DE1094931B

DE1094931B - X-ray contrast media

Info

Publication number: DE1094931B
Application number: DESCH26697A
Authority: DE
Inventors: Dr Alexander Poljak; Dr Hans Priewe
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1958-06-20
Filing date: 1959-09-16
Publication date: 1960-12-15

Description

Röntgenkontrastmittel Zusatz zum Zusatzpatent 1 080 266 Im Patent 1 080 266 ist bereits vorgeschlagen worden, in kernjodierten ß - (Aminophenyl) -propionsäuren die Aminogruppe durch die Dimethylaminomethylenamino gruppe zu ersetzen und die so erhaltenen Verbindungen bzw. deren nichttoxische Salze mit organischen undloder anorganischen Basen als schattengebende Substanzen in peroral applizierbaren Röntgenkontrastmitteln zur Abbildung des Gallensystems zu verwenden, da gezeigt werden konnte, daß diese Verbindungen im Vergleich mit den bekannten kernjodierten B-(Aminopheny]) propionsäuren erhebliche Vorteile besitzen. X-ray contrast agent Addendum to additional patent 1 080 266 In the patent 1 080 266 has already been proposed in nuclear iodinated β - (aminophenyl) propionic acids to replace the amino group by the dimethylaminomethyleneamino group and the compounds obtained in this way or their non-toxic salts with organic and / or inorganic bases as shading substances in orally administered X-ray contrast media to use for imaging the biliary system, since it could be shown that this Compounds in comparison with the well-known nuclear iodinated B- (aminopheny]) propionic acids have considerable advantages.

Diese Vorteile bestehen vor allem in einer vergleichs weise sehr niedrigen Toxizität, einer ausgezeichneten Resorbierbarkeit bei peroraler Applikation und einer wesentlich besseren Gallenverteilung bei gleichzeitig kräftiger Schattengebung. These advantages consist mainly in a comparatively large amount low toxicity, excellent absorbability when administered orally and a much better bile distribution with strong shading at the same time.

Es wurde nun gefunden, daß nicht nur der Ersatz der Aminogruppe in kernjodierten ß-(Aminophenyl) -propionsäuren durch die Dimethylaminomethylenaminogruppe, sondern auch durch eine Gruppe der allgemeinen Formel in der R1 und R2 entweder niedere Alkyle mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen - gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden - Ring mit fünf bis sechs Gliedern bedeuten, Substanzen erhalten werden, die im Vergleich mit den im Hauptpatent 1080266 genannten Verbindungen in ihrer Wirkung keineswegs beeinträchtigt, sondern teilweise sogar verstärkt sind.It has now been found that not only the replacement of the amino group in nuclear iodinated β- (aminophenyl) propionic acids by the dimethylaminomethylene amino group, but also by a group of the general formula in which R1 and R2 signify either lower alkyls with 2 to 6 carbon atoms or together with the nitrogen atom a ring with five to six members - possibly containing further heteroatoms - substances are obtained which are effective in comparison with the compounds mentioned in the main patent 1080266 are in no way impaired, but in some cases even intensified.

Die Vorteile der neuen Verbindungen ergeben sich deutlich beim Vergleich mit schon bekannten Verbindungen im Tierversuch. Bei Gegenüberstellung der erfindung gemäßen fl- (3-N-Piperidino-methylenamino-2,4,6-trij odphenyl) -propionsäure (I) und ß-(3-N-Morpholino-methylenamino-2,4,6-trij odphenyl) -propionsäure (II) mit der bekannten ß - (3 -Amino -2,4,6 -trij odphenyl) propionsäure (III) wurden folgende Werte erhalten Gallenverteilung in 0/o nach 100 mg/kg LDao intraduodenal Ratte nach intravenös 1 2 | 3 mg/kg Stunden (1) 215 .... 8,9 28,0 1 46,5 (11) 388 .... 18,2 1 41,9 59,4 (III) 375 .... 6,6 5 13,5 Es lohnt sich, die etwas höhere Toxizität der Substanz I gegenüber der bekannten Substanz III in Kauf zu nehmen, da unter anderem die Gallenverteilung der Substanz I viel besser ist als die der Substanz III, zumal der absolute Wert der Toxizität auch bei der Substanz I noch recht gut liegt.The advantages of the new compounds emerge clearly when compared with compounds already known in animal experiments. When comparing the invention according to fl- (3-N-piperidino-methylenamino-2,4,6-trij odphenyl) propionic acid (I) and ß- (3-N-morpholino-methylenamino-2,4,6-trij odphenyl ) Propionic acid (II) with the known β - (3-amino -2,4,6 -trijodphenyl) propionic acid (III) the following values were obtained Bile distribution in 0 / o after 100 mg / kg LDao intraduodenal rat after intravenous 1 2 | 3 mg / kg hours (1) 215 .... 8.9 28.0 1 46.5 (11) 388 .... 18.2 1 41.9 59.4 (III) 375 .... 6.6 5 13.5 It is worthwhile to accept the slightly higher toxicity of substance I compared to the known substance III, since, among other things, the bile distribution of substance I is much better than that of substance III, especially since the absolute toxicity value of substance I is still lies quite well.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geschieht z. B. dadurch, daß man die bekannten kernjodierten ß-(Aminophenyl)-propionsäuren bzw. ihre Säureadditionssalze mit N-dialkyliertem Formamid oder z. B. The compounds according to the invention are prepared, for. B. by using the known nuclear iodinated ß- (aminophenyl) propionic acids or their acid addition salts with N-dialkylated formamide or z. B.

N-Formyl-piperidin oder N-Formyl-morpholin usw. in Gegenwart eines sauren Reaktionsvermittlers, wie Phosphoroxychlorid, bei mäßig erhöhten Temperaturen reagieren läßt. Selbstverständlich sind auch andere allgemeine Methoden verwendbar. Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen sollen hiermit nicht geschützt sein.N-formyl-piperidine or N-formyl-morpholine, etc. in the presence of a acidic reaction mediator, such as phosphorus oxychloride, at moderately elevated temperatures lets react. Of course, other general methods can also be used. This is not intended to protect the processes for making the compounds.

Beispiel 1 1,25 kg ß- (3-N-Piperidino-methylenamino-2,4,6-trij odphenyl)-propionsäure werden mit 0,51 Stärkekleister, der 25 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Example 1 1.25 kg of β- (3-N-piperidino-methylenamino-2,4,6-triiodophenyl) -propionic acid are mixed with 0.51 starch paste containing 25 g corn starch in a kneading machine made into a paste. The moist mass is granulated as usual in a granulating machine and dried in vacuo.

Das fertige Granulat wird dann mit 0,125 kg Maisstärke und 6 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpreßt.The finished granules are then made with 0.125 kg of corn starch and 6 g of magnesium stearate mixed and compressed into tablets with an active ingredient content of 500 mg.

Beispiel 2 Das gut wasserlösliche Natriumsalz der ß(3-N-Morpholino - methylenamino -2, 4, 6 - trijodphenyl) - propionsäure wird in Gelatinekapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 750 mg Wirkstoff. Zur maschinellen Kapselherstellung kann das Natriumsalz mit 40 0/, Paraffinöl zu einer fließfähigen Paste verarbeitet werden. Example 2 The readily water-soluble sodium salt of ß (3-N-Morpholino - methylenamino -2, 4, 6 - triiodophenyl) - propionic acid is in gelatin capsules bottled. Each capsule contains 750 mg of active ingredient. For mechanical capsule production the sodium salt can be processed into a flowable paste with 40%, paraffin oil will.

Beispiel 3 Das gemäß Beispiel 1 erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 20 °/0 des Eigengewichtes Zuckersyrup im Dragierkessel dragiert und anschließend gewachst. Example 3 The granules obtained according to Example 1 are applied by applying Sugar syrup coated with 20% of its own weight in a coating pan and then coated waxed.

PATENTANSPRtJCHE 1. Abgeändertes Röntgenkontrastmittel gemäß Patent 1 080266, insbesondere zur peroralen Applikation für die Cholecystographie, enthaltend als schattengebende Substanz Verbindungen der allgemeinen Formel worin n die Zahlen 2 und 3 und R1 und R2 entweder niedere Alkyle mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden Ring- mit fünf bis sechs Gliedern bedeutet.PATENT CLAIM 1. Modified X-ray contrast medium according to patent 1 080266, in particular for oral application for cholecystography, containing compounds of the general formula as shading substance where n denotes the numbers 2 and 3 and R1 and R2 either lower alkyls having 2 to 6 carbon atoms or, together with the nitrogen atom, a ring with five to six members which optionally contains further heteroatoms.

Claims

2. X-ray contrast medium according to claim 1, characterized in that that it contains the non-toxic salts with inorganic and / or organic bases.