DE1100034B

DE1100034B - Process for the production of sodium acetyl salicylate or of double salts of sodium acetyl salicylate with sodium bicarbonate

Info

Publication number: DE1100034B
Application number: DESCH24165A
Authority: DE
Inventors: Dr Peter Schloesser
Original assignee: PETER SCHLOESSER DR
Current assignee: PETER SCHLOESSER DR
Priority date: 1958-05-31
Filing date: 1958-05-31
Publication date: 1961-02-23

Description

Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat bzw. von Doppelsalzen des Natriumacetylsalicylats mit Natriumbicarbonat Die Acetylsalicylsäure ist seit langen Jahren als wichtiges Chemotherapeutikum in der Heilkunde eingeführt, vor allem wegen ihrer hervorragenden Wirkung als Analgetikum und bei der Behandlung rheumatischer Zustände. Wegen ihrer sehr geringen Löslichkeit in Wasser (1 : 300) wird die Acetylsalicylsäure im wesentlichen in Form fester Präparate oral oder rektal in Olemulsionen verwendet.Process for the production of sodium acetylsalicylate or of double salts of sodium acetylsalicylate with sodium bicarbonate Acetylsalicylic acid has been an important chemotherapeutic agent in medicine for many years, mainly because of its excellent effect as an analgesic and in the treatment of rheumatic conditions. Because of its very low solubility in water (1: 300) , acetylsalicylic acid is mainly used in the form of solid preparations orally or rectally in olemulsions.

Demgegenüber zeichnen sich die wasserlöslichen Salze durch eine erheblich größere Löslichkeit aus, dementsprechend schnellere Resorption im Darm, zum Teil durch fast völlige Geschmack- und vollkommene Reizlosigk-eit der trinkfertigen Lösung (1 :50). Die Lösungsgeschwindigkeit der meisten Salze beträgt nur wenige Sekunden. Die Salze können infolge dieser Eigenschaften in erheblich größeren Mengen, bis zu 12 g und mehr im Tag, oral und ohne jegliche Bcschwerden oder lästige Nachwirkungen appliziert werden.In contrast, the water-soluble salts are characterized by a considerably greater solubility, correspondingly faster absorption in the intestine, in part due to the almost complete lack of taste and complete lack of irritation in the ready-to-drink solution (1:50). Most salts dissolve in just a few seconds. As a result of these properties, the salts can be administered orally in considerably larger quantities, up to 12 g and more per day, without any discomfort or troublesome after-effects.

Salze der Acetvlsalicvlsäure waren schon vor über 50 Jahren im Handel, aber nur vorübergehend. Das damalige Interesse wird bekundet durch folgende Patentschriften, bei deren Alifzählung zugleich der wesentliche Inhalt wiedergegeben ist: deutsche Patentschrift 218 467 (1909), Herstellung von Natron- und Lithiumsalzen der Acetylsalicylsäure durch Einwirkung der basischen und sauren Komponenten aufeinander, wobei für 180 Gewichtsteile [= Teile] (1 Mol) Acetylsalicylsäure, 53 Teile Soda und 150Teile Aceton oder 260Teile Methylalkohol verwendet werden; deutsche Patentschrift 270 326 (1913), dasselbe mit 150 Teilen Essigester und Nachbehandlung mit Äther; deutsche Patentschrift 276 668 (1915), dasselbe mit 150 Teilen Ameisensäureester und Nachbehandlung mit Äther; deutsche Patentschrift 286 691 (1915), dasselbe mit 37 Teilen Methylalkohol und Äthernachbehandlung oder für Lithiumsalz mit 60 bis 75 Teilen Methylalkohol oder wasserfreiem Alkohol oder Ketonen sowie Äthernachbehandlung. Dieses letzte Verfahren zeigt zwar gegenüber dem vorhergehenden einen gewissen Fortschritt wegen der geringeren Menge Flüssigkeit, weist aber auch den grundsätzlichen Nachteil der zuvor erwähnten bekannten Verfahren auf, nämlich die Verwendung organischer Lösungsmittel; deutsche Patentschrift 375181 (1921), bei der es sich aber nicht um ein auf chemischem Wege hergestelltes Salz, sondern um eine mechanische Mischung von Calciumcarbonat mit Acetylsalicylsäure handelt, bei der die Salzlösung sich bei Ingebrauchnahme mit Wasser in statu nascendi bildet. Produkte nach diesem Verfahren befriedigen nicht hinsichtlich ihrer Löslichkeit und ihres Geschmacks.Acetyl salicylic acid salts were already on the market over 50 years ago, but only temporarily. The interest at that time is demonstrated by the following patents, the alifcounting of which also shows the essential content: German patent 218 467 (1909), production of sodium and lithium salts of acetylsalicylic acid by the action of the basic and acidic components on each other, whereby for 180 parts by weight [= Parts] (1 mole) of acetylsalicylic acid, 53 parts of soda and 150 parts of acetone or 260 parts of methyl alcohol can be used; German patent specification 270 326 (1913), the same with 150 parts of ethyl acetate and aftertreatment with ether; German patent specification 276 668 (1915), the same with 150 parts of formic acid ester and aftertreatment with ether; German patent specification 286 691 (1915), the same with 37 parts of methyl alcohol and ether aftertreatment or for lithium salt with 60 to 75 parts of methyl alcohol or anhydrous alcohol or ketones and ether aftertreatment. Although this last method shows a certain improvement over the previous one because of the smaller amount of liquid, it also has the fundamental disadvantage of the previously mentioned known methods, namely the use of organic solvents; German patent 375181 (1921), which is not a chemically produced salt, but a mechanical mixture of calcium carbonate with acetylsalicylic acid, in which the salt solution forms when used with water in statu nascendi. Products according to this process are unsatisfactory in terms of their solubility and their taste.

Chemisch hergestellte Natriumsalze der Acetylsalicylsäure sind nicht im Handel, auch in der deutschen Pharrnakopoe nicht verzeichnet, was beweist, daß der diesbezügliche Stand der Technik heute noch derselbe ist wie vor 50 Jahren.Chemically produced sodium salts of acetylsalicylic acid are not on the market, nor are they listed in the German Pharmacopoeia, which proves that the state of the art in this regard is still the same today as it was 50 years ago.

Somit ist offenbar, daß erhebliche Schwierigkeiten bei der Herstellung dieser Salze vorhanden sein müssen, wenn diese trotz ihrer großen Überlegenheit über die freie Säure in der Heilkunde nicht eingesetzt werden. Diese Schwierigkeiten werden durch die Erfindung überwunden.It is thus evident that there are considerable difficulties in manufacture these salts must be present if these, in spite of their great superiority cannot be used in medicine via the free acid. These difficulties are overcome by the invention.

Das neue Verfahren zur Herstellung von Natriumacetylsalicylat bzw. von Deppelsalzen desselben mit Natriumhicarbonat ist dadurch gekennzeichnet, daß die Säure im festen Zustand mit Natriumbicarhonat oder mit Natriumcarbonat im Molverhältnis 1 : 1 bzw. 1 : 2 und ohne oder unter so gelindem Erwärmen, daß keine merkliche Verseifung der Acetylsalicvlsäure erfolgt, und in Gegenwart einer solch geringen Wassermenge, die zum Anfeuchten der Reaktionsmischung und damit zum Einleiten der Reaktion ausreicht, derart umgesetzt wird, daß am Ende der Reaktion das Reaktionsprodukt in fester Form vorliegt.The new process for the production of sodium acetylsalicylate or of Deppel's salts with sodium bicarbonate is characterized in that the acid in the solid state with sodium bicarbonate or with sodium carbonate in a molar ratio of 1: 1 or 1: 2 and without or with so slight heating that no noticeable The acetylsalicvlic acid is saponified and reacted in the presence of such a small amount of water as is sufficient to moisten the reaction mixture and thus to initiate the reaction that the reaction product is in solid form at the end of the reaction.

Es genügt, auf 1 Mol Acetylsalicylsäure 1 Mol Wasser zu nehmen, dessen Menge je nach der Größe des Einsatzes in geringem Maße variiert werden kann. Die Reaktionstemperatur sinkt nach Zugabe des Natriumbicarbonats zu der feuchten Säure bzw. des Wassers zu der Mischung der beiden Komponenten erheblich, soll bei Fortschreiten der Reaktion erhöht werden und 30 bis 35' C nicht wesentlich üb#erschreiten. Das entstehende Reaktionswasser bewirkt den Fortgang der Reaktion bis zu dem Punkt, wo eine Probe in kaltem Wasser im Reagenzglas sich leicht ohne Kohlensäurcentwicklung löst. Bei Beendigung der Reaktion, liegt das fertige Salz (Natriumacetylsalicylat bzw. Doppelsalz desselben mit Natriumbicarbona,t) zunächst als Dihydrat oder in Mischung mit Monohydrat in fließbarer Grießform vor. Es enthält keine Salicylsäure. Der Prozeß ist in etwa 2 Stunden beendet. Zweckmäßig trocknet man das Salz bei mäßig erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im Va-kuum. It is sufficient to take 1 mole of water for 1 mole of acetylsalicylic acid , the amount of which can be varied slightly depending on the size of the insert. The reaction temperature drops considerably after the sodium bicarbonate has been added to the moist acid or the water to the mixture of the two components and should be increased as the reaction progresses and should not significantly exceed 30 to 35 ° C. The resulting water of reaction causes the reaction to proceed up to the point where a sample dissolves easily in cold water in the test tube without the development of carbonic acid. When the reaction has ended, the finished salt (sodium acetyl salicylate or double salt of the same with sodium bicarbonate, t) is initially available as a dihydrate or mixed with monohydrate in flowable semolina form. It does not contain salicylic acid. The process is completed in about 2 hours. The salt is expediently dried at a moderately elevated temperature, if appropriate in a vacuum.

Bei Aufbewahrung in einem geschlossenen Gefäß ist das Produkt unbegrenzte Zeit trocken und leicht wie Grieß fließbax. Die Lösbarkeit z. B. des Doppelsalzes beträgt 1 : 3,75 bei 15' C oder 1 : 1,9 bei 35' C, gegenüber der freien Säure 1 :300 bzw. 1 : 100. Die zum Einnehmen fertige Lösung 1 :50 ist gekhmack-und völlig reizlos. Der pH-Wert ist etwa. 7. Das nach dieser Methode hergestellte Salz ist gegenüber den Mischprodukten hochprozentig. Das Doppelsalz enthält 70% Natriumacetylsalicylat und 300/9 Natriumbicarbonat. Es hält sich ohne die medizinische Wirkung beeinflussende Veränderung sehr lange Zeit.When stored in a closed container, the product is dry and light like semolina for an unlimited period of time. The solubility z. B. of the double salt is 1: 3.75 at 15 'C or 1: 1.9 at 35' C, compared with the free acid is 1: 300 or 1: 100. The finished oral solution 1: 50 is gekhmack and completely unattractive. The pH is about. 7. The salt produced according to this method has a high percentage compared to the mixed products. The double salt contains 70% sodium acetyl salicylate and 300/9 sodium bicarbonate. It lasts for a very long time without any changes affecting the medicinal effect.

Also eine so geringe Wassermenge, wie sie beispielsweise zum leichten Anfeuchten der sehr schwer wasserlöslichen Acetylsalicylsäure ausreicht, genügt, um die Umsetzung zwischen der Acetylsalicylsäure und der basischen Komponente einzuleiten. Das bei dem Prozeß neben der Kohlensäure entstehende Reaktionswasser sorgt für ein stetiges Voranschreiten der Umsetzung, so daß schließlich ein bereits trockenes kristallines Produkt von neutraler Reaktion vorliegt.In other words, such a small amount of water as, for example, for light Moistening the very poorly water-soluble acetylsalicylic acid is sufficient, to initiate the reaction between the acetylsalicylic acid and the basic component. The water of reaction produced in the process in addition to the carbonic acid ensures a steady progress of the implementation, so that finally an already dry crystalline product of neutral reaction is present.

Beispiel 1 Herstellung von Natriumacetylsalieylat 180 g Acetylsalicylsäure werden mit 25 g Wasser angefeuchtet und anschließend unter Rühren mit 90 g Natriumbieaibonat innerhalb 90 Minuten portionsweise versetzt. Die Umsetzung beginnt bei Zimmertemperatur, die allmählich bis auf 30' C gesteigert wird. Etwa 1 Stunde nach Beendigung des Eintragens, wenn eine Probe in kaltem Wasser löslich ist, ist die Reaktion beendet. Das Produkt liegt dann als eine derbe Kristallmasse des Natriumacetylsalicylats vor. Die Kristalle enthalten 2 Mol Kristallwasser. Nach dem Trocknen erhält man etwa 220 g. Example 1 Production of Sodium Acetylsalicylate 180 g of acetylsalicylic acid are moistened with 25 g of water and then 90 g of sodium beibonate are added in portions over the course of 90 minutes while stirring. The reaction begins at room temperature, which is gradually increased to 30 ° C. About 1 hour after the end of the entry, when a sample is soluble in cold water, the reaction is over. The product is then in the form of a coarse crystal mass of sodium acetyl salicylate. The crystals contain 2 moles of water of crystallization. After drying, about 220 g are obtained.

Beispiel 2 Herstellung des Doppelsalzes Natriumacetylsalicylat - Natriumbicarbonat.Example 2 Preparation of the double salt sodium acetyl salicylate - sodium bicarbonate.

180 g Acety1s2,licylsäure und 175 ) g Natriumhicarbonat werden innig miteinander vermischt, auf etwa 35'C vorgewärmt und mit 25 g Wasser versetzt. Es tritt sofort unter Kohlensäureentwicklung eine ruhig verlaufende Reaktion ein unter erheblicher Erniedrigung der Temperatur, die allmählich auf 35' C witüer gesteigert wird. Nach etwa 10 Minuten tritt eine Umwandlung der amorphen Masse in feine Kristalle ein, die nach 2 Stunden beendet ist. Die Umsetzung ist beendet, wenn eine Probe im Reagenzglas in kaltem Wasser sich ohne Kohlensäurcentwicklung leicht löst. Gegebenenfalls setzt man noch etwa 2 g Wasser nach. Das gebildete Doppelsalz mit 2 Mol Kristallwasser gibt beim Stehen am trockener Luft 1 Mol Kristallwasser ab und verliert den Rest bei etwa 35 bis 40' C. Die Ausbeute beträgt 293 g (einschließlich der 7 g überschüssiges Natriumhicarbonat beim Einsatz). - 180 g of acetylic acid and 175 g of sodium bicarbonate are intimately mixed with one another, preheated to about 35 ° C. and mixed with 25 g of water. Immediately a calm reaction occurs, with evolution of carbonic acid, with a considerable decrease in temperature, which is gradually increased to 35 ° C. After about 10 minutes, the amorphous mass is converted into fine crystals, which is complete after 2 hours. The reaction is complete when a sample in the test tube dissolves easily in cold water without the development of carbonic acid. If necessary, about 2 g of water are added. The double salt formed with 2 moles of water of crystallization gives off 1 mole of water of crystallization when standing in dry air and loses the remainder at about 35 to 40 ° C. The yield is 293 g (including the 7 g of excess sodium bicarbonate when used). -

Claims

Claim: Process for the production of sodium acetylsalicylate or of double salts of sodium acetylsalicylate with sodium: iumhicaxbonat, characterized in that the acetylsicylic acid in the solid state with sodium bicarbonate or sodium carbonate in a molar ratio of 1: 1 or 1: 2 and without od & under so gentle heating that no noticeable saponification of the acetylsalicylic acid takes place, and in the presence of such a small amount of water as is sufficient to moisten the reaction mixture and thus initiate the reaction, the reaction is carried out in such a way that the reaction product is in solid form at the end of the reaction. Considered publications: German Patent Specifications Nos. 375 181, 286 691, 218467.