Verfahren zur Darstellung von N-aralkylierten Imidazolylalkylaminen.
Durch Patent 332955, Zusatz zum Zusatzpatent 278884 (Hauptpatent 276341)
ist ein Verfahren zur Darstellung von 5(4)-Arylparaffindminoparaffinimidazolen geschützt,
das in der Kondensation von Imidazolparaffinchloriden mit Arylparaffinaminen oder
von Arylparaffinchloriden der allgemeinen Formel: Aryl (CH,) x # Cl (worin x = mindestens
2), mit Imidazol paraffinaminen besteht. Die so erhaltenen Produkte sind durch secaleartige
Wirkung ausgezeichnet.Process for the preparation of N-aralkylated imidazolylalkylamines. Patent 332955, addendum to additional patent 278884 (main patent 276341) protects a process for the preparation of 5 (4) -aryl paraffin minoparaffinimidazoles, which occurs in the condensation of imidazole paraffin chlorides with aryl paraffin amines or of aryl paraffin chlorides of the general formula: aryl (CH,) x # Cl ( where x = at least 2), with imidazole paraffinamines. The products thus obtained are distinguished by their secale-like effect.
Es wurde nun gefunden, daß man zu Verbindungen mit ähnlichen wertvollen
pharmakologischen Eigenschaften gelangen kann, wenn man auf die Silber- oder Alkalisalze
von Imidazolylalkylaminen der allgemeinen Formel:
oder der entsprechenden Exobenzolylverbindungen der Zusammensetzung
(vgl. Zeitschr. f. physiolog. Dhem. 1o8 [igig] S. 58) Aralkylhalogenideder allgemeinen
Formel Aryl # C HZ # Halogen (worin Aryl einen unsubstituierten oder substituierten
aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet) einwirken läßt. Im ersteren Falle entsteht
als Hauptprodukt ein in der Aminogruppe der Seitenkette diaralkyliertes Imidazolylalkylamin
und in geringer Menge das an der i-Iminogruppe des Imidazolringes aralkylierte I:
erivat, während bei Verwendung der Exöbenzoylverbindungen der Aralkylrest ausschlieLlich
in die i-Iminogruppe des Ringes eintiitt. Der Acidylrest läßt sich, falls "erforderlich,
nach der .Kondensation besonders abspalten.It has now been found that compounds with similar valuable pharmacological properties can be obtained by looking at the silver or alkali metal salts of imidazolylalkylamines of the general formula: or the corresponding exobenzolyl compounds of the composition (cf. Zeitschr. f. Physiolog. Dhem. 1o8 [igig] p. 58) Aralkyl halides of the general formula Aryl # C HZ # Halogen (in which aryl denotes an unsubstituted or substituted aromatic hydrocarbon radical) can act. In the former case, the main product is an imidazolylalkylamine diaralkylated in the amino group of the side chain and, in a small amount, the derivative aralkylated on the i-imino group of the imidazole ring, while when using the exobenzoyl compounds, the aralkyl radical is exclusively in the i-imino group of the ring. If necessary, the acidyl radical can be split off after the condensation.
Beispiel I.Example I.
2,2 g Silbersalz des Imidazolyläthylamines (Histamins) werden mit
1,7 g Benzylbromid in 2o ccm absolutem Alkohol 6 Stunden am Rück fiußkühler gekocht.
Nach der Entfernung des Silberbromids wird im Vakuum eingedampft. Es entsteht ein
gelbes 01, das nach Zusatz von wässeriger Bromwasserstoffsäure zwecks Entfernung
des überschüssigen Benzylbromids mit Äther ausgeschüttelt wird. Beim Eindampfen
ihn Vakuum kristallisiert das bromwasserstoffsaure Salz des N-exo-Dibenzylhistamins
vom Schmelzpunkt i52° aus. Durch
Lösen im Wasser und Zusatz von
Ammoniak erhält man die in Wasser sehr schwer lösliche, in Gestalt von Nädelchen
kristallisierende freie Base vom Schmelzpunkt T29°. Daneben entsteht in geringer
Menge in Form eines nicht kristallisierenden Öles die im Imidazolring benzylierte
Base, welche sich von dem nur in der Seitenkette benzylierten Derivat durch das
Ausbleiben der blutroten Färbung mit Diazobenzolsulfosäure unterscheidet. Die Kon3titution
der N-exo-Dibenzylverbindung wirddurch folgenden Versuch bewiesen 2,15 g freie Histaminbase,
in 13 ccm trockenem Methylalkohol gelöst, werden mit 1,66 g Benzylbromid in 7 ccm
Methylalkohol To Stunden auf ioo° im Einschlußrohr erhitzt. Nach der Entfernung
des Alkohols beim Eindampfen im Vakuum kristallisiert unmittelbar die freie N-exo-Dibenzylbase
aus, die nach einmaligem Umkristallisieren aus 40prozentigem Alkohol den Schmelzpunkt
von i29° erreicht.2.2 g of the silver salt of imidazolylethylamine (histamine) are refluxed for 6 hours with 1.7 g of benzyl bromide in 2o ccm of absolute alcohol. After the silver bromide has been removed, it is evaporated in vacuo. The result is a yellow oil which, after adding aqueous hydrobromic acid, is shaken out with ether to remove the excess benzyl bromide. On evaporation in a vacuum, the hydrobromic acid salt of N-exo-dibenzylhistamine crystallizes out with a melting point of i52 °. By dissolving in water and adding ammonia, the free base, which is very sparingly soluble in water and crystallizes in the form of needles, has a melting point of T29 °. In addition, the base benzylated in the imidazole ring is formed in a small amount in the form of a non-crystallizing oil, which differs from the derivative benzylated only in the side chain in that it does not turn red with diazobenzenesulfonic acid. The constitution of the N-exo-dibenzyl compound is demonstrated by the following experiment 2.15 g of free histamine base, dissolved in 13 cc of dry methyl alcohol, are heated with 1.66 g of benzyl bromide in 7 cc of methyl alcohol for hours at 100 ° in the containment tube. After the alcohol has been removed by evaporation in vacuo, the free N-exo-dibenzyl base crystallizes immediately which, after one recrystallization from 40 percent alcohol, reaches the melting point of i29 °.
Beispiel Il.Example Il.
Das für diesen Versuch nötige Silbersalz des Exo-Benzoylhistamins
erhält man rein, wenn man 2,15g der Exo-Benzoylverbindungin4occm Wasser und To ccm
Alkohol heiß löst, mit To ccm n-Ammoniak versetzt und der lauwarmen Lösung 4559
g Silbersulfat in Zoo ccm Wasser hinzufügt. Der auf diese Weise gebildete körnige,
gut filtrierbare Niederschlag wird sorgfältig getrocknet.The silver salt of exo-benzoylhistamine necessary for this experiment
you get pure if you add 2.15 g of the exo-benzoyl compound in 4 ounces of water and To cc
Alcohol dissolves hot, mixed with To ccm n-ammonia and the lukewarm solution 4559
g of silver sulfate in Zoo ccm of water. The granular,
easily filterable precipitate is carefully dried.
6,4 g dieses Silbersalzes werden fein gepulvert in der zehnfachen
Menge getrockneten Methylalkohols suspendiert, mit 3,4 g Benzylbromid versetzt und
in einem Einschlußrohr 6 Stunden auf ioo° erhitzt. Nach der Entfernung des dabei
entstehenden Benzoesäureäthylesters und der Benzoesäure wird im Vakuum eingedampft,
der ölige Rückstand in warmem Wasser gelöst und bis zum Pauerndbleiben von Ammoniakgeruch
mit Ammoniak versetzt. Dabei fällt die Exo-Benzylhistaminbase:
in Gestalt eines nicht kristallisierenden Öles aus. Lie Verbindung ist in Wasser
schwer löslich und gibt mit Diazobenzolsulfosäure keinerlei Färbung, zum Zeichen,
daß der Iminowasserstoff im Benzolring substituiert ist.6.4 g of this silver salt are finely powdered, suspended in ten times the amount of dried methyl alcohol, 3.4 g of benzyl bromide are added and the mixture is heated to 100 ° in a containment tube for 6 hours. After the resulting ethyl benzoate and benzoic acid have been removed, the mixture is evaporated in vacuo, the oily residue is dissolved in warm water and ammonia is added until the ammonia odor persists. The exo-benzylhistamine base falls: in the form of a non-crystallizing oil. The compound is sparingly soluble in water and does not give any coloration with diazobenzenesulfonic acid, indicating that the imino hydrogen in the benzene ring is substituted.