erhöht und diese mehr Analyt aus der Lösung aussetzt;
    • 5. EOF wird angehalten (S65, keine EOF, DEP immer noch eingeschaltet). Ein neuer Probenkegel leitet Kügelchen in Richtung der Kapillarpumpe weiter (S30 + S35);
    • 6. Geringe Rückwärts-EOF (S65). Flüssigkeit füllt sich langsam in Richtung der Pumpe (S30 + S35), zum Beispiel zum Ausspülen einer Probe mit Puffer; und
    • 7. Erhalten von Fluoreszenzsignal (S55).
  • In der obigen Folge wird die DEP gleichzeitig mit den Schritten 4 bis 5 eingeschaltet (S40), um ein Einfangen von Kügelchen sicherzustellen (S50). Es wird eine DEP-Modulation (S45) durchgeführt, vor allem um die Kügelchen kurz zu lösen, um sie in einer kurzen Entfernung effizient das Probenvolumen sondieren zu lassen, bevor sie wieder eingefangen werden.
  • In einem anderen Anwendungsbeispiel kann ein Mikrofluidchip-System (welches sowohl DEP- als auch EO-Schaltungen aufweist) ferner ein Bildaufnahmeelement (z. B. eine Bildsensormatrix) an einer eingestellten Stelle entlang einem Mikrokanal aufweisen. Das Bildaufnahmeelement kann parallel zu dem Mikrokanal angeordnet sein und so ausgerichtet sein, dass es Bilder einer Flüssigkeit aufnimmt, die durch diesen hindurch fließt. Dieses Bildaufnahmeelement ist ferner mit einer elektronischen Schaltung verbunden, wobei letztere eine Bildverarbeitungseinheit und eine Rückkopplungsschleife aufweist. Die Bildverarbeitungseinheit, welche also sowohl Hardware- als auch Software-Komponenten aufweist, ist so konfiguriert, dass sie Stufen der Fluidströmung oder die Teilchenpositionierung identifiziert. Das Mikrofluidchip-System weist ansonsten Spannungsbestimmungselemente, die so verbunden sind, dass sie Spannungseinstellungen der Elektroden bestimmen, an verschiedenen Stellen entlang dem Mikrofluidkanal oder den Mikrofluidkanälen auf. Die Rückkopplungsschleife dient dazu, die Spannung der Elektroden gemäß einer Ausgabe aus Bildverarbeitungs- und Spannungsbestimmungselementen zu steuern.
  • Die obigen Ausführungsformen sind unter Bezugnahme auf die begleitenden Zeichnungen knapp beschrieben worden und können zahlreiche Varianten umfassen. Es können verschiedene Kombinationen der obigen Merkmale vorgesehen sein. Beispiele werden im nächsten Abschnitt gegeben.
  • 3. Spezielle Ausführungsformen/Technische Einzelheiten der Realisierung
  • 3.1 Beispiel für Herstellungsverfahren
  • 3.1.1 Verwendung von dickem Resist/Trockendünnschicht für Mikrofluidstrukturen
  • Das Substrat kann Silicium oder Glas sein. Auf dem Substrat werden Elektroden strukturiert, z. B. Al (50 nm). Die Kanalstrukturierung wird über bestrahltes und entwickeltes SU-8 (oder Trockendünnschicht-Photoresist) durchgeführt. Bei der Abdeckung kann es sich um PDMS, Laminat, Kunststoff usw. handeln. Das SU-8 ist anfangs hydrophob, deswegen ist eine Oberflächenbehandlung erforderlich, z. B. eine Kaltplasmaaktivierung von SU-8 und Si/SiOx-Chip für 2 bis 3 s, um hydrophile Oberflächen zu erhalten. Eine solche Herstellung liefert eine relativ geringe Auflösung und macht recht anspruchsvolle Photolithographieschritte erforderlich, um Risse und ein Delaminieren auszuschließen. Ein Trockendünnschicht-Resist ist einfacher zu verarbeiten und kann von Beginn an hydrophil sein, d. h. es ist keine Plasmaaktivierung erforderlich. Ein ähnlicher Typ eines Trockendünnschicht-Resists kann verwendet werden, um die Mikrofluidstrukturen abzudecken. Auf der Abdeckung oder dem Silicium können sich Durchgangslöcher (Eintragsfeld und Lüftungsöffnungen) befinden.
  • Ein Beispiel für Spezifikationen, welche die Ausführungsform in 1 widerspiegeln, folgt in Tabelle II.
    Chipgröße 1 bis wenige cm2
    Chipmaterial Basis: Si/SiOx, Elektroden: Al, Mikrofluidstrukturen: 18 μm dickes SU-8, Abdeckung: PDMS-Schicht
    Probenvolumen Wenige μL bis zu 20 (oder mehr) μL
    Assays Liganden-Rezeptor-Assays (z. B. Fluoreszenz-Immunoassays)
    Strömung Anfänglich CDF, dann moduliert mit EOF
    Signallokalisierung DEP-Einfang von Polystyrolkügelchen von 0,2 μm bis 10 μm
    Oberflächenbehandlung Kaltplasmaaktivierung von SU-8 und Si/SiOx-Chip für 2 bis 3 s
    Elektrische Eingabe EOF: 10 V AC, 1 kHz DEP: 10 V AC, 1 MHz
    Getestete Puffer TRIS 1×, PBS, 1 M KCl
    Kommentare Gemischte Populationen von Kügelchen möglich (z. B. 2 μm und 10 μm)
    Signalablesung Fluoreszenzmessung durch die Abdeckung hindurch unter Verwendung eines Mikroskops
    Table II: Spezifikationen für Einheit der FIG. 1 (Beispiel)
  • 3.1.2 Verwendung von Silicium und Elektroden, die auf der Abdeckung strukturiert sind
  • Alternativ kann das Substrat Silicium sein, die Abdeckung kann Glas sein und Elektroden können auf der Abdeckung strukturiert sein. Kanäle werden in diesem Fall durch Ätzen und Passivieren von Silicium erhalten. Detaillierter macht ein solcher Ansatz ein Trockenätzen für Kanäle und die Durchgangslöcher erforderlich (lange Ätzverfahren). Elektroden können in diesem Fall aufgrund des vertikalen Seitenwandprofils nicht innerhalb der Kanäle strukturiert werden. Stattdessen werden die Elektroden durch Schmelzkleben an die Abdeckung geklebt, ein Verfahren, welches eher schwierig zu optimieren ist.
  • 3.1.2 Herstellung ausgesparter Elektroden, die mit umgebenden Flächen bündig abschließen
  • Wie die Erfinder der vorliegenden Erfindung erkannt haben, ist die Verwendung dicker Resiste zur Herstellung von Mikrofluidkanälen, z. B. um Seitenwände von Mikrokanälen zu erhalten, unpraktisch, vor allem aufgrund ihrer begrenzten Temperaturstabilität und chemischen Stabilität. Es ist ferner schwierig, die Oberflächenchemie dieser Resiste anzupassen (z. B. zum Steuern der Benetzung oder der Haftung von Biomolekülen und Zellen). Außerdem sind bei der Verarbeitung dicker Resiste mehr Resist, längere Stütz-, Bestrahlungs- und Entwicklungsschritte und auch manchmal mehrere Schleuderbeschichtungsschritte erforderlich. Die mechanischen Eigenschaften und die innere Spannung solcher Resiste können während der Herstellung und des Gebrauchs von Mikrofluidchips auch ein Problem sein.
  • Außerdem ist es aufgrund (1) der Inhomogenität der Dicke von Resisten (als Opferschichten zum Abheben verwendet), die über tiefe Strukturen hinweg abgeschieden werden, und (2) der Schwierigkeit, Metalle unter Anwendung von Abhebetechniken zu strukturieren, insbesondere in Kanälen mit vertikalen Seitenwänden, eine weitere Herausforderung, Metalle in und/oder über Strukturen hinweg zu strukturieren, welche Tiefen um 5 Mikrometer herum oder mehr aufweisen.
  • Die Erfinder folgerten, dass verbesserte Verfahren zur Herstellung von Mikrofluidchips benötigt werden, welche ein zufriedenstellendes Strukturieren von Elektroden (oder allgemeiner elektrisch leitfähigen Strukturen) darauf ermöglichen, auch in und/oder über Strukturen hinweg, welche Tiefen um 5 Mikrometer herum oder mehr aufweisen.
  • Es folgen allgemeine Aspekte der erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren.
  • In ihren allgemeinsten Definitionen wird in solchen Verfahren als ein Ausgangspunkt ein strukturiertes Substrat (z. B. ein Si-Wafer) angesehen, welcher eine Stirnfläche F aufweist, die von einer elektrisch isolierenden Schicht (z. B. SiO2) bedeckt ist. Wie ein solches Substrat zu erhalten ist, ist der Gegenstand der vorbereitenden Schritte S1 bis S7 (1 bis 7), welche später erörtert werden sollen. Ansonsten sind auf dem Fachgebiet verschiedene Verfahren zum Erhalten eines strukturierten Substrats bekannt, welches von einer elektrisch isolierenden Schicht bedeckt ist.
  • Zuerst wird eine Resistschicht erhalten, welche einen oder mehrere ausgewählte Abschnitte P1 der elektrisch isolierenden Schicht bedeckt. Entsprechend gibt es mindestens einen verbleibenden Abschnitt P2 der elektrisch isolierenden Schicht, der nicht von der Resistschicht bedeckt ist. Der (Die) ausgewählte(n) Abschnitt(e) P1 kann (können) verschiedene mögliche Formen erhalten, die zu komplementären Formen für den (die) Abschnitt(e) P2 führen, wie für die als nächste abzuscheidende elektrisch leitfähige Schicht erwünscht.
  • Der nächste Schritt ist der Schlüssel: er weist ein partielles Ätzen einer Fläche des (der) verbleibenden Abschnitts (Abschnitte) P2 der elektrisch isolierenden Schicht mit einem Nassätzmittel E auf, um eine Aussparung und/oder eine Unterschneidung unter der Resistschicht zu erzeugen, d. h. an einer Grenzfläche (oder Grenze) zwischen dem Resist und der Schicht.
  • Dann wird auf der geätzten Fläche eine elektrisch leitfähige Schicht abgeschieden. Das Abscheiden der Schicht erfolgt so, dass die elektrisch leitfähige Schicht die erzeugte Aussparung und/oder Unterschneidung erreicht (d. h., ohne die Aussparung/Unterschneidung bedeutend zu füllen).
  • Schließlich kann die Resistschicht entfernt werden (Abheben), um einen Abschnitt P1 der elektrisch isolierenden Schicht frei zu legen, der an einen zusammenhängenden Abschnitt P2 der elektrisch leitfähigen Schicht angrenzt.
  • Aufgrund der Konstruktion ist die Aussparung und/oder Unterschneidung auf der Höhe einer Grenzfläche, d. h. einer Grenze zwischen der elektrisch isolierenden Schicht und der Resistschicht angeordnet. Diese Aussparung und/oder Unterschneidung erstrecken sich ferner entlang einem Rand oder einer Grenze des verbleibenden Abschnitts P2. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben erkannt, dass eine solche Aussparung und/oder Unterschneidung der Schlüssel dafür ist, saubere Grenzen zwischen den isolierenden und den Leiterschichten zu erhalten.
  • In der Tat ist es eine Erklärung, dass Aussparungen/Unterschneidungen das Risiko von Defekten an der Grenze zwischen den leitfähigen und Isolatorschichten deutlich verringern, wodurch dann ein einfacheres Abheben ermöglicht wird (Abscheiden einer kontinuierlichen Metalldünnschicht über dem Resist wird verhindert) und dadurch wiederum ermöglicht wird, dass gut bündige Flächen erhalten werden. Wichtig ist, dass kein Doppelschichtresist erforderlich ist, wie er gewöhnlich auf dem Fachgebiet verwendet wird.
  • Ein Beispiel für ein detailliertes Herstellungsverfahren ist das folgende:
    • 1. Ein Silicium-Wafer 10 wird bereitgestellt, welcher eine kristallographische <100>-Orientierung aufweist;
    • 2. Es wird eine thermische Oxidation durchgeführt (Anwachsen von SiO2): eine SiO2-Schicht wird erhalten;
    • 3. Photolithographie-Schritte werden durchgeführt, um eine Resistschicht zu erhalten, welche ausgewählte Regionen R1 der Oxidschicht bedeckt, so dass verbleibende Regionen R2 der Oxidschicht nicht von der Resistschicht bedeckt sind. Wie üblich, kann Photolithographie HDMS-Grundierung, Aufschleudern von Photoresist, Wärmevorbehandlung, Bestrahlung, Entwicklung usw. umfassen. Die Bestrahlungsdosis, die Entwicklungszeit und Elektrodenstrukturen müssen möglicherweise optimiert werden und eine Strukturkorrektur auf Maskenebene ist erwünscht, um anschließende Probleme auf ein Mindestmaß zu begrenzen, wie in der Photolithographie als solches bekannt;
    • 4. Das SiO2-Maskenätzen kann durch Trocken-(Plasma-) oder Nassätzen durchgeführt werden. Nassätzen (BHF) wird bevorzugt; – Die Wafer-Vorbereitung kann einen Schritt des Entfernens von Photoresist (nass oder trocken) und ein kurzes BHF-Eintauchen umfassen, um das native Oxid zu entfernen (über das Oxid hinaus, das bereits unter 4. geätzt wurde), gefolgt vom Spülen mit deionisiertem Wasser;
    • 5. Dann wird ein anisotropes Ätzen von Silicium unter Verwendung von TMAH, KOH oder EDP durchgeführt. TMAH wird bevorzugt, da es eine höhere Selektivität gegenüber der SiO2-Maske aufweist, außerdem verunreinigt es nicht den Wafer;
    • 6. Das Entfernen der SiO2-Maske kann durch Trocken-(Plasma-) oder Nassätzen durchgeführt werden. Nassätzen (BHF) wird wiederum bevorzugt;
    • 7. Es wird erneut eine thermische Oxidation durchgeführt (der Wafer wird vor der Oxidation von Metall und organischen Verunreinigungen gereinigt), nun, um eine gleichmäßige hydrophile Schicht zu erhalten, welche vor allem die Mikrostrukturen bedeckt;
    • 8. Es werden wiederum Photolithographie-Schritte durchgeführt, nun, um eine Resistschicht zu erhalten, welche ausgewählte Abschnitte P1 der SiO2-Schicht bedeckt. Ein geschlossenes Kammerbeschichtungssystem wird bevorzugt, um eine besser formangepasste Abdeckung mit Photoresist zu erhalten;
    • 9. Es wird ein partielles Ätzen von SiO2 in BHF durchgeführt, um die Fläche des verbleibenden Abschnitts P2 der Schicht partiell zu ätzen und Aussparungen/Unterschneidungen unter dem Resist zu erzeugen. Hierdurch werden eine Unterschneidung und eine Aussparung in der SiO2-Schicht erzeugt. Die Ätztiefe entspricht ungefähr der Dicke des Metalls, das im nächsten Schritt abgeschieden wird;
    • 10. Es folgt die Metallabscheidung und
    • 11. Der Photoresist wird in einem organischen Lösungsmittel geätzt (Abheben), wobei das Metall auf dem Photoresist abgehoben wird, wodurch Metall nur innerhalb der strukturierten Regionen P2 zurückgelassen wird.
  • 3.2 Bedecken des Chips
  • Nach dem obigen Schritt 11. kann der Wafer zum Dicing auf einem Trägerband angeordnet werden, die Vorderseite kann durch eine Photoresistschicht oder ein Band geschützt werden. An diesem Punkt können immer noch Mikrostrukturen gespült, gereinigt und getrocknet werden.
  • Anschließend kann der Mikrofluidchip abgedeckt werden. In bevorzugten Varianten wird vor dem Dicing eine Deckdünnschicht aufgebracht, um die Mikrofluidstrukturen zu bedecken und sie möglicherweise fertig zu stellen (z. B. Kanäle 20 zu schließen).
  • Die Deckdünnschicht kann aufgebracht werden, um mehrere Chips zu bedecken, die parallel auf demselben Wafer hergestellt werden, was für eine Herstellung im großen Maßstab vorteilhaft ist. Die Deckdünnschicht 82 wird somit in diesem Fall nach dem Reinigen und vor der Vereinzelung auf Substratebene aufgebracht. Die Deckdünnschicht 82 muss daher von einer Schutzdünnschicht (Photoresist) unterschieden werden, die ansonsten vor dem Dicing aufgebracht werden kann. Tatsächlich werden Schutzdünnschichten gewöhnlich vor dem Dicing aufgebracht, um einen verarbeiteten Wafer zu schützen. Da die Deckdünnschicht 82 hier nach dem Reinigen aufgebracht wird (z. B., nachdem das partiell geschnittene Substrat gespült, gereinigt und getrocknet worden ist), werden für die gesamte Baugruppe saubere Mikrofluidstrukturen erhalten, also auf Substratebene, etwas, was gewöhnlich nur auf Chipebene durchgeführt wird. Sobald die frei liegende Fläche mit der Deckdünnschicht 82 versiegelt ist, kann die Baugruppe vereinzelt werden und die resultierenden Chips können sofort verwendet werden.
  • Für die Deckdünnschicht können verschiedene Materialien vorgesehen werden: von besonderem Interesse sind Trockendünnschicht-Resiste (normalerweise optisch klar), z. B. Polyepoxid-Dünnschichten, welche sich für mehrere Anwendungen als am besten geeignet herausgestellt haben. Sie sind vor allem starr genug, um die Kanäle 20 zu überspannen, ohne zusammenzufallen. Sie können einfach durch Dicing geschnitten werden und weisen eine gute Haftung an der Fläche auf, um ein Delaminieren und Undichtigkeiten zu verhindern. Am praktischsten ist es, eine Deckdünnschicht zu verwenden, die anfänglich als Laminatblatt bereitgestellt wird, um es auf die Fläche des Substrats aufzubringen. In Varianten kann jede Deckdünnschicht vorgesehen werden, die starr genug ist, wie z. B. Silicium oder dünnes Glas (dessen Elastizitätsmodul beträgt typischerweise 4 bis 200 Gigapascal). Wenn ein optisch klares Material benötigt wird, kann Glas verwendet werden.
  • Gemäß vielen Tests, die von den Erfindern durchgeführt wurden, werden beste Ergebnisse erhalten, wenn die Dicke des aufgebrachten Trockendünnschicht-Resists 62 10 μm bis 100 μm beträgt. Zufriedenstellende Ergebnisse wurden mit 14 μm dicken Dünnschichten erhalten, aber optimale Ergebnisse wurden für Dicken von etwa 50 μm (± 20 μm) erhalten, die Dünnschicht selbst soll vorzugsweise eine Dickenschwankung von weniger als 5% aufweisen.
  • Eine Versiegelung ist entscheidend für Anwendungen, welche erfordern, dass ein Verdampfen und Überlaufen von Flüssigkeiten/Proben/Reagenzien zwischen verschiedenen Mikrofluidstrukturen verhindert wird. Es hat sich gezeigt, dass Elastomere wie PDMS die Mikrofluidstrukturen verunreinigen, wodurch sie aufgrund der Oberflächendiffusion von Siloxanen niedrigen Molekulargewichts hydrophob werden. Obwohl mit PDMS abgedeckte Chips für Experimente und zum Entwickeln der Technologie geeignet waren, können diese Chips keine ausreichend lange Lebensdauerstabilität aufweisen, um eine optimale Logistik zu erhalten, die in der Diagnostik benötigt wird. Wenn optische Transparenz, chemische Stabilität, niedrige Autofluoreszenz in speziellen optischen Regionen, die für Fluoreszenz-Assays verwendet werden, Formanpassung an Oberflächen, mechanische Festigkeit, Undurchlässigkeit für Wasser und Luft zu entscheidenden Anforderungen werden, dann sind Trockendünnschicht-Resiste besser geeignet, welche besonders für die Versiegelung von Mikrofluidstrukturen geeignet sind, wie sie hier hergestellt werden.
  • 3.3 Spezielle Ausführungsform und Anwendung
  • Es folgen weitere technische Einzelheiten, welche konkrete Beispiele der Herstellung und Anwendung betreffen.
  • Der Chip misst 23 × 9,3 mm2 und weist ein Eintragsfeld, einen Mikrokanal mit eingebetteten Elektroden, eine Kapillarpumpe, Lüftungsöffnungen, eine Deckdünnschicht und elektrische Kontakte auf, die zu einer Kartenrandbuchse passen. Es wird ein Siliciumsubstrat verwendet, um die Verfahren der mikromaschinellen Bearbeitung zu unterstützen sowie die positiven Eigenschaften von Si und SiO2 zu nutzen, z. B. Kanalätzen mit schrägem Seitenwandprofil, Hydrophilie von SiO2 für die Kapillarfüllung, thermische und chemische Stabilität, mechanische Robustheit, Kompatibilität der SiO2-Oberfläche mit vielen Biomolekülen und gut definierte und zuverlässige chemische Zusammensetzung.
  • Beim Herstellungsverfahren werden unter Verwendung von TMAH anisotrop Kanäle in Silicium geätzt und durch thermische Oxidation elektrisch passiviert. Die Elektroden wurden nach einem formangepassten Aufbringen und Strukturieren eines Einzelschicht-Photoresists durch Metallaufdampfen und Abheben strukturiert. Vor der Metallabscheidung erfolgt ein kurzes isotropes SiO2-Ätzen, um das Abheben zu unterstützen und die Elektroden auszusparen. Die Photolithographieparameter werden dafür optimiert, mindestens eine minimale Merkmalsgröße von 5 μm in 20 μm tiefen Gräben zu erreichen. Nach den Dicing- und Reinigungsschritten wird bei 45°C eine hydrophile Trockendünnschicht-Abdeckung laminiert, um die Mikrofluidstrukturen zu versiegeln. Eine Überprüfung durch SEM zeigte, dass die Deckdünnschicht perfekt die Kanäle und die Kapillarpumpe überspannt. Die Elektroden zeigten auf ein Mindestmaß beschränkte Randdefekte und eine sehr flache Oberflächentopographie aufgrund des Schritts des SiO2-Aussparens.
  • Die Funktionalität des obigen Chips wurde durch Einfangen von Kügelchen in einer Flüssigkeit demonstriert, welche den Chip durch den Kapillareffekt füllt. Polystyrol-Kügelchen eines Durchmessers von 10 μm wurden in einem 1x-Tris-EDTA-Puffer suspendiert und in das Eintragsfeld pipettiert, während an den Elektrodensatz ein 10-Vpp-Potential mit 1 MHz angelegt wurde. Die Pufferlösung füllte die Kanäle und zog die Kügelchen in Richtung der DEP-Einfangregion. Die Kügelchen wurden an den ersten Elektroden eingefangen und durch Einstellen des Potentials auf die anderen Elektroden verteilt. Die Experimente zeigten eine Erzeugung eines autonomen Fließens und einen reproduzierbaren Einfang von Kügelchen. Die Kombination aus formangepasster Elektrodenstrukturierung und Herstellung von mit dem Kapillareffekt kompatiblen Kanälen kann die Anwendungsgebiete hoch entwickelter und autonomer Mikrofluidchips auf einen Bereich von Phänomenen der Elektrokinetik ausdehnen, ohne übermäßige Komplexität in Konstruktion und Herstellung hinzuzufügen.
  • 3.4. Abschließende Bemerkungen
  • Die hierin beschriebenen Verfahren können bei der Herstellung von Mikrofluidchips, vor allem Mikrofluidchips auf Wafer-Basis, angewendet werden. Die resultierenden Chips können vom Hersteller zum Beispiel in unbehandelter Wafer-Form (also als einzelner Wafer, der mehrere Chips ohne Gehäuse aufweist), als bloßer Chip oder in einer Form mit Gehäuse vertrieben werden. Im letzteren Fall ist der Chip in einem Gehäuse für einen Chip (z. B. einem Kunststoffträger) oder in einem Gehäuse für mehrere Chips montiert. In jedem Fall kann der Chip dann als Teil (a) eines Zwischenprodukts oder (b) eines Endprodukts mit anderen Chips oder anderen Mikrofluidelementen (Rohranschlüssen, Pumpen usw.) integriert werden, obwohl Anwendungen für autonome Chips bevorzugt werden.
  • Obwohl die vorliegende Erfindung in Bezug auf eine begrenzte Anzahl an Ausführungsformen, Varianten und die begleitenden Zeichnungen beschrieben worden ist, versteht der Fachmann, dass verschiedene Änderungen vorgenommen werden können und Ersetzungen durch Äquivalente vorgenommen werden können, ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Insbesondere kann ein (Vorrichtungs- oder Verfahrens-)Merkmal, das in einer gegebenen Ausführungsform, Variante angeführt oder in einer Zeichnung dargestellt wird, mit einem anderen Merkmal in einer anderen Ausführungsform, Variante oder Zeichnung kombiniert werden oder dieses ersetzen, ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Es können daher verschiedene Kombinationen der Merkmale, die in Bezug auf eine der obigen Ausführungsformen oder Varianten beschrieben werden, vorgesehen sein, welche innerhalb des Umfangs der anhängenden Patentansprüche bleiben. Außerdem können viele kleinere Modifikationen vorgenommen werden, um eine bestimmte Situation oder ein bestimmtes Material an die Lehren der vorliegenden Erfindung anzupassen, ohne von ihrem Umfang abzuweichen. Deswegen soll die vorliegende Erfindung nicht auf die speziellen offenbarten Ausführungsformen beschränkt sein, sondern alle Ausführungsformen umfassen, die unter den Umfang der anhängenden Patentansprüche fallen. Außerdem können viele andere Varianten als die oben ausdrücklich angesprochenen vorgesehen sein. Zum Beispiel könnten andere Materialien für den Resist 40 und für die Deckdünnschicht 82 verwendet werden. Auch für die angewendeten Wechselspannungssignale können viele Varianten vorgesehen sein. Zum Beispiel kann eine gepulste DEP angewendet werden: die DEP-Kraft kann durch Modulieren des DEP-Wechselspannungssignals mit einer viel niedrigeren Frequenz (z. B. < 10 Hz) als das DEP-Signal von 10 MHz gepulst werden, z. B. Ein-/Ausschalten (mit einer Rechteckwelle eines Tastgrads von 50%). Hierdurch werden zeitlich variierende DEP-Kräfte bereitgestellt, etwas, was nützlich ist, um Schleppkräften entgegenzuwirken, unter welchen Teilchen vorwärts geschoben werden oder zwischen zwei Positionen oszillieren können.
  • Bezugszeichenliste
    • 1, 1a
    Mikrofluidchip
    20
    Mikrofluid-Mikrokanal
    20r
    Verkleinerter Querschnitt des Mikrokanals
    22
    Fließweg (untere hydrophile Fläche)
    22a, 22b, 22c
    Mikrokanal-Innenwände
    22a, 22b
    Mikrokanal-Seitenwände
    22c
    Mittlere (untere) Wand des Mikrokanals
    24
    Flüssigkeitseintragsfeld
    24, 24a, 24b
    Flüssigkeitseingang (Flüssigkeitseintragsfeld)
    30
    Hydrophiler Flächenabschnitt, der Elektroden umgibt
    34
    Passive Kapillarpumpe
    35
    Lüftungsöffnung
    50
    Querelektrode (z. B. 62, 64, 66, 68) welche sich über den Mikrokanal 20 hinweg erstreckt
    62, 62a
    DEP-Schaltungen)
    62a
    DEP-Schaltung
    64b
    Rückwärts-EO
    64b, 64f
    EO-Schaltung
    64f
    Vorwärts-EO-Schaltung
    66
    Physikalische Steuerungselektrode
    66, 76
    Physikalische Steuerungsschaltung
    66, 76; 68, 78
    Steuerungsschaltungen
    68
    Elektrochemische Steuerungselektroden
    68, 78
    Elektrochemische Steuerungsschaltung
    72
    DEP-Signalgenerator
    72c
    DEP-Modulation
    74
    EO-Signalgenerator
    74c
    EO-Modulation
    82
    Versiegelungsabdeckung
    820
    Versiegelungsabdeckungsöffnung
    E21, E22
    DEP-Elektroden
    E41, E42
    EO-Elektroden

Claims (13)

  1. Mikrofluidchip (1, 1a), aufweisend: einen Fließweg (22), der durch eine hydrophile Fläche definiert ist; einen Flüssigkeitseingang (24, 24a, 24b) auf einer Seite des Fließwegs; mindestens eine elektrische Schaltung (62), hier im Folgenden als DEP-Schaltung bezeichnet, welche mindestens ein Paar dielektrophoretischer Elektroden (E21, E22) aufweist, hier im Folgenden als DEP-Elektroden bezeichnet; eine weitere elektrische Schaltung (64b, 64f), hier im Folgenden als EO-Schaltung bezeichnet, welche mindestens ein Paar elektroosmotischer Elektroden (E41, E42) aufweist, hier im Folgenden als EO-Elektroden bezeichnet, welche sich jeweils quer zu dem Fließweg erstrecken; mindestens eine weitere elektrische Schaltung (66, 76; 68, 78), hier im Folgenden als Steuerungsschaltung bezeichnet, welche mindestens ein Paar Steuerungselektroden (66, 68) aufweist, die sich in dem Fließweg erstrecken und ferner so konfiguriert sind, dass sie eine Veränderung einer elektrochemischen oder einer physikalischen Eigenschaft einer Flüssigkeit erfassen, die auf der Höhe des Steuerungselektrodenpaars fließt; wobei: sich jede der DEP-Elektroden quer zu dem Fließweg erstreckt; die DEP-Schaltung so konfiguriert ist, dass sie auf der Höhe der DEP-Elektroden eine dielektrophoretische Kraft erzeugt, hier im Folgenden als DEP-Kraft bezeichnet; sich das mindestens eine Paar DEP-Elektroden (E21, E22) und das mindestens eine Paar EO-Elektroden (E41, E42) an unterschiedlichen Stellen in dem Fließweg befinden; die EO-Schaltung so konfiguriert ist, dass sie eine elektroosmotische Kraft erzeugt, hier im Folgenden als EO-Kraft bezeichnet, wobei die EO-Schaltung vorzugsweise einen EO-Signalgenerator (74) aufweist, der in der EO-Schaltung verbunden ist, um der EO-Elektrode ein Wechselspannungssignal bereitzustellen, und so konfiguriert ist, dass er eine Modulation (74c) einer Amplitude und/oder einer Frequenz des Wechselspannungssignals ermöglicht, so dass die EO-Kraft moduliert werden kann; und die Steuerungsschaltungen vorzugsweise so verbunden sind, dass sie Eingaben in die EO-Schaltung und insbesondere auch in die DEP-Schaltung bereitstellen.
  2. Mikrofluidchip nach Anspruch 1, wobei die DEP-Schaltung ferner einen DEP-Signalgenerator (72) aufweist, der in der DEP-Schaltung verbunden ist, um den DEP-Elektroden ein Wechselspannungssignal bereitzustellen, und so konfiguriert ist, dass er eine Modulation (72c) einer Amplitude und/oder einer Frequenz des Wechselspannungssignals ermöglicht, so dass die DEP-Kraft moduliert werden kann.
  3. Mikrofluidchip nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Chip (1, 1a) einen Mikrofluid-Mikrokanal (20) aufweist, wobei mindestens eine Innenwand (22a, 22b, 22c) des Mikrokanals die hydrophile Fläche definiert, welche vorzugsweise SiO2 aufweist.
  4. Mikrofluidchip nach Anspruch 3, wobei der Mikrokanal (20) mit einer passiven Kapillarpumpe (34) in Fluidkommunikation steht, die so strukturiert ist, dass sie einen Wasserfluss in dem hydrophilen Fließweg durch Kapillarkraft antreibt, wobei der Flüssigkeitseingang vorzugsweise mit einem Flüssigkeitseintragsfeld (24) gegenüber der Kapillarpumpe in Bezug auf den Mikrokanal in Fluidkommunikation steht und wobei der Chip vorzugsweise ferner eine Abdeckung (82) aufweist, welche zumindest den Mikrofluid-Mikrokanal und die Kapillarpumpe versiegelt.
  5. Mikrofluidchip nach Anspruch 3 oder 4, wobei sich ein Querschnitt (20r) des Mikrokanals auf der Höhe eines oder mehrerer Paare von DEP-Elektroden einer DEP-Schaltung (62a) des Chips im Wesentlichen von einem mittleren Querschnitt des Mikrokanals (20) unterscheidet und dieser Querschnitt vorzugsweise 1,5- bis 4-mal, insbesondere 2- bis 3-mal größer oder kleiner als der mittlere Querschnitt des Mikrokanals ist.
  6. Mikrofluidchip nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei sich eine Fläche mindestens einer und vorzugsweise jeder Elektrode (50), die sich quer zu dem Fließweg erstreckt und Fluid in dem Fließweg ausgesetzt ist, auf einer Höhe mit einer umgebenden Fläche in dem Fließweg befindet, wobei die Fehlanpassung zwischen der ausgesetzten Elektrodenfläche und der umgebenden Fläche vorzugsweise weniger als 20 nm und insbesondere weniger als 10 nm beträgt.
  7. Mikrofluidchip nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Elektroden (E41, E42) einer oder mehrerer elektrischer Schaltungen des Chips eine Wiederholungsstruktur von Paaren zusammenhängender Elektroden bilden, wobei sich die Elektroden der Paare zusammenhängender Elektroden unterscheiden, vorzugsweise unterschiedliche Abmessungen aufweisen, und insbesondere jeweils im Wesentlichen aus Aluminium hergestellt sind.
  8. Mikrofluidchip nacheinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei sich mindestens ein Paar DEP-Elektroden einer DEP-Schaltung (62, 62a) des Chips näher an dem Flüssigkeitseingang (24) befindet als mindestens ein Paar EO-Elektroden einer EO-Schaltung (64b, 64f) des Chips und wobei sich vorzugsweise jedes Paar DEP-Elektroden näher an dem Flüssigkeitseingang befindet als jedes Paar EO-Elektroden.
  9. Mikrofluidchip nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die EO-Schaltung eine erste EO-Schaltung (64f) ist, welche mindestens ein erstes Paar EO-Elektroden aufweist, und der Chip ferner eine weitere EO-Schaltung (64b) aufweist, welche mindestens ein zweites Paar EO-Elektroden aufweist, welche sich jeweils quer zu dem Fließweg erstrecken, wobei das erste Paar EO-Elektroden und das zweite Paar EO-Elektroden so konfiguriert sind, dass sie entgegengesetzte EO-Kräfte erzeugen, und wobei vorzugsweise mindestens ein Paar DEP-Elektroden zwischen dem ersten Paar EO-Elektroden der ersten EO-Schaltung und dem zweiten Paar der zweiten EO-Schaltung angeordnet ist.
  10. Mikrofluidchip nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Chip eine passive Kapillarpumpe (34) in Fluidkommunikation mit dem Fließweg aufweist und eine EO-Schaltung des Chips ein oder mehrere Paare EO-Elektroden aufweist, welche sich jeweils in der Kapillarpumpe erstrecken.
  11. Mikrofluidchip nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Chip (1) einen Mikrofluid-Mikrokanal (20) aufweist, welcher den hydrophilen Fließweg definiert und mit einem Flüssigkeitseintragsfeld (24) an einem Ende und mit einer Kapillarpumpe (34) an einem anderen Ende in Fluidkommunikation steht, wobei der Chip ferner eine Trockendünnschicht-Abdeckung (82) aufweist, welche den Mikrofluid-Mikrokanal und die Kapillarpumpe versiegelt, wobei vorzugsweise eine Lüftungsöffnung (35) in Fluidkommunikation mit der Kapillarpumpe vorgesehen ist.
  12. Mikrofluidchip nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der Chip (1a) einen Mikrofluid-Mikrokanal aufweist (20), welcher den hydrophilen Fließweg definiert, wobei der Mikrokanal ferner schräge Seitenwände (22a, 22b) aufweist, wobei es sich bei mindestens einer, vorzugsweise jeder, der Elektroden der DEP-Schaltung und/oder einer EO-Schaltung des Chips um eine mehrwändige Elektrode handelt, die sich zumindest teilweise über die hydrophile Fläche und eine oder jede der schrägen Wände erstreckt, auf einer Höhe mit einer umgebenden Fläche (30).
  13. Verfahren zum Betreiben eines Mikrofluidchips nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Verfahren umfasst: Injizieren (S20) einer Flüssigkeit an dem Flüssigkeitseingang, welche eine Suspension von Teilchen aufweist, z. B. funktionalisierte Mikrokügelchen; Benetzen- und Fortbewegenlassen (S30) der Flüssigkeit entlang dem hydrophilen Fließweg und vorzugsweise Ziehen (S35) durch Kapillarkraft durch eine passive Kapillarpumpe des Chips in Fluidkommunikation mit dem Fließweg; Einschalten (S40) der DEP-Schaltung zum Einfangen von Teilchen an den DEP-Elektroden, vorzugsweise über einen DEP-Signalgenerator, der in der DEP-Schaltung verbunden ist, um den DEP-Elektroden ein erstes Wechselspannungssignal bereitzustellen, indem eine Amplitude und/oder eine Frequenz des ersten Wechselspannungssignals moduliert wird (S45), um die DEP-Kraft wie erforderlich zu modulieren, um Teilchen einzufangen (S50), wobei das DEP-Einfangen vorzugsweise durchgeführt wird, während eine Amplitude und/oder eine Frequenz eines zweiten Wechselspannungssignals moduliert wird (S65), welches EO-Elektroden einer EO-Schaltung des Chips über einen EO-Signalgenerator bereitgestellt wird, der in der EO-Schaltung verbunden ist, um die EO-Kraft zu modulieren und eine EO-Kraft zu erhalten, die ausreicht, um ein Fließen von Flüssigkeit zu ändern, die sich in dem hydrophilen Fließweg fortbewegt.
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