DE112007000279T5 - Zusammensetzung und Verfahren zum Fördern der Heilung von Gewebe von mehrzelligen Organismen - Google Patents

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Abstract

Zusammensetzung zur Heilung des Gewebes eines mehrzelligen Organismus, welche ein polysulfoniertes Material in einer flüssigen Mischung aufweist, wobei die Zusammensetzung dafür vorgesehen ist, verabreicht zu werden, um Entzündungen und/oder krebsartiges Zellwachstum zu verringern.

Description

  • VERBUNDENE ANMELDUNG
  • Diese Anmeldung ist verbunden mit der US-Provisional Patentanmeldung Nr. 60/764,033 mit dem Titel "Verfahren zum Reduzieren von Proteaseniveaus und zum Verteilen von kationischen therapeutischen Mitteln unter Verwendung von wasserlöslichen polyartionischen Oligomeren & Polymeren und ihren Salzen", angemeldet am 31. Januar 2006.
  • TECHNISCHER BEREICH
  • Zusammensetzungen und Verfahren zum Fördern der Heilung von Gewebe von mehrzelligen Organismen.
  • HINTERGRUND
  • Die biochemische Umgebung der nicht heilenden Wunde (sowie von ernsthaften Wunden und/oder chronischen Wunden) ist unterschiedlich von derjenigen der normal heilenden Wunde, und zwar in auf solche Weise, die verschiedene Aspekte des Heilprozesses negativ beeinflusst.
  • Wunden heilen durch Verwendung einer Kombination von drei Mechanismen. In jeder Wunde kann einer der drei Mechanismen vorherrschen. Die drei Mechanismen der Wundheilung sind Kontraktion, Epithelialisierung und Bindegewebeablagerung. Kontraktion ist das Verfahren, durch welches Wundheilung an einer Amputationsstelle, wie zum Beispiel der Spitze eines Fingers, auftritt. Epithelialisierung kann bei der Heilung von Abschürfungen vorherrschen und Bindegewebeablagerung tritt auf, wenn Schnittwunden durch Nähen geschlossen werden. Die Zustände des Heilens sind Blutstillung, Entzündung, Wucherung bzw. Wachstum bzw. Poliferation und Umbildung. In jedem dieser Zustände können spezielle Komponenten durch verschiedene Vermittler eine Rolle spielen. Bei der Blutstillung wirken Blutplättchen, Endothelialzellen, Fibrin und Fibronektin durch Wachstumsfaktoren und Cytokine. Cytokine sind Nicht-Antikörper-Eiweiße, welche von einigen Zellen freigegeben werden, und sie wirken als intrazelluläre Vermittler bzw. Mediatoren. Cytokine beinhalten Lymphoki ne und Interleukine. Entzündung tritt durch die Wirkung von Neutrophilen, Makrophagen und Lymphozyten auf, die durch Wachstumsfaktoren und Proteasen herbeigeführt werden. Proliferation findet durch die Wirkungen von Fibroblasten sowie ephitelalen und endothelialen Zellen statt und hängt stark von Wachstumsfaktoren und Kollagenablagerungen ab. Umbildung ist durch Kollagenvernetzung und Kollagenabbau gekennzeichnet, welche die Narbengröße erhöht, wenn die Reifung der Narbenbildung auftritt.
  • Normale Wundheilung kann als ein Gleichgewicht der Entfernung von beschädigtem Gewebe und der Bildung von neuem Gewebe angesehen werden. Es sind viele Prozesse vorhanden, welche die biologischen Prozesse und Pfade regulieren können, die mit normaler Wundwiederherstellung verbunden sind. Eine Veränderung in jedem dieser physiologischen Prozesse kann zu der Bildung einer chronischen Wunde führen.
  • Eine Entzündung und/oder eine angeborene Immunität sind mit krebsartigem Zellwachstum verbunden. Früh in dem neoplastischen Prozess beeinflussen Entzündungszellen und ihre freigesetzten molekularen Spezies das Wachstum, die Migration und die Differenzierung von allen Zelltypen in der Mikroumgebung des Tumors, wohingegen später in dem krebserzeugenden Prozess neoplastische Zellen auch Entzündungsmechanismen ableiten, wie zum Beispiel Proteinaseproduktion und Chemo kin/Cytokinfunktionen zur Unterstützung von Tumorstreuung und Metastasen. Humane polymorphomokleare Neutrophile weisen 50–70% zirkulierende Leukozyten auf und induzieren Entzündungsreaktionen, welche entweder zytotoxisch bei Tumorzellen sein können oder bei Tumorwachstum und Metastasen helfen.
  • Die vorliegende Beschreibung gibt Zusammensetzungen und die Zusammensetzungen verwendende Verfahren an, die Entzündungen und/oder krebsartiges Zellwachstum in mehrzelligen Organismen verringern können.
  • ZUSAMMENFASSUNG
  • Es werden Verfahren zum Fördern der Heilung von Gewebe von mehrzelligen Organismen angegeben. Die Verfahren können das Verabreichen einer therapeutisch effektiven Menge eines polysulfonierten Materials in einer flüssigen Mischung beinhalten, um Entzündungen und/oder krebsartiges Zellwachstum zu reduzieren.
  • Es werden auch Verfahren zur Förderung der Heilung von Gewebe des Organismus eines Wirbeltiers angegeben. Die Verfahren können die innere Verabreichung einer therapeutisch effektiven Menge eines polysulfonierten Materials umfassen, welches mit einem festen Material verbunden ist, um Entzündungen und/oder krebsartiges Zellwachstum zu reduzieren.
  • Es sind Zusammensetzungen zum Heilen des Gewebes eines mehrzelligen Organismus angegeben, welche ein sulfoniertes Material in einer flüssigen Mischung beinhalten. Die Zusammensetzung kann dafür vorgesehen sein, verabreicht zu werden, um Entzündungen und/oder krebsartiges Zellwachstum zu reduzieren.
  • Es sind auch Zusammensetzungen zum Heilen des Gewebes eines mehrzelligen Organismus angegeben, welche feste Partikel beinhalten können. Die Partikel können polysulfoniertes Material beinhalten und können dafür vorgesehen sein, verabreicht zu werden, um Entzündungen und/oder krebsartiges Zellwachstum zu reduzieren.
  • FIGUREN
  • 1 ist eine beispielhafte Darstellung der Wechselwirkung von Zusammensetzungen der Erfindung mit durch Neutrophile erzeugten Enzymen gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
  • 2 ist eine beispielhafte Darstellung der Wechselwirkung von Zusammensetzungen der Erfindung mit Gewebeflüssigkeiten einschließlich Salzen und durch Neutrophile erzeugten Enzymen gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
  • 3 sind beispielhafte Präparate bzw. Zubereitungen von Zusammensetzungen der Erfindung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
  • 4 sind beispielhafte Präparate bzw. Zubereitungen von Zusammensetzungen der Erfindung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
  • 5 ist eine Darstellung einer beispielhaften Anwendung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
  • 6 ist eine Darstellung einer beispielhaften Anwendung gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
  • BESCHREIBUNG
  • Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden unter Bezugnahme auf die 1–6 beschrieben. Bezug nehmend auf 1 ist ein allgemeines Proteinasehemmungsschema 10 dargestellt, welches ein Neutrophil aufweist, das eine Metallproteinase bzw. Metallo-Proteinase 14 und eine Serinproteinase 16 erzeugt. Das Schema 10 weist des weiteren die Hemmung der Proteinasen 14 und 16 mittels eines polysulfonierten Materials 18 auf.
  • Das polysulfonierte Material 18 kann chemisch als R(SO3 –)n dargestellt werden, wobei n größer als 1 ist und die R-Gruppe Kohlenstoff enthält. Es sollte deutlich sein, dass das Material 18 mit Gegenionen verbunden sein kann, wie zum Beispiel Kationen. Während diese Gegenionen in 1 nicht dargestellt sind, sollte deutlich sein, dass sie vorhanden sein können. Die R-Gruppe kann die Hauptkette eines Oligomers, wie zum Beispiel eines Dimers oder eines Trimers, oder zum Beispiel ein Polymer sein. Gemäß anderen Anwendungen kann das Oligomer oder Polymer Monomere beinhalten, wie zum Beispiel Arylenvinylsulfonat, Styrolsulfonat, sulfatierte Saccharide und/oder Vinylsulfonatmonomere sowie nicht sulfonierte Monomere. Das Oligomer kann sich wiederholende Einheiten bzw. Wiederholeinheiten desselben Monomers oder mehr als ein Monomer aufweisen.
  • Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform kann das Oligomer in andere Materialien eingegliedert werden. Zum Beispiel kann das Material 18 auch ein das Oligomer aufweisendes Polymer sein. Das Oligomer kann mit anderen Monomeren und/oder anderen Oligomeren kopolymerisiert werden, um ein Kopolymer zu bilden. Gemäß Ausführungsformen der Erfindung kann das Polymer sich wiederholende Oligomereinheiten bzw. Oligomerwiederholeinheiten, wie zum Beispiel Polymere von sich wiederholenden Oligomereinheiten enthalten. Die Oligomereinheiten können identische Monomereinheiten oder gemischte Monomereinheiten sein. Zum Beispiel kann das Material 18 Polyarylenvinylsulfonat, Polystyrolsulfonat, Polyvinylsulfonat, Polyantholsulfonat und/oder Acrylamidmethyl-Propansulfonatpolymer sein.
  • Das Material 18 kann auch andere sulfonierte Verbindungen enthalten, wie zum Beispiel, jedoch nicht be schränkt auf Polymere oder sulfatierte Saccharide oder polysulfatierte Polysaccharide, wie zum Beispiel Dextrinsulfat, Dextransulfat, Chitosansulfat oder Zellulosesulfat. Die Sulfonatgruppe des polysulfonierten Materials 18 kann mit einem -OR verbunden werden, wobei das R den Rückstand des polysulfonierten Materials 18 repräsentiert und die Verbindung mit dem O eine Sulfatgruppe bildet. Folglich beinhalten Sulfatgruppen Sulfonatgruppen. Folglich kann das Material 18 Polysulfonate einschließlich Sulfonsäuren, Sulfonsäuresalzen und polysulfatierten Verbindungen beinhalten. Die polysulfatierten Verbindungen können synthetische, halbsynthetische und natürlich auftretende polysulfatierte Polysaccharide enthalten, welche das oben als ein Beispiel angegebene Dexransulfat beinhalten sowie zum Beispiel das sulfatierte halbsynthetische Polysaccharid-Pentosan-Polysulfat.
  • Das Material 18 kann ein Molekulargewicht von ungefähr 600 g/Mol bis ungefähr 1.000.000 g/Mol aufweisen. Als ein Beispiel kann das Material ein Polymer oder Kopolymer sein, welches ein Molekulargewicht von mindestens ungefähr 70.000 g/Mol aufweist. Das Material 18 kann auch wasserlöslich sein.
  • Das Material 18 kann auch mit einem anderen Material gemischtes polysulfoniertes Material aufweisen. Zum Beispiel kann das polysulfonierte Material, wie zum Beispiel Polystyrensulfonat, mit Materialien, wie zum Beispiel Hydrogel(en), vermischt werden. Hydrogele können aufweisen, sind jedoch nicht beschränkt auf Alginate, Polyacrylate, Polyalkylenoxide und/oder Poly(N-Vinylpyrrolidon). Das Hydrogel kann auch amorph sein. Das Material 18 kann auch zum Beispiel mit Polyurethanen gemischt sein. Das Material 18 kann auch mit natürlich auftretenden Polymeren gemischt werden, welche Chitosan, Hyaluronsäure und Stärke beinhalten.
  • Die SO3 –-Gruppe kann als eine Sulfonatgruppe bezeichnet werden. Die Sulfonatgruppe kann eine terminale Sulfonatgruppe bzw. Sulfonatendgruppe sein und das Material 18 kann wenigstens eine Sulfonatendgruppe aufweisen. Gemäß Ausführungsformen der Erfindung können sich die SO3 –-Gruppen des polysulfonierten Materials von der Oligomerhauptkette wie zum Beispiel einer Polymer- oder Kopolymerhauptkette, erstrecken.
  • Die Sulfonatgruppe kann zum Beispiel die Form einer Säure einnehmen. Als eine Säure kann die Sulfonatgruppe protoniert sein, wie zum Beispiel SO3H. Das Material 18 kann viele Sulfonatgruppen aufweisen und diese Sulfonatgruppen können alle protoniert sein oder es können einige protoniert sein, während andere unprotoniert sind.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung können die Sulfonatgruppen des Materials 18 eine Komponente eines Salzes, wie zum Beispiel ein Metall oder ein organisches Salz, sein. Gemäß Ausführungsformen dieser Konfiguration kann das Material 18 als ein polyanionisches Salz bezeichnet werden, wie zum Beispiel Polymetallsulfonat und/oder Polyorgansulfonat. Die Sulfonatgruppe des Materials 18 kann mit einem oder beiden eines anorganischen oder organischen Elements oder einer Verbindung in Verbindung sein.
  • Gemäß einer Ausführungsform kann die Sulfonatgruppe mit einem freien Kation verbunden sein. Als ein Beispiel kann die Sulfonatgruppe mit einer anorganischen Spezies verbunden sein, wie zum Beispiel einem oder mehreren eines positiv geladenen Na, Ag, K, Li, Au, Ca, Zn, Mn, Mg, Fe und/oder Ce, wie zum Beispiel Na+, Ag+, K+, Li+, Au+, Ca++, Zn++, Mn++, Mg++, Fe++/Fe+++ und/oder Ce+++ Das Sulfonat kann zum Beispiel auch mit NH4 + verbunden sein. Gemäß einem anderen Beispiel kann die Sulfonatgruppe mit einer oder mehreren organischen Spezies einschließlich Stickstoff enthaltenden organischen Spezies, wie zum Beispiel eine Aminosäure, ein Tetrazyklin, ein Doxyzyklin, Arginin, Lysin, Glutathion, Lidokain, Albuterol und/oder Alkyl/Benzylammonium, verbunden sein.
  • Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform kann das Material 18 Natriumpolystyrensulfonat, ein neutralisiertes Derivat der entsprechenden Polystyrensulfonsäure sein. Dieses Polymetallsulfonat kann des weiteren mit einer Vielzahl von Metallkationen ausgetauscht werden, um mono-, di-, tri- und auch vierwertige Metallsalzderivate herzustellen. In ähnlicher Weise kann Poly(Metall)Sulfonat, wie zum Beispiel Natriumpolystyrensulfonat, zu einem Poly(organ)Sulfonatderivat umgewandelt werden, und zwar durch den Austausch von Natrium für jedes fragliche Stickstoffatome beinhaltende Salz/protonierbare Stickstoffverbindungen. Beispielhafte Stickstoffatome enthaltende Salze/protonierbare Stickstoffverbindungen können beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, Amine, Amidine, Imine, Thiazole, Imidazole und/oder Pyridine. Zusätzlich können Ammoniumsalzderivate durch die Einwirkung einer Aminoverbindung zu dem in Form einer Säure vorliegenden Polysulfonat hergestellt werden.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung können Derivate des Materials 18 durch chemisches oder biochemisches Modifizieren des Materials 18 hergestellt werden. Als Beispiele: Das Kation des Materials 18 kann modifiziert werden (ersetze Ag+ für Natrium (Na+)); ein Tetracyclin: H+ kann für das Natrium des Materials 18 mittels Ionenaustausch eingesetzt werden; das Sulfonsäurederivat des Materials 18 kann als eine Protonenquelle während einer Säuren-Basen-Reaktion durch die Behandlung mit zum Beispiel einer Aminiosäure, wie zum Beispiel einem Arginin, verwendet werden; ein biogenetisches bzw. natürliches Amino, wie zum Beispiel Tyramin oder Dopamin. In ähnlicher Weise kann das Polyanion oder die Polysulfonsäure des Materials 18 mit einem Polykation oder einem Polyamin ausgetauscht werden, wie zum Beispiel stark basischen Ionenaustauschharz, zum Beispiel Poly-L-Lysin.
  • Das Material 18 kann mit einer Vielfalt von Elementen und Verbindungen in Verbindung stehen. Zum Beispiel kann das Material 18 mit paramagnetischen Ionen in Verbindung stehen, wie zum Beispiel Mn+2; Gd+2 Fe+3; sowie mit röntgendichten Metallionen aus Barium; Wolfram und radioaktiven Ionen von Strontium; Rhenium; Yttrium; zweiwertigen Metallkationen Ca+2; Zn+2; Cu+2; Mg+2; einwertigen Metallkationen Na+; Ag+; Li+; K+.
  • Unter Bezugnahme auf 2 ist ein Schema 10A dargestellt, wobei das Material 18 mit wenigstens einem Teil eines therapeutischen Mittels R+ in Verbindung steht. Beispielhafte Mittel R+, die mit dem Material 18 in Verbindung stehen und/oder verbunden sind, werden hierin angegeben. Wenn es vorgesehen ist, um Entzündungen oder krebsartiges Zellwachstum zu hemmen, kann der Teil des therapeutischen Mittels R+ von dem Material 18 freigegeben werden und ein therapeutisches Mittel R+X–, zum Beispiel durch Ionenaustausch, bilden. Gemäß einer Ausführungsform kann das Material 18 gleichzeitig sowohl Proteinasehemmung als auch ein therapeutisches Mittel zur Verfügung stellen.
  • Unter Bezugnahme auf die 3 und 4 sind Präparate des Materials 18 sowohl in flüssiger (3) als auch fester (4) Form dargestellt. Unter Bezugnahme auf 3 weist das Präparat 20 eine Mischung 22 innerhalb eines Behälters 24 auf. Die Mischung 22 kann mindestens zwei Komponenten aufweisen, wobei wenigstens eine der zwei Komponenten das Material 18 ist. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann die Mischung 22 eine flüssige Mischung sein. Das Material 18 kann in der Mischung 22 zum Beispiel in der Form einer löslichen Komponente sein oder, als ein weiteres Beispiel, in der Form einer unlöslichen Komponente. Die Mischung 22 kann hydrophil sein, wie zum Beispiel Wasser, und das Material 18 kann wasserlöslich sein. Die Mischung 22 kann auch hydrophob sein, wie zum Beispiel ein Öl oder eine Fettsäure, und das Material 18 kann auch so formuliert sein, dass es gleichfalls hydrophob ist.
  • Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform kann die Mischung 22 Wasser und das Material 18 beinhalten, wobei das Material 18 ein Polystyrensulfonat ist. Die Mischung 18 kann auf einem pH-Wert von ungefähr 3,5 bis ungefähr 8,0 gepuffert sein, je nachdem was erforderlich ist, um die Sulfonatgruppen des Materials 18 in der gewünschten Konfiguration zu halten.
  • Gemäß einer weiteren beispielhaften Ausführungsform kann die Mischung 22 homogen oder heterogen sein. Zum Beispiel kann die Mischung 22 eine homogene Mischung aus Wasser und einem wasserlöslichen polysulfonierten Material sein. Als ein weiteres Beispiel kann die Mischung 22 eine heterogene Mischung sein, wie zum Beispiel eine Emulsion. Die Mischung 22 kann zum Beispiel ein Gel, eine Creme oder eine Lotion beinhalten. Die Mischung 22 kann zum Beispiel Carboxymethylcellulose beinhalten. Die Mischung 22 kann zusätzliche Komponenten und auch das Material 18 aufweisen. Die zusätzlichen Komponenten können aufweisen, sind jedoch nicht beschränkt auf Detergentien, Hilfsstoffe, Benetzungsmittel und Hauteindringungsverstärker. Die Detergentien können zum Beispiel Tween 80 (Polysorbat 80) beinhalten. Die Hauteindringungsverstärker können eines oder mehrere einer Linolsäure, Alpha-Linolsäure, Ölsäure, Lebertrans, Mentholderivats, Squalens, Glycerolderivats, pflanzlichen Inhaltsstoffen und Senkyuetherextrakt beinhalten. Die Mischung 22 kann eine neutrale, hydrophile Matrixcreme, -lotion oder -gel sein, und das Material 18 kann in dieser Mischung aufgelöst oder dispergiert sein. Zum Beispiel kann das Gel jede Vielfalt von in hohem Maße auf Wasserbasis-Formulierungen beinhalten, welche ein hydrophiles, wasserlösliches Polymer, ein Befeuchtungsmittel, ein Konservierungsmittel und/oder aufbereitetes Wasser beinhalten, jedoch nicht darauf beschränkt sind.
  • Das Material 18 kann mit natürlichen und/oder synthetischen Peptiden verbunden und/oder versehen sein. Das Material 18 kann auch verbunden sein mit und/oder vorgesehen sein in einer Zubereitung mit: Methotrexat; Fluorouracil; Adriamycin; Ansamitocin; Cytosinarabinosid; Arabinosyladenin; Mercaptopolylysin; PAN; L-PAM; Phenylalaninmustard bzw. -senf; Mercaptopurin; Mitotan; Procarbazindactinomycin (Actinomycin D); Mitomycin; Plicamycin(mithramycin); Aminoglutethimid; Estramustine; Flutamid; Leuprolid; Megestrol; Tamoxifen; Amsacrin (m-AMSA); Asparaginase (L-Asparaginase) Erwina Asparaginase; Etoposid (VP-16); Interferon .alpha.-2a; Interferon .alpha.-2b; Teniposid (VM-26); Adriamycin; Arabinosyl; Procarbazin und Dacarbazin. Gemäß anderen Ausführungsformen der Erfindung kann das Material 18 auch in Verbindung sein mit und/oder in einem Präparat vorgesehen sein mit: Stickstoffsenf: (Chlorambucil, Chlormethin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melphalan). Nitrosoureas: (Carmustin, Fotemustin, Lomustin, Streptozocin). Platin: (Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, BBR3464). Busulfan, Dacarbazin, Mechlorethamin, Procarbazin, Temozolomid, ThioTEPA, Uramustin; Antimetabolite: Folisäure: (Methotrexat, Pemetrexed, Raltitrexed). Purin: (Cladribin, Clofarabin, Fludarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Pyrimidin: (Capecitabin). Cytarabin, Fluorouracil, Gemcitabin; Vincaalkaloide: (Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin); zytotoxische/Antitumorantibiotika: Anthracyclin-Familie: (Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mitoxantron, Valrubicin). Bleomycin, Mitomycin; Topoisomerasehemmstoffe: Topotecan, Irinotecan; monoklonale Antikörper: Alemtuzumab, Bevacizumab, Cetuximab, Gemtuzumab, Panitumumab, Rituxi mab, Infliximab, Tositumomab, Trastuzumab, Etanercept; Photosensibilisatoren: aminolevulinische Säure, Methylaminolevulinat, Porfimernatrium, Verteporfin; Kinasehemmstoffe: Dasatinib, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Nilotinib, Sorafenib, Sunitinib, Vandetanib (ZD6474).
  • Zusätzliche Verbindungen, welche mit dem Material 18 zur Verfügung gestellt werden und/oder in Verbindung sein können, beinhalten: Altretamin, Anagrelid, Bortezomib, Denileukindiftitox, Estramustin, Pentostatin, Pegaspargase, Alagebrium (3-phenacyl-4,5-dimethylthiazolium, Anti-helmintika; Antitoxine; Antivenin; Aminoglycoside; Theophyllin; Aminophyllin; Hemin; Hematoporphyrin; Muramyldipeptid; Muramyltripeptid; Lymphokine; Macrophage-Aktiviserungsfaktor; N-Acetyl-Muramyl-L-Alanyl-D-Isoglutamin; Ketoconazole; Nystatin; Griseofulvin; Flucytosin (5-fc); Miconazol; Amphotericin B; Ricin; Cyclosporine; Sulfazecin; Wachstumshormone, Melanocyten stimulierende Hormone; Triamcinolon; Fludrocortison; Oxytocin; Vassopressin; Cyanocobalamin; Superoxiddismutas; alkaline phosphatase; Amelexanox; Glutathion; Carnosin; P-Aminosalizylsäure; Isoniazid; Capreomycin; Cycloserin; Ethambutol; Ethionamid; Pyrazinamid; Rifampin; und Streptomycin; Acyclovir; Amantadinazidothymidin; Ribavirin und Vidarabin; Diltiazem; Nifedipin; Verapamil; Dapson; Chloramphenicol; Neomycin; Cefaclor; Cefadroxil; Cephalexin; Erythromycin; Clindamycin; Lincomy cin; Bacampicillin; Carbenicillin; Dicloxacillin; Cyclacillin; Picloxacillin; Hetacillin; Methicillin; Nafcillin; Oxacillin; Penizillin (G&V); Ticarcillin; Rifampin; Doxycyclin; Mefenamipsäure; Oxyphenbutazon; Phenylbutazon; Piroxicam; Sulindac; Tolmetin; Chloroquin; Hydroxychloroquin; Metronidazol; Quinin; Quinidine; Meglumin; Penicillamin; Paregoric; Codeine; Heroin; Methadon; Morphium; Opium; und Papaverin; Noscapin; Deslanosid; Atracurium; Gallamin; Metocurin; Pancuronium; Succinylcholin (Suxamethonium); Tubocurarin; Vecuronium; Ethchlorvynol; Flurazepam; Glutethimid; Methotrimeprazin; Methyprylon; Midazolam; Temazepam; Triazolam; Bupivacain; Chloroprocain; Etidocain; Lidocaine; Mepivacain; Procain; Marcain; Tetracain; Droperidol; Etomidat; Fentanyl; Ketamine; Benzyltrimethylammonium, Chlorhexidin; Aminosäuren (natürliche & synthetische); Nikotinsäure; Nicotinamide, Pyridoxin; Nucleoside (Purine); Thiamin; Coenzym A; Pentoxifylline; 3-Amino-4-Hydroxybutyrische Säure; 6-Diazo-5-Oxo-L-Norleucin; Aceclofenac; Acediasulfon; Alminoprofen; Amfenac; Amoxicillin; Ampicillin; Apalcillin; Apicyclin; Aspoxicillin; Azaserin; Aztreonam; Bambermycin(e); Biapenem; Bromfenac; Bucillamin; Bumadizon; Candicidin(e); Carbenicillin; Carprofen; Carumonam; Carzinophillin A; Cefamandol; Cefatrizin; Cefbuperazon; Cefclidin; Cefdinir; Cefditoren; Cefepim; Cefetamet; Cefixim; Cefmenoxim; Cefminox; Cefodizfm; Cefonicid; Cefoperazon; Ceforanid; Cefotaxim; Cefotetan; Cefotiam; Cefozopran; Cefpimizol; Cefpiramid; Cefpirom; Cefprozil; Cefroxadin; Ceftazidim; Cefteram; Ceftibuten; Ceftriaxon; Cefuzonam; Cephaloglycin; Cephalosporin C; Cephradin; Ciprofloxacin; Clinafloxacin; Cyclacillin; Denopterin; Diclofenac; Edatrexat; Enfenaminsäure; Enoxacin; Epicillin; Etodolac; Flomoxef; Flufenaminsäure; Grepafloxacin; Hetacillin; Imipenem; Lomefloxacin; Lymecyclin; Meclofenaminsäure; Melphalan; Meropenem; Moxalactam; Mupirocin; Mycophenolsäure; Nadifloxacin; Nifluminsäure; Norfloxacin; Oxaceprol; Panipenem; Pazufloxacin; Penizillin N; Pipemidinsäure; Podophyllinsäure 2-Ethylhydrazid; Procodazol; Pseudoephedrin; Pteropterin; Quinacillin; Ritipenem; Romurtide; S-Adenosylmethionin; Salazosulfadimidin; Sparfloxacin; Streptonigrin; Succisulfbn; Sulfachrysoidin; Sulfaloxinsäure; Teicoplanin; Temafloxacin; Temocilliri; Tetracyclin; Tolfenaminsäure; (N-((5-(((1; 4-Dihydro-2-Methyl-4-Oxo-6-Quinazolinyl)Methyl)Methylamino)-2-Thienyl)Carbonyl)-L-Glutaminsäure); Tosufloxacin; Trovafloxacin; Doxyxyclin; Mafenid; Minicyclin; Tigemonarn; oder Vancomycin; Lucensomycin; Natamycin oder; 6-Diazo-5-Oxo-L-Norleucin; Denopterin; Edatrexat; Eflomithin; (N-((5-(((1; 4-Dihydro-2-Methyl-4-Oxo-6-Quinazolinyl)Methyl)Methylamino)-2-thienyl)Carbonyl)-L-Glutaminsäure)-Ubenimex. Gemäß einem weiteren Beispiel kann das Material 18 mit Albuterol, Terbutalin und/oder Ephedrin verbunden und/oder versehen sein.
  • Die Mischung 22 kann einer Aufbringvorrichtung, wie zum Beispiel der Aufbringvorrichtung 26, zugeführt werden. In der dargestellten Ausführungsform ist die Vorrichtung 26 eine zusammenfaltbare Tube. Die Mischung 22 kann die Form einer Lotion oder eines Gels einnehmen, welche aus der Vorrichtung 26 nach Aufbringen einer Kraft ausgegeben werden kann. Gemäß einer anderen Ausführungsform kann die Mischung 22 in einem unter Druck stehenden Behälter vorgesehen sein, wie zum Beispiel einer Spraydose oder einem Inhalator. In einer Ausführungsform kann die Mischung 22 ein Treibmittel und das Material 18 aufweisen. Unter Aufbringung von Druck kann die Mischung 22 von dem unter Druck stehenden Behälter in der Form eines Aerosols ausgestoßen werden. Die Mischung 22 kann auch in einem Zerstäuber oder Inhalator vorgesehen sein.
  • Unter Bezugnahme auf 4 ist ein Präparat 30 dargestellt, welches Partikel 32 innerhalb eines Behälters 34 aufweist. Die Partikel 32 können zum Beispiel fest sein und das polysulfonierte Material 18 enthalten. Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform können einzelne Partikel 32 Hydrogelkügelchen sein. Das Hydrogel der Hydrogelkügelchen kann das Material 18 derart enthalten, dass es in der Gegenwart desselben vernetzt und/oder mit demselben vermischt ist, um eine feste Mischung zu bilden. Das Hydrogel kann zum Beispiel auf Polyethylenglykol und/oder auf Polyvenylalkohol basieren. Gemäß anderen Ausführungsformen der Erfindung kann das Material 18 in eine feste Matrix eines vernetzten, auf Acrylsäure basierenden Polymers dispergiert sein, wie zum Beispiel Methacrylsäure oder eines seiner Ester, einschließlich zum Beispiel Poly(2-Hydroxyethylmethacrylat) (HEMA), Polypropylenoxid, Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Polyurethan, Alginat, Silikon, Hydrkolloid und/oder das Hydrogel. Des weiteren können einzelne Partikel 32 Poly(N-Vinylpyrrolidon), Poly(Vinylalkohol), Poly(Acrylsäure), Polyacrylamid, einschließlich Poly(N-Isopropylacrylamid), Poly(Ethylen-Covinylacetat), Poly(Ethylenglycol)/Polyethylenoxid, Poly(Methacrylsäure), Polyurethane und Silikone enthalten.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform können einzelne der Partikel 32 das Material 18 als ein biologisch abbaubares Material oder das mit einem biologisch abbaubaren Polymer verbundene Material 18 enthalten. Beispielhafte biologisch abbaubare Polymere beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf Laktide/Glykolide, Polyglykolide, Polyorthoester und/oder Polyactide.
  • Einzelne der Partikel können Mikrosphären sein, welche das Material 18 beinhalten. Gemäß einer weiteren Ausführungsform können einzelne der Partikel 32 ein abbaubares Substrat, wie zum Beispiel Collagen, enthalten. Einzelne der Partikel 32 können auch Gelatine oder das Heterosaccharid Pektin enthalten.
  • Als ein Beispiel kann die Vorrichtung 36 verwendet werden, um die Partikel 32 aufzubringen. Ein Beispiel der Vorrichtung 36 weist eine Spritze auf; es können jedoch zusätzliche Aufbringvorrichtungen verwendet werden, wie zum Beispiel eine Gaze und/oder eine zusammenfaltbare Tube. Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform können die Partikel 32 in der Vorrichtung 36 in der Form einer injizierbaren Mischung vorgesehen sein. Die Partikel 32 innerhalb der injizierbaren Mischung können aufgelöst sein oder nicht. Gemäß einer anderen Ausführungsform können die Partikel 32 das Material 18 der Mischung 22 sein. Als eine Komponente der Mischung 22 können die Partikel 32 als das Material 18 gemäß beispielhafter Ausführungsformen vorgesehen sein.
  • Unter Bezugnahme auf die 3 und 4 schließen sich die Präparate 20 und 30 jeweils nicht wechselseitig aus. Zusammensetzungen, die innerhalb der Mischung 22 beinhaltet sein können, können auch in den Partikeln 32 eingeschlossen sein. In ähnlicher Weise können Zusammensetzungen, welche innerhalb der Partikel 32 eingeschlossen sein können, auch in der Mischung 22 beinhaltet sein. Gemäß beispielhaften Ausführungsformen können die Präparate 20 und/oder 30 biologisch aktives Material beinhalten. Beispielhafte biologisch aktive Materialien können beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, eines oder mehrere von Peptiden, Proteinen, Cytokinen, Heilungsfaktoren, Antibiotika, Cytotoxine, VEGF, PDGF, EGF oder andere relevante Wachstumsfaktoren, welche exogene Wachstumsfaktoren einschließen, jedoch nicht darauf beschränkt sind. Die Präparate 20 und/oder 30 können auch eines oder mehrere eines Angiogenesestimulans, eines antibakteriellen, antibiotischen Mittels oder eines Antiangiogenesemittels beinhalten. Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform kann das Material 18 den Abbau von exogenen und/oder endogenen Faktoren hemmen. Zum Beispiel kann das Material 18 mit einem exogenen Material für einen Organismus vorgesehen sein. Das Material 18 kann den Abbau des exogenen Materials verhindern, was die therapeutische Aktivität des exogenen Materials sicherstellt. Das Material 18 und das exogene und/oder endogene Material können gleichzeitig mit dem Organismus vorgesehen sein.
  • Die Präparate 20 und/oder 30 können eine Konzentration des Materials 18 von ungefähr 1 mg/ml aufweisen; obwohl höhere oder niedrigere Konzentrationen verwendet werden können, falls dies gewünscht ist. Zum Beispiel können Konzentrationen so gering wie ungefähr 0,1 mg/ml oder so hoch wie die Grenze der Löslichkeit des Materials 18 in der Mischung 22 und/oder den Partikel 32 in einer Formulierung verwendet werden, wie zum Beispiel ein amorphes Gel oder ein fester Verband, wie zum Beispiel diejenigen, die aus Kalziumalginat hergestellt werden. Die Präparate 20 und/oder 30 können ei ne Konzentration des Materials 18 von ungefähr 1 bis ungefähr 500 mg/ml aufweisen.
  • Die Präparate 20 und/oder 30 können mittels einer Kurz- oder Langzeitaufbringung aufgebracht werden. Präparate, welche Vehikel, wie zum Beispiel steriles PBS oder steriles deionisiertes Wasser bzw. DI-Wasser aufweisen, sind für eine Kurzzeitaufbringung des Inhibitors geeignet. Für eine Langzeitaufbringung kann die Verwendung eines langsam freigebenden Vehikels eingesetzt werden. Zum Beispiel kann eine Gelformulierungszubereitung für eine effektive Ausgabe des Materials 18 verwendet werden.
  • Unter Bezugnahme auf die 5 und 6 sind beispielhafte Verfahren zum Aufbringen der Präparate 20 und 30 dargestellt. Gemäß beispielhafter Ausführungsformen können diese Verfahren das Heilen des Gewebes eines mehrzelligen Organismus einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Wirbeltierorganismen, fördern. Gemäß beispielhafter Ausführungsformen kann eine therapeutisch effektive Menge des Materials 18 dem Organismus verabreicht werden, um Entzündungen und/oder krebsartiges Zellwachstum zu verringern.
  • Im Allgemeinen können chronische Wunden durch eine verlängerte Entzündungsphase charakterisiert werden, welche letztendlich in einer erhöhten Proteaseaktivität und dem nachfolgenden Abbau von Wachstumsfaktoren und anderen positiven Wundheilfaktoren resultieren kann, mit der letztlichen Wirkung einer beeinträchtigten Heilung. Chronische Wunden können als ein Ungleichgewicht zwischen Gewebeablagerungen, stimuliert durch Wachstumsfaktoren, und durch Proteasen herbeigeführte Gewebezerstörung angesehen werden. Chronische Wunden mit unterschiedlichen Ursachen können erhöhte Werte einer spezifischen Klasse von protolytischen Enzymen aufweisen, welche als die Matrixmetallproteasen (MMPs) bekannt sind. Die Wirkungen dieser hohen Werte von MMPs in der Wundumgebung kann eine lokale Zerstörung von Wachstumsfaktoren und ihren Rezeptoren sowie der Abbau von Caro luxurians-Bestandteilen bzw. Granulations-Gewebebestandteilen beinhalten.
  • Während das Gesamtziel der Wundheilung darin besteht, neues Gewebe zu synthetisieren und abzulagern, um die Kontinuität und Funktion wiederherzustellen, sollte beachtet werden, dass ein kontrollierter Gewebeabbau ein normaler Teil des Wundheilprozesses ist. Ein großer Teil des bei der Wundheilung notwendigen Gewebeabbaus wird durch MMPs durchgeführt. Die MMPs sind eine Familie von strukturell verwandter, Protein abbauender Enzyme, welche Kalziumionen für eine Strukturkonformation und Zinkionen an ihrer aktiven Stelle bzw. ihrem aktiven Ort für die Funktion benötigen. Es wurden ungefähr 20 unterschiedliche Mitglieder der Familie identifiziert und sie teilen eine ähnliche Struktur (ungefähr 40% Aminosäurehomologie). Vielfältige Zell arten, einschließlich Makrophagen, Fibroblasten, Neutrophilen, Epithelzellen und Endothelialzellen synthetisieren MMPs in der Gegenwart von speziellen biochemischen Signalen, wie zum Beispiel Entzündungscytokinen (z. B. TNF*, IL-1b). MMPs spielen eine Rolle in vielen normalen physiologischen Prozessen, wie zum Beispiel Wundheilung, embryonale Entwicklung und Menstruation. Ein individuelles MMP kann eines oder mehrere Proteinsubstrate aufweisen, welche es zersetzt. Bestimmte MMPs sind in ihrer Funktion sehr speziell (z. B. die Collagenasen bauen nur Collagen ab). Insbesondere spalten bzw. teilen sie die Collagen-Dreifachhelix an einem einzelnen Punkt. Diese Spaltung erlaubt es dann der starren Dreifachhelix, sich zu entspannen und aufzulösen, was zu zwei Gelatinefragmenten führt. Andere MMPs weisen multiple Substrate auf; eine gewisse Redundanz von Substraten zwischen MMPs ist offensichtlich. Wenn eine Redundanz existiert, baut üblicherweise ein MMP ein spezielles Substrat bevorzugt ab.
  • Zusammengefasst ist die MMP-Familie von Enzymen in der Lage, annähernd alle der Komponenten der extrazellulären Matrix zu digerieren. Um ein Fortschreiten der Heilung zu erreichen und zu einer Wiederherstellung zu führen, kann ein Gleichgewicht zwischen den Protein abbauenden Aktivitäten der MMPs und anderen zellulären Aktivitäten bestehen, die in Richtung der Synthese und der Ablagerung der Proteinkomponenten des Caro luxuri ans gerichtet sind. Die proteolytische Aktivität der MMPs wird durch verschiedene Mechanismen gesteuert, einschließlich Gentranskription, Produktion des Enzyms in einer nicht aktiven Form (als ein Zymogen bezeichnet), welche extrazelluläre Aktivierung erfordert, und durch lokale Sekretion von endogenen Enzyminhibitoren, welche als Gewebeinhibitoren von Metallproteasen bezeichnet werden (oder TIMPs). Dieselben Zellen, welche MMPs produzieren, können TIMPs synthetisieren. Vier verschiedene TIMPs sind in Geweben identifiziert worden (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 und TIMP-4). Diese TIMPs können alle MMPs durch Binden an dem Zink aufweisenden aktiven Ort des Enzyms hemmen. TIMPs binden sich nicht an die Zymogenform des Enzyms. Während der normalen Wiederherstellung der Wunde kann ein empfindliches Gleichgewicht zwischen den MMP- und TIMP-Aktivitätsniveaus existieren. Falls das Gleichgewicht zerstört wird, können hohe Werte von MMPs zu einem erhöhten Gewebeabbau oder der Zerstörung anderer Proteinkomponenten in der extrazellulären Matrix (ECM) führen, wie zum Beispiel Wachstumsfaktoren, Zelloberflächenrezeptoren und sogar die TIMPs selbst.
  • Wenigstens eine weitere Eigenschaft von einigen chronischen Wunden ist der Überschuss von Proteasen, welche extrazellulär detektiert werden. Während ein kontrollierter Abbau während der normalen Wundheilung auftreten kann, wird eine übermäßige oder verlängerte proteolytische Aktivität als nachteilig angesehen und es wird davon ausgegangen, dass diese zu der Verzögerung bei der Heilung der Wunde beitragen.
  • Im Hinblick auf das krebsartige Zellwachstum werden die meisten der Neutrophil-induzierten, tumorfördernden Wirkungen auf ihre Fähigkeit, Proteasen freizugeben, zurückgeführt. Neutrophildegranulation führt zu der Freigabe von Serinproteasen, wie zum Beispiel Elastase, Cathepsin G und Protease-3, welche zu der Aktivierung von MMPs beitragen können, welche eine Invasivität der Tumorzellen herbeiführen.
  • Tumorentstehung beinhaltet nicht nur Tumorzellen, welche transformiert werden, sondern auch das Tumorstroma, welches durch hervorrufen von entzündlichem und angiogenem Ansprechen reagiert. Angiogenese, die Bildung von neuen Kapillaren von vorher vorhandenen Gefäßen, wird typischerweise für das Tumorwachstum und Metastasen benötigt. Während der Angiogenese werden untätige Endothelialzellen aktiviert und sie initiieren eine Migration durch Abbauen der Grundmembranen durch die Wirkung von speziellen (ausgedrückten) Proteasen, insbesondere MMPs.
  • MMPs fördern das Fortschreiten des Tumors nicht nur durch ECM-Abbau, sondern auch durch Signalfunktionen. MMPs wirken Apoptose entgegen, manipulieren Angiogenese, regulieren angeborene Immunität und fördern Metastasen und Tumorwachstum. Stroma- und Immunabwehr- Ansprechen können eventuell fehlschlagen, was zu einer Immunzellenevasion, einer phänotypischen Evolution von Metastasen, einer chemotherapeutischen Resistenz und weiterer Tumorausbreitung führt. Die MMP-Bindung an Zelloberflächenproteinen kann einen Effekt auf die intrazelluläre Signalgebung haben, die Zymogenlokalisierung und -aktivierung erleichtern, Zellbeweglichkeit durch Spaltung von Zellkontakten mit dem ECM herbeiführen und die Internalisierung des Enzyms fördern. Zum Beispiel wurde bei Integrinen gezeigt, dass sie als Rezeptoren für verschiedene Proteasen, einschließlich MMPs, wirken. Solche Interaktionen wurden in Caveolae, in Invadopodien und an der Vorderkante von Migrationszellen detektiert, wo es wahrscheinlich ist, dass gerichtete proteolytische Aktivität erforderlich ist. Die erste Interaktion zwischen einem Integrin und einem MMP (MMP-2) wurde auf der Oberfläche von Melanomzellen und angiogenischen Blutgefäßen festgestellt. Des weiteren wurde gezeigt, das MT1-MMP das Integrin, αVβ3, durch proteolystische Spaltung aktiviert. Zusätzlich kann αVβ3-Integrin modulatorische Eigenschaften auf die MMP-2-Aktivität durch Binden an seinem C-Endbereich aufweisen.
  • Des weiteren kann CD44, welches der prinzipielle Rezeptor für Hyaluronan ist, auch als MMP-9-Andockmolekül dienen. Die Interkation von MMPs mit der Zelloberfläche kann nicht nur für die Proenzymaktivierung und -targeting an speziellen Orten für den Abbau von Zelloberflächensubstraten benötigt werden, sondern könnte auch intrazellulären Abbau mittels durch einen Rezeptor herbeigefügter Endozytose fördern.
  • Leukozytenelastase (LE) ist eine Serinprotease, ausgedrückt durch Polymorphonuklear(PMN)-Leukozyten, hauptsächlich Neutrophilen, die sowohl auf der intrazellulären Ebene wirkt, um eingehüllte Krankheitserreger zu töten, als auch auf der extrazellulären Ebene als Mediator von Koagulation, Immunreaktion und Wundausscheidung. Weil LE das Potenzial hat, einige strukturelle Proteine der extrazellulären Matrix (ECM) abzubauen, wie zum Beispiel Elastin, Fibronectin und Collagene, wurde die Produktion von überschüssigen Mengen von aktivem LE in einer Vielzahl von pathologischen Zuständen identifiziert, was zur Schwächung der ECM-Organisation führt, welche zum Beispiel Gelenkrheumatismus, Emphysem, chronisch obstruktuve Lungenerkrankung (C.O.P.D.), Mukoviszidose, einige chronische Wunden, entzündliche Darmerkrankungen und Fortschreiten von Tumor einschließt. LE aktiviert auch die prozenzymatische Form der Matrix Metallproteinase-9 (MMP-9), welche in hohem Maße durch die PMNs freigegeben wird, und für ihre Extravasation hilfreich ist. Menschliches Gewebe ist normalerweise vor übermäßiger LE-Aktivität durch endogene Inhibitoren, wie zum Beispiel α1-Protease-Inhibitor (α1-PI), α2-Makroglobulin und sekretorischem Leukozysten-Protease-Inhibitor (SLPI) geschützt. Ein Enzym/Inhibitor-Ungleichgewicht kann zu einer erhöhten Lysis von ECM-Makromolekülen und somit zu einem erhöhten Risiko von Gewebeverletzungen in durch aktivierte PMNs infiltrierten Bereichen führen. Des weiteren kann, unter Annahme der Fähigkeit von LE mehrfache Cytokine, Rezeptoren und Komplementärkomponenten abzubauen, eine negative Modulation des Entzündungsansprechens eine Antigenpersistenz begünstigen, was zu einer chronischen Entzündung führt. Hinsichtlich der Möglichkeit der Verwendung exogener LE-Inhibitoren für therapeutische Prozesse, weisen zum jetzigen Zeitpunkt viele der Inhibitoren, welche entwickelt worden sind, Nebenwirkungen auf, welche sie weniger als ideal geeignet für die Verwendung durch den Menschen machen. Das Material 18 kann jedoch dem Organismus in einem Versuch zugeführt werden, sowohl exogene als auch endogene Faktoren zu schützen.
  • Unter Bezugnahme auf 5 kann der Organismus 40 eine Wunde 42 aufweisen, wie zum Beispiel eine epidermale Wunde. Beispielhafte Wunden beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf Verbrennungen (thermisch und chemisch) und chronische Geschwüre, wie zum Beispiel Druckgeschwüre, diabetische Geschwüre, Beinvenengeschwüre und Periodontitis. Die Wunde 42 kann auch atopische Dermatitis beinhalten, eine übliche Form einer Entzündung der Haut, die durch erhöhte Gewebewerte von Cathepsin G gekennzeichnet ist. Atopische Dermatitis ist eine chronische Fehlfunktion der Haut, gekenn zeichnet durch Hautjucken, trockene Haut und wunde Stellen bzw. Hautabschürfungen, welche an ein paar Stellen gefunden werden können, oder große Bereiche des Körpers umfassen. Die Wunde 42 kann auch chirurgisch oder das Ergebnis eines Traumas sein, wie zum Beispiel Abschürfungen, Hautrisse und/oder Blasen.
  • Gemäß der in 5 dargestellten Ausführungsform kann die das Material 18 aufweisende Mischung 22 topisch auf die Wunde 22 aufgebracht werden. Wie oben beschrieben, kann die Mischung 22 eine Flüssigkeit, wie zum Beispiel ein Gel, eine Creme oder eine Lotion sein. Gemäß einer anderen Ausführungsform kann die das Material 18 aufweisende Mischung 22 auf ein Substrat, wie zum Beispiel eine Gaze oder einen Schwamm aufgetragen werden, und das Substrat kann auf die Wunde 42 aufgetragen werden.
  • Nach der Verabreichung des Materials 18 kann der Proteinabbau des Gewebes des Organismus 40 gehemmt werden. Gemäß beispielhaften Ausführungsformen kann der Proteinabbau über die Hemmung von Proteasen, einschließlich Metallproteinasen, wie zum Beispiel Collagenase und Gelatinase, verhindert werden. Die Hemmung von sowohl Serinproteasen als auch Metallproteinasen kann auch durchgeführt werden. Die gehemmten Serinproteasen können Elastase und/oder Cathepsin G beinhalten.
  • Die Mischung 22 kann täglich oder mehr oder weniger häufig, je nach Erfordernis, auf die Wunde 42 aufgebracht werden. Eine typische tägliche Dosis des Materials 18 ist 20 mLE/g/cm2 der Wunde oder des Geschwürs, obwohl erkennbar ist, dass diese Menge verändert werden kann, und vorteilhafterweise Konzentrationen von 0,1–2.000 mu/g/cm2 verwendet werden können. Zum Beispiel können Geschwüre mit langer Dauer (zum Beispiel ein Jahr und länger) Konzentrationen von 500 mLE/g/cm2 erfordern, die mehrmals am Tag aufgetragen werden, wie zum Beispiel 2, 3 oder 4 Mal täglich. Für Geschwüre mit kürzerer Dauer oder diejenigen, welche auf größere Dosen gut ansprechen, kann die Dosis verringert werden. Zum Beispiel kann die Dosis des Proteaseinhibitors schrittweise verringert werden, zum Beispiel auf 100, 10, 1 oder 0,1 mLE/g/cm2. Zusätzlich kann die Aufbringung des Inhibitors weniger häufig durchgeführt werden, wie zum Beispiel von 4 bis 1 Mal täglich.
  • Unter Bezugnahme auf 6 ist ein Gewebe 52 dargestellt, bei dem die Zusammensetzung 38 auf dasselbe aufgebracht wurde. Das Gewebe 52 beinhaltet sowohl krebsartige Zellen 56 als auch nicht krebsartige Zellen 54. Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform kann eine therapeutisch effektive Menge der Zusammensetzung 38, welche das mit einem festen Material, wie zum Beispiel einer Mikrokugel oder Kügelchen verbundene Material 18 beinhaltet, intern verabreicht werden, um Entzündungen und/oder krebsartiges Zellwachstum zu verringern.
  • Beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung werden nachfolgend angegeben.
  • Beispiel 1: Zubereitung des Materials 18
  • Polystyrennatriumsulfonat (PSS, 70.000 mw), gekauft von Sigma-Aldrich, Postfach 14508, St. Louis, MO 63178, Vereinigte Staaten, kann in deionisiertem Wasser bzw. DI-Wasser aufgelöst werden, um eine Lösung mit 10% Feststoffen zu ergeben. Separat können 25 g Amberlit (Purolit C-160) Natrium-Kationen-Austauschharz in 50 ccm DI-Wasser eingebracht werden, welches 5 g AgNO3 enthält, und die Mischung kann für 15 Stunden in einem mit Aluminiumfolie abgedeckten Erlenmeyerkolben umgerührt werden. Das Harz kann gefiltert und wiederholt mit DI-Wasser gewaschen werden, um das Amberlit-SO3 – Ag+-Harz zu ergeben. Die 10% PSS-Lösung (100 g) kann zu dem Amberlit Ag+-Harz hinzugefügt werden und die Dispersion kann langsam über Nacht umgerührt werden. Das Ionenaustauschharz kann weggefiltert und das Wasser entfernt werden, um ein gemischtes Ag+, Na+-Salz von sulfoniertem Polystyren zu ergeben.
  • Beispiel 2: Zubereitung des Materials 18
  • Polystyrennatriumsulfonat (PSS, 70.000 mw), gekauft von Sigma-Aldrich, Postfach 14508, St. Louis, MO 63178, Vereinigte Staaten, kann in DI-Wasser aufgelöst werden, um eine Lösung mit 10% Feststoffen zu ergeben. Separat können 25 g Amberlit (Purolit C-160) Kationen-Austauschharz in 50 ccm DI-Wasser eingebracht werden und 10 ccm 12N HCl kann hinzugefügt werden und das Harz kann für 2 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt werden. Das Harz kann gefiltert, ausgiebig mit DI-Wasser gewaschen und eine Lösung von Arginin:HCl in DI-Wasser (10 mg/ml) hinzugefügt und die Lösung für 10 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt werden. Das Harz kann gefiltert und mit warmem DI-Wasser gewaschen und 100 g der PSS-Lösung kann hinzugefügt und die Mischung über Nacht in einem mit Aluminiumfolie abgedeckten Erlenmeyerkolben umgerührt werden. Das Ionenaustauschharz kann weggefiltert und das Wasser entfernt werden, um ein gemischtes Arginin+, Na+-Salz von sulfoniertem Polystyren zu ergeben.
  • Beispiel 3: Zubereitung des Materials 18
  • Polystyrennatriumsulfonat (PSS, 70.000 mw), gekauft von Sigma-Aldrich, Postfach 14508, St. Louis, MO 63178, Vereinigte Staaten, kann in DI-Wasser aufgelöst werden, um eine Lösung mit 10% Feststoffen zu ergeben. Separat können 25 g Amberlit (Purolit C-160) Kationen-Austauschharz in 50 ccm DI-Wasser eingebracht werden und 20 ccm einer Lösung von Doxycyclin:HCl in DI- Wasser (10 mg/ml) kann hinzugefügt und für 15 Stunden umgerührt werden. Das Harz kann gefiltert, ausgiebig mit DI-Wasser gewaschen und getrocknet werden, um das Amberlit-SO3 –-Arginin:H+-Harz zu ergeben. Die 10% PSS-Lösung (100 g) kann zu dem Amberlit Doxycyclin:H+-Harz hinzugefügt werden und die Dispersion kann langsam über Nacht umgerührt werden. Das Ionenaustauschharz kann weggefiltert und das Wasser entfernt werden, um ein gelbes, gemischtes Doxycyclin+, Na+-Salz von sulfoniertem Polystyren zu ergeben.
  • Beispiel 4: Aufbringung des Materials 18
  • PSS (70.000 Molekulargewicht, 5 g) kann mit 45 g hydrophilem Polyurethan (PSS-Formulierung) kombiniert und die Mischung in einer 95:5-Mischung von Ethanol-DI-Wasser gelöst werden, um eine Lösung mit 10% Feststoffen zu ergeben. Die Lösung kann in eine Folie gegossen, luftgetrocknet und vakuumgetrocknet werden, um ein flexibles Material zu ergeben. Die Polymer-PSS-Formulierung kann verwendet werden, um die Wirkung von PSS gegen Elastase zu bewerten. Die Ergebnisse sind unten detailliert angegeben. Es sollte festgehalten werden, dass die PSS-Formulierung (blaue Säule) die Elastase von 30 Millieinheiten auf ungefähr 6 Millieinheiten reduziert hat, was ungefähr einer 80%-igen Verringerung der Aktivität entspricht, wie in dem unten stehenden Diagramm zu erkennen ist.
  • Figure 00360001
  • Beispiel 5: Anwendung des Materials 18
  • Ungefähr 15 g Cutinova amorphes Hydrogel (Beiersdorf AG, Unnastraße 48, D-20245 Hamburg, Deutschland) kann zu einer Ampulle transferiert werden und 1,67 g PSS (mw = 70.000) (Sigma-Aldrich, Postfach 14508, St. Louis, MO 63178, Vereinigte Staaten) hinzugefügt und das PSS in das Gel unter Verwendung eines Glasstabs eingerührt werden, um eine Zusammensetzung mit ungefähr 10% (Gewicht/Gewicht) Feststoff zu erhalten. Die Daten werden für PSS allein angegeben (70 K und 1000 K Molekulargewichte) sowie als Formulierung 188-DJV. Das Säulendiagramm der PSS-Formulierung zeigt, dass nahezu 80% der Elastase aus der Versuchsprobe (menschliche Wundflüssigkeit) entfernt worden ist.
  • Figure 00370001
  • Beispiel 6: Aufbringung des Materials 18.
  • Die Probe von Beispiel 5 oben (DJV-188) kann mit Polystyrennatriumsulfonaten (PSS 70 K und 1000 K) aufgelöst in Pufferlösung, verglichen werden. Die Identifikatoren sind die Molekulargewichte dieser Materialien. Diese PSS enthaltenden Formulierungen können mit Cutinova-Gel (dasselbe wie nicht markiertes Gel), einem innenausgetauschten Polymer (Klumpen) und Gaze verglichen werden.
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Beispiel 7: Aufbringung des Materials 18.
  • Ungefähr 25 Gramm Natriumalginat (Sigma-Aldrich, Postfach 14508, St. Louis, MO 63178, Vereinigte Staaten) kann mit 250 ml steriles DI-Wasser (wie durch Autoklavensterilisierung) kombiniert werden und die Mischung kann autoklaviert werden, um die Auflösung zu erleichtern. Gleichzeitig können 15 Gramm PSS (1000 K) mit 200 ml sterilem DI-Wasser kombiniert und wie die oben beschriebene Lösung autoklaviert (auf 105°C) werden, um die Auflösung zu erleichtern. Nach dem Autoklavieren können die oben genannten Lösungen kombiniert und durch ein Polyestergewebe gefiltert werden, um nicht aufgelöste Bestandteile zu entfernen. Die kombinierte Lösung kann noch einmal autoklaviert (105°C) und verschlossen werden, um die Haltbarkeit sicherzustellen. Separat kann 1 Liter 0,5 M CaCl2 hergestellt und 10 Gramm PSS (1000 K) hinzugefügt werden, um sicherzustellen, dass wenig des 15 PSS in dem Vernetzungsschritt verloren geht. Die Alginatlösung kann tropfenweise zu der Kalziumchlorid-PSS-Lösung hinzugefügt werden, um Kügelchen herzustellen. Den Kügelchen kann erlaubt werden, in der Kalziumchloridlösung 5 Minuten zu verweilen und sie können danach durch ein Polyestergewebe gefiltert werden. Die Kügelchen können nach dem Testen verpackt und eingefroren werden.
  • In die oben genannte Alginat-PSS-Lösung kann ein Blatt Evolon 130 (gr) weich (Freudenberg/Evolon NA) eingetaucht werden, so dass es vollständig befeuchtet wird, das Gewebe kann entnommen werden und die überschüssige Alginatlösung kann entfernt werden. Das Gewebe kann in der CaCl2-PSS-Lösung angeordnet werden und so lange darin verweilen, bis das Alginat fest geworden ist. Das Gewebekomposit kann auf die Größe zugeschnitten und mittels Bestrahlung durch Elektronenstrahlen (25 kG) vor den Untersuchungen sterilisiert werden.
  • Figure 00410001
  • Beispiel 8: PVA-PSS-Komposit
  • Polyvinylalkohol (PVA, PVOH) ist ein Polymer, das durch die (teilweise oder vollständige) Hydrolyse von Polyvinylazetat hergestellt werden kann. Das Polymer kann wasserlöslich, nicht toxisch und hydrophil sein, was zu seinen Eigenschaften als Hydrogel führt. Um PSS beinhaltende PVA-Hydrogel-Proben herzustellen, kann eine PVA/DI H2O-Mischung zuerst basierend auf dem gewünschten Gewichtsprozentsatz (15% Feststoffe) gebildet werden. Die Mischung kann in einem Flüssigkeitszyklus mit einer Kammertemperatur von 121°C und einer Sterilisierungszeit von 30 Minuten autoklaviert werden, um eine homogene Lösung zu bilden. In ähnlicher Weise kann PSS (durchschnittliches MW = 70.000 oder 1.000.000) in DI H2O in einem derartigen Verhältnis suspendiert werden, dass sich eine Lösung mit 10% Feststoffen ergibt, und die Mischung kann in einem Flüssigkeitszyklus mit einer Kammertemperatur von 121°C und einer Sterilisierungszeit von 30 Minuten autoklaviert werde, um eine homogene Lösung zu bilden. Der Lösung kann es erlaubt werden, abzukühlen und die PSS-Lösung kann mit der PVA-Lösung in dem Verhältnis von 20:80 kombiniert werden, um ein Komposit zu ergeben, welches 14,2% PSS (Trockengewicht) ist. Die Lösung kann auf Homogenität gemischt und in eine rechteckige Gießform mit einer erhöhten Temperatur (>100°C) gegossen und mit einem Gefrier/Tau-Zyklusschema behandelt werden. Ein einzelner Zyklus bezieht sich auf 8 Stunden Gefrieren bei –20,0°C und 4 Stunden Tauen bei 22°C. Sämtliche Zyklen können sequenziell für die gewünschte Anzahl an Wiederholungen angewendet werden. Nach dem Abschluss der Zyklen können die rechteckigen Proben vorsichtig in die gewünschte Form gestanzt bzw. geschnitten werden.
  • Die PSS-enthaltenden Kügelchen können bei der Hemmung von Elastase wirksam sein (siehe Säulendiagramm rechts) IMS-70-1, IMS-70-2, IMS-70-Alginate und IMS-1000-Alginat. In ähnlicher Weise können die Produkte gegen Cathepsin G, MMP-8 und MMP-9 wirksam sein.
  • Beispiel 9: PSS-Derivatisierung mit Arginin
  • Polystyrensulfonat (Aldrich Chemical, 43574) durchschnittliches MW = 1.000.000 kann wie in dem vorhergehenden Beispiel beschrieben aufgelöst werden, um eine Lösung mit 20% Feststoffen in DI-Wasser zu ergeben. 100 Gramm der Lösung (100 Gramm) können in ein SnakeSkin® Dialyseröhrchen (erhältlich von Pierce, Postfach 117, Rockford, Ill. 61105), 10K MWCO angeordnet und das Röhrchen geklammert werden. Der Ballon des Röhrchens kann in ein DI-Wasserbad (2L), welches 25 Gramm Arginin-HCl (Sigma) enthält, eingebracht werden. Der Ballon kann für 24 Stunden ins Gleichgewicht gebracht, entfernt, in DI-Wasser gespült und dann in ein DI-Wasserbad (nur) eingebracht und für eine Gesamtdauer von 72 Stunden jede 4 Stunden gewechselt werden. Die sich ergebende Lösung kann gefriergetrocknet werden, um einen flockenartigen, hydroskopischen Feststoff zu ergeben. Die Zusammensetzung dieses Beispiels kann bei der Hemmung von zum Beispiel Serinproteasen, MMPs, Elastase und/oder Cathepsin G wirksam sein.
  • Zusammenfassung
  • Zusammensetzungen und Verfahren zum Fördern der Heilung von Gewebe von mehrzelligen Organismen
  • Es ist eine Zusammensetzung zur Heilung des Gewebes eines mehrzelligen Organismus angegeben, welche ein polysulfoniertes Material in einer flüssigen Mischung aufweist. Die Zusammensetzung ist dafür vorgesehen, verabreicht zu werden, um Entzündungen und/oder krebsartiges Zellwachstum zu verringern.

Claims (36)

  1. Zusammensetzung zur Heilung des Gewebes eines mehrzelligen Organismus, welche ein polysulfoniertes Material in einer flüssigen Mischung aufweist, wobei die Zusammensetzung dafür vorgesehen ist, verabreicht zu werden, um Entzündungen und/oder krebsartiges Zellwachstum zu verringern.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das sulfonierte Material ein Polymer aufweist, welches wenigstens eine Sulfonatgruppe aufweist, welche sich von der Polymerhauptkette erstreckt.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das sulfonierte Material wenigstens eine Sulfonatendgruppe aufweist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Sulfonatgruppe mit einer Stickstoff aufweisenden Gruppe einer organischen oder anorganischen metallischen Verbindung verbunden ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Sulfonatgruppe eine Säure ist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Sulfonatgruppe eine Komponente eines Salzes ist.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Salz das sulfonierte Material und ein Kation aufweist, wobei das Kation eines oder mehrere von Na+, Ag+, NH4 +, K+, Li+, Au+, Ca++, Zn++, Nm++, M++ und Ce+++ ist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Salz das sulfonierte Material und ein organisches Kation aufweist, wobei das organische Kation eines oder mehrere von Tetracyclin, Doxycylin, Arginin, Lysin, Glutathion, Mafenid, Albuterol und Lidocain ist.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das sulfonierte Material eines oder mehrere Monomere eines Arylenvinylsulfonats, Styrensulfonats, Vinylsulfonats und sulfatiertes Saccharid aufweist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die flüssige Mischung Wasser aufweist und das sulfonierte Material wasserlöslich ist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das sulfonierte Material ein polyanionisches Salz ist.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das sulfonierte Material ein polyanionisches Metallsalz ist.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das sulfonierte Material ein polyanionisches organisches Salz ist.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei wenigstens ein Teil der flüssigen Mischung hydrophil ist.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die flüssige Mischung aus zwei Komponenten besteht, wobei eine der beiden Komponenten das polysulfonierte Material ist.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die flüssige Mischung ein Gel, eine Creme oder eine Lotion ist.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei die flüssige Mischung ein Gel ist und das Gel Carboxymethylcellulose aufweist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei das Gel des weiteren ein Detergens aufweist.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei das Detergens Tween 80 (Polysorbat 80) aufweist.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die flüssige Mischung eine Emulsion oder eine Lösung ist.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die flüssige Mischung eine Hydrogelformulierung ist, wobei das sulfonierte Material in die Hydrogelformulierung gemischt ist.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei die Hydrogelformulierung Alginat, Polyacrylat, Polyalkylenoxid und/oder Poly(N-Vinylpyrrolidon) aufweist.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei die Hydrogelformulierung Kalziumalginat aufweist.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Mischung ein Detergens, ein Hilfsstoff, ein Befeuchtungsmittel und einen Hauteindringungsverstärker aufweist.
  25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei die Mischung einen Hauteindringungsverstärker aufweist, wobei der Hauteindringungsverstärker eine Linolsäure, eine Alpha-Linolsäure, eine Ölsäure, Lebertran, Mentholderivate, ein Squalen, Glycerolderivate, pflanzliche Inhaltsstoffe und Senkyuetherextrakt enthält.
  26. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die flüssige Mischung eine zwischen einem pH-Wert von ungefähr 3,5 bis 8,0 gepufferte Lösung aufweist.
  27. Zusammensetzung zum Heilen des Gewebes eines mehrzelligen Organismus, welche feste Partikel aufweist, wobei die Partikel wenigstens ein polysulfoniertes Material aufweisen und dafür vorgesehen sind, Entzündungen und/oder krebsartiges Zellwachstum zu verringern.
  28. Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei die einzelnen Partikel Hydrogelkügelchen sind.
  29. Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei die Partikel von ungefähr 0,1 bis ungefähr 2.000 Milliein heiten (mLE) des sulfonierten Materials pro Gramm des Partikels ausmachen.
  30. Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei das polysulfonierte Material der Partikel ein Polymer aufweist, welches ein Molekulargewicht von ungefähr 600 bis ungefähr 1.000.000 Gramm/Mol aufweist.
  31. Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei das polysulfonierte Material Polyarylenvinlysulfonat, Polystyrensulfonat, Polyvinylsulfonat und/oder ein polysulfatiertes Polysaccharid aufweist.
  32. Zusammensetzung nach Anspruch 31, wobei das Polystyrensulfonat ein Molekulargewicht von wenigstens ungefähr 70.000 Gramm/Mol aufweist.
  33. Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei das polysulfonierte Material ein Copolymer mit einem nicht sulfonierten Material ist.
  34. Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei die Partikel wasserlöslich sind.
  35. Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei die Partikel das polysulfonierte Material und ein biologisch abbaubares Polymer aufweisen.
  36. Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei die einzelnen Partikel Mikrosphären sind.
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