DE1102345B

DE1102345B - X-ray contrast media

Info

Publication number: DE1102345B
Application number: DESCH26802A
Authority: DE
Inventors: Dr Alexander Poljak; Dr Hans Priewe
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1958-06-20
Filing date: 1959-10-06
Publication date: 1961-03-16

Description

Röntgenkontrastmittel Zusatz zur Patentanmeldung Sdl 24255 IVa /30 h (Auslegeschrift 1 076 894) In der Patentanmeldung (deutsche Auslegeschrift 1 076 894) Sch 2425SIVa/30 h ist bereits vorgeschlagen worden, in kernjodierten a-Alkyl-ß-(aminophenyl)-propionsäuren die Aminogruppe durch die Dimethylaminomethylenaminogruppe zu ersetzen und die so erhaltenen Verbindungen bzw. - deren nichttoxische Salze mit organischen und/oder anorganischen Basen als schattengebende Substanzen in peroral applizierbaren Röntgenkontrastmitteln zur Abbildung des Gallensystems zu verwenden, da gezeigt werden konnte, daß diese Verbindungen mit den bekannten kernjodierten a-Alkyl-ß-(aminophenyl)-propionsäuren nicht nur vergleichbar sind, sondern gegenüber diesen sogar erhebliche Vorteile besitzen. X-ray contrast medium addendum to patent application Sdl 24255 IVa / 30 h (Auslegeschrift 1 076 894) In the patent application (German Auslegeschrift 1 076 894) Sch 2425SIVa / 30 h has already been proposed in nuclear iodinated α-alkyl-ß- (aminophenyl) propionic acids to replace the amino group by the dimethylaminomethylene amino group and the so obtained compounds or - their non-toxic salts with organic and / or inorganic bases as shading substances in orally administered X-ray contrast media to use for imaging the biliary system, since it could be shown that this Compounds with the well-known nucleus-iodinated α-alkyl-ß- (aminophenyl) -propionic acids are not only comparable, but also have considerable advantages over them own.

In der Patentanmeldung Sch 26 696 IVa/30 h ist ferner vorgeschlagen worden, in kernjodierten a-Alkylß-(aminophenyl)-propionsäuren die Aminogruppe nicht nur durch die Dimethylaminomethylenaminogruppe zu ersetzen, sondern ganz allgemein durch die Gruppierung worin R1 und R2 entweder einzeln niedere Alkyle mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden Ring mit fünf bis sechs Gliedern bedeuten.In the patent application Sch 26 696 IVa / 30 h it has also been proposed to replace the amino group in nuclear iodinated α-alkylß- (aminophenyl) -propionic acids not only with the dimethylaminomethyleneamino group, but more generally with the group where R1 and R2 are either individually lower alkyls having 2 to 6 carbon atoms or, together with the nitrogen atom, a ring optionally containing further heteroatoms and having five to six members.

Auch hier ergeben sich bedeutende Vorteile gegenüber den bekannten kernjodierten a-Alkyl-ß-(aminophenyl)-propionsäuren. Diese Vorteile bestehen vor allem in einer vergleichsweise sehr niedrigen Toxizität, einer ausgezeichneten Resorbierbarkeit bei peroraler Applikation und einer wesentlich besseren Gallenverteilung bei gleichzeitig kräftiger Schattengebung. Here, too, there are significant advantages over the known ones Nuclear iodinated α-alkyl-ß- (aminophenyl) propionic acids. These advantages exist especially in a comparatively very low toxicity, an excellent absorbability with peroral application and a significantly better bile distribution at the same time strong shading.

Es wurde nun gefunden, daß auch die Ester der entsprechenden Verbindungen im Vergleich mit den bekannten kernj odierten a-Alkyl-fl- (aminophenyl) -propionsäuren in ihren Wirkungen und Eigenschaften keineswegs beeinträchtigt, sondern teilweise sogar verstärkt bzw. verbessert sind. Ein weiterer wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in ihrer praktisch völligen Geschmacklosigkeit, während die bekannten Verbindungen, insbesondere ihre Salze, meist sehr unangenehm bitter schmecken, was die Verwendung von Kapseln oder Dragees für die perorale Applikation erforderlich machte. It has now been found that the esters of the corresponding compounds in comparison with the known nucleus iodized α-alkyl-fl- (aminophenyl) -propionic acids In no way impaired in their effects and properties, but partially are even strengthened or improved. Another major advantage of the invention Compounds consists in their practically utter lack of taste, while the known compounds, especially their salts, usually taste very unpleasantly bitter, what the use of capsules or dragees required for peroral application made.

Die überraschend gute Resorption der erfindungsgemäßen Verbindungen bei peroraler Applikation ergibt sich deutlich beim Tierversuch. Während unter den Versuchsbedingungen die bekannten kernjodierten a-Alkyl-ß-aminophenyl-propionsäureester praktisch nicht resorbiert wurden, schied der wache Hund nach peroraler Gabe von z. 100 mg/kg a-Äthyl4-(3-N-morpholinomethylenamino -2,4,6 - trij odphenyl) - propionsäure - äthyl- ester, Chlorhydrat, 27,7 0/o über die Galle aus. Unter gleichen Bedingungen wird das a-Methyl-ß-(3-N-morpholino - methylenamino -2,4,6 - trijodphenyl) - propionsäureäthylester, Chlorhydrat, zu 22,8 0/o über die Galle ausgeschieden. The surprisingly good absorption of the compounds according to the invention in the case of peroral application, this is clearly shown in animal experiments. While under the Test conditions the known nuclear iodinated α-alkyl-ß-aminophenyl-propionic acid ester were practically not absorbed, the awake dog divorced after oral administration z. 100 mg / kg of a-ethyl 4- (3-N-morpholinomethyleneamino -2,4,6-trijodphenyl) -propionic acid - ethyl ester, chlorohydrate, 27.7% in the bile. Under the same conditions the a-methyl-ß- (3-N-morpholino - methylenamino -2,4,6 - triiodophenyl) - propionic acid ethyl ester, Hydrochloride, 22.8% excreted in the bile.

Auch hinsichtlich der Toxizität liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit schon bekannten, für die perorale Cholezystographie verwendeten Substanzen günstig. So beträgt die LDso bei peroraler Gabe von a-Äthyl-ß-(N-morpholino-methylenamino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure-äthylester, Chlorhydrat über 8g/kg. The compounds according to the invention are also good in terms of toxicity in comparison with already known ones used for peroral cholecystography Substances cheap. The LDso for oral administration of a-ethyl-ß- (N-morpholino-methylenamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester, Hydrochloride above 8g / kg.

Die gleiche, überraschend niedrige Toxizität wurde für das aAthyl-fl-(3-Npiperidino-methylenamino2,4,6-trij odphenyl)-propionsäure-äthylester, Chlorhydrat, a-Methylß - (3 - N - piperidinomethylenamino - 2,4,6 - trijodphenyl)-propionsäure-äthylester, Chlorhydrat, a-Methyl-ß-(3-N-morpholino - methylenamino -2,4,6 -trij odphenyl) -propionsäure-äthylester, Chlorhydrat, und das a-Äthyl-ß-(3-dimethylamino-methylenamino-2,4,6-trij odphenyl)-propionsäure-äthylester, Chlorhydrat, gefunden. AUe Toxizitätsangaben beziehen sich auf die Ratte als Versuchstier.The same, surprisingly low toxicity was found for the aAthyl-fl- (3-Npiperidino-methylenamino2,4,6-trij odphenyl) propionic acid ethyl ester, chlorohydrate, α-methylβ - (3 - N - piperidinomethyleneamino - 2,4,6 - triiodophenyl) propionic acid ethyl ester, chlorohydrate, a-methyl-ß- (3-N-morpholino - methylenamino -2,4,6 -trij odphenyl) -propionic acid ethyl ester, chlorohydrate, and the a-ethyl-ß- (3-dimethylamino-methylenamino-2,4,6-trijodphenyl) -propionic acid ethyl ester, Hydrochloride, found. The toxicity data relate to the rat as the test animal.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als freie Ester oder aber in Form ihrer Säureadditionssalze mit nichttoxischen anorganischen und/oder organischen Säuren verwendet werden. Die neuen Röntgenkontrastmittel können ferner mit gutem Erfolg auch in der Myelographie Anwendung finden. Hierbei ist deren Verwendung als Kristallsuspension in isotonischen Lösungen angezeigt. The compounds of the invention can either be used as free esters or in the form of their acid addition salts with non-toxic inorganic and / or organic acids can be used. The new X-ray contrast media can also are also used with good success in myelography. Here is their use displayed as a crystal suspension in isotonic solutions.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geschieht z. B. durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren mittels Alkohol und Schwefelsäure. Selbstverständlich sind auch andere allgemein bekannte Methoden verwendbar. The compounds according to the invention are prepared, for. B. by esterification of the corresponding carboxylic acids using alcohol and sulfuric acid. Of course are other well-known methods as well usable.

Beispiel 1 1,25 kg a-Methyl-fl- (3-diäthylamino-methylenamino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure-äthylester werden mit 52 I Stärkekleister, der 25 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird dann mit 125 g Maisstärke und 6 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500mg verpreßt. Example 1 1.25 kg of a-methyl-fl- (3-diethylamino-methylenamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester are mixed with 52 l of starch paste containing 25 g of corn starch in a kneading machine made into a paste. The moist mass is granulated as usual in a granulating machine and dried in vacuo. The finished granules are then made with 125 g of corn starch and 6 g magnesium stearate mixed and made into tablets with an active ingredient content of 500 mg pressed.

Beispiel 2 Das gemäß Beispiel 1 aus 5 kg a-Äthyl-ß-(3-dimethylamino -methylenamino -2,4,6 -trij odphenyl) -propionsäuremethylester erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 20°/o des Eigengewichtes Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschließend gewachst. Example 2 The according to Example 1 from 5 kg of a-ethyl-ß- (3-dimethylamino -methyleneamino -2,4,6 -trijodphenyl) -propionic acid methyl ester is coated by applying 20% of its own weight sugar syrup in a coating pan and then waxed.

PATENTANSPROCHE: 1. Abgeändertes Röntgenkontrastmittel gemäß Patentanmeldung Sch 26696 IVa/30 h, insbesondere zur peroralen Applikation für die Cholezystographie, enthaltend als schattengebende Substanz kernjodierte a-Alkyl-fl-phenyl-propionsäureester der allgemeinen Formel worin Rl und R2 entweder einzeln niedere Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden Ring mit fünf bis sechs Gliedern, R3 und R4 niedere Alkyle oder Cycloalkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 2 bis 3 bedeuten.PATENT APPLICATION: 1. Modified X-ray contrast medium according to patent application Sch 26696 IVa / 30 h, in particular for oral application for cholecystography, containing a-alkyl-fl-phenyl-propionic acid ester of the general formula with nuclear iodine as a shadowing substance wherein Rl and R2 are either individually lower alkyls having 1 to 6 carbon atoms or together with the nitrogen atom a ring optionally containing further heteroatoms and having five to six members, R3 and R4 are lower alkyls or cycloalkyls having 1 to 6 carbon atoms and n is the numbers 2 to 3 .

Claims

2. X-ray contrast medium according to claim 1, characterized in that that they the acid addition salts of the esters with non-toxic inorganic and / or contain organic acids.