Röntgenkontrastmittel
In der Patentschrift Nr. 381 806 ist bereits vorgeschlagen worden, in kernjodierten ss-(Aminophenyl)propionsäuren oder a-Alkyl-/3-(aminophenyl)-propion- säuren die Aminogruppe durch die Dimethylarnino- methylenaminogruppe zu ersetzen und die so erhaltenen Verbindungen bzw. deren nichttoxische Sal mit anorganischen und/oder organischen Basen als schattengebende Substanzen in peroral applizierbaren Röntgenkontrastmitteln zur Abbildung des Gallensystems zu verwenden, da es sich gezeigt hatte, dass diese abgewandelten Verbindungen gegenüber den bekannten kernj odierten p-(Aminophenyl)-propion- säuren bzw.
den a-Alkyl-ss-(arninophenyl)-propion- säuren erhebliche Vorteile bieten.
Diese Vorteile bestehen vor allem in einer vergleichsweise niedrigen Toxizität, einer ausezeich- neten Resorbierbarkeit bei oraler Applikation und einer besseren Gallenverteilung bei gleichzeitig kräftiger Schattengebung.
Es wurde nun gefunden, dass sich durch weitere Abwandlung dieser Verbindungen Röntgenkontrastmittel erhalten lassen, die einen weiteren Fortschritt auf dem Gebiet der Röntgenologie ermöglichen. Diese neuen Röntgenkontrastmittel enthalten als schattengebende Substanzen Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin n die Zahlen 2 oder 3, R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R, und R entweder je einen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden Ring mit 5 bis 6 Gliedern oder,
im Falle dass X ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, auch Methyl darstellen, oder Säureadditionssalze der genannten Verbindungen mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Säuren und Salze der genannten Säure (X = H) mit ebenfalls physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen.
Die Vorteile der neuen Verbindungen zeigen sich deutlich, wenn man sie im Tierversuch mit bereits bekannten Verbindungen vergleicht.
So ergaben sich z. B. bei der Bestimmung der Gallenverteilung der Mittel nach intraduodenaler Verabreichung von 100 mg/kg der Substanz am wachen Hund folgende Werte:
Substanz in der Galle im Harn α-Äthyl-ss-(3-amino-2,4,6-trijodphenyl)
11,1 % 3,8 % propionsäure (bekannte vergleichssubstanz) α-Äthyl-ss-(3-N-diäthylaminomethylenamino
2,4,6-tri]odphenyl)-propionsäure 42,0% 4,8% α-Äthyl-ss-(3-N-piperidinomethylenamino
2, 4, 6-trijodphenyl)-propionsäure 43) 0 % 7, 4 % α-Äthyl-ss-(3-N-morpholinomethylenamino
2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure
Diese Tabelle zeigt die bedeutende Überlegenheit der neuen Verbindungen.
Im nachfolgend wiedergegebenen Tierversuch wurde die Galienverteilung in Prozent nach intraduodenaler Verabreichung von 100 mg Substanz/kg bei Ratten in Abhängigkeit von der Zeit bestimmt, wobei hier die in a-Stellung des Propionsäurerestes unsubstituierten Verbindungen verwendet wurden.
Substanz 1 Stunde 2 Stunden 3 Stunden ss-(3 -Amino-2,4, 6-trijodphenyl)-propionsäure 6,6 - 13,5 (bekannte Vergleichssubstanz) ss-(3-N-Piperidinomethylenamino-2,4,6-trijod phenyl)-propionsäure ss-(3-N-Morpholinomethylenamino-2,4,6-trijod phenyl)-propionsäure
Auch die Resorption bei oraler Applikation ist bei den neuen Verbindungen ausgezeichnet, was besonders bei den Estern (X = Alkyl) überrascht.
Es seien noch einige Ausscheidungsdaten der erfindungsgemässen Ester im Vergleich zu bekannten, ähnlichen Estern genannt (Ausscheidungen jeweils im 24-Stundenversuch bestimmt):
So scheidet z. B. der wache Hund mit einer künstlich angelegten Gallenfistel nach peroraler Gabe von 100 mg/kg ss-(3-Dimethylamino-methylenamino- 2,4, 6-trijodphenyl) - propionsäuremethylester 33,5 % direkt über die Galle aus. Unter gleichen Bedingungen wird der B(3-Dimethylaminomethylenamino- 2,4,6-trijodphenyl)-propionsäureäthylester nur zu 37,6 % über die Galle ausgeschieden, während z. B. bei Applikation von ss-(3-Amino-2,4,6-trijodphenyl)propionsäure-äthylester praktisch keine Resorption vom Dünndarm her und also auch keine Ausscheidung über die Galle eintritt, wodurch ein Röntgenbild des Gallensystems nicht entstehen kann.
Ferner schied der wache Fistel-Hund nach peroraler Gabe von z. B. 100 mg/kg a-Äthyl-ss-(3-N morpholino-methylamino-2, 4, 6-trijodphenyl)-propion- säureäthylester, Alorhydrat 27,7% über die Galle aus. Unter gleichen Bedingungen wird das a-Methyl ss-(3-N-morpholinomethylamino-2,4,6-trijodphenyl)propionsäureäthylester-Chlorhydrat zu 22,8 % über die Galle ausgeschieden.
Dass die neuen Kontrastmittel auch beim Menschen vom Dünndarm her ausserordentlich gut resorbiert werden, ergibt sich aus der Feststellung, dass beim Menschen von einer peroralen Gabe von 1,0 g ss-(3-Dimethylaminomethylenamino-2,4,6-trijod phenyl)-propionsäure-methylester auf Grund der bekannten Rückresorption des primär über die Galle ausgeschiedenen Kontrastmittels im Laufe von 24 Stunden schliesslich 83 % im Harn erscheinen. Der entsprechende Werte für den ss-(3 Dimethylamino-methylenamino-2,4,6-trijodphenyl)propionsäureäthylester beträgt 70 %.
Auch hinsichtlich der Toxizität liegen die erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich mit schon bekannten, für die perorale Cholezystographie verwendeten Substanzen günstig. So beträgt die LD50 bei peroraler Gabe von ss-(3-Dimethylaminomethylen- amino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäuremethylester 10 g/kg Ratte, die entsprechenden Werte liegen für den ss-(3-Dimethylaminomethylenamino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäureäthylester bei 4 g/kg, für den ss-(3-Morpholinomethylenamino-2,4,6-trijod phenyl)-propionsäure-äthylester-chlorhydrat und für den ss-(3-N-Piperidinomethylenamino-2,4, 6-trijod- phenyl)-propions äure-äthylester-chlorhydrat jeweils bei 8 g/kg.
Ferner beträgt die LD50 bei peroraler Gabe von α-Äthyl-ss-(N-morphlinomethylenamino-2,4,6-trijod- phenyl) - propionsäureäthylester, Chlorhydrat über 8 g/kg. Die gleiche, überraschend niedrige Toxizität wurde für das α-Äthyl-ss-(3-N-piperidinomethylenamino
2,4, 6-trij odphenyl)-propions äureäthylester,
Chlorhydrat, α-Methyl-ss-(N-piperidinomethylenamino
2, 4, 6-trijodphenyl)-propionsäureäthylester,
Chlorhydrat, α-Methyl-ss-(3-N-morpholinomethylenamino-
2,4,6-trijodphenyl)-propionsäureäthylester, chlorhydrat und das α-Äthyl-ss-(3-dimethylaminomethylenamino
2,4,6-trijodphenyl)-propionsäureäthylester,
Chlorhydrat gefunden.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässen Ester besteht in ihrer praktisch völligen Geschmacklosigkeit, während die bekannten Verbindungen, insbesondere ihre Salze, meist sehr unangenehm bitter schmecken, was die Verwendung von Kapseln oder Dragees für die perorale Applikation erforderlich machte.
Die neuen Ester können ferner mit gutem Erfolg auch in der Myeiographie Anwendung finden. Hierbei ist deren Verwendung als Kristallsuspension in isotonischen Lösungen angezeigt. Für die Verwendung z. B. zur Abbildung des Gallensystems kommen neben den freien Estern aber auch deren Säureadditionssalze mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Säuren in Frage. Als geeignete Säuren seien z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Essigsäure, apfelsäure genannt.
Ist in den neuen Verbindungen X = liegen also die unveresterten Säuren vor, so können diese zweckmässig mit physiologisch vertretbaren Basen in ihre Salze überführt werden. Genannt seien beispielsweise die Salze des Natriums, Lithiums, Calziums, Magnesiums, Ammonium, Athanolamins, Diäthylamins, Morpholins und Methylginkamins. Die Salze des Calciums haben noch den Vorteil, praktisch geschmacklos zu sein.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss nach folgenden Methoden:
So kann man z. B. die erfindungsgemässen schattengebenden Substanzen herstellen, indem man Ver bindungen der Formel
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wobei n die Zahlen 2 oder 3 und R und X Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatiomen bedeuten, mit einem NWdisubstituierten Formamid der Formel
EMI3.2
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Reaktionsvenmitt- lers reagieren lässt. Als saure Reaktionsvenmittler haben sich insbesondere Säurehalogenide, wie z. B.
Phosphoroxychlorid, bewährt. Danach können die erhaltenen Produkte gegebenenfalls verestert und/oder auch in ihre Salze mit nichttoxischen Basen bzw.
Säuren überführt werden. Bei der Reaktion mit dem N-disubstituierten Formamid werden bei Venbindungen, in denen R = Alkyl oder Cycloalkyl ist, erhöhte Temperaturen, vorzugsweise etwa solche von 40 bis 900 C angewandt. Bedeutet R hingegen Wasserstoff, so ist es günstig, bei Temperaturen unter 200 C zu arbeiten. In diesem Falle ist es zweckmässig, ein inertes Verdünnungsmittel bei der Reaktion anzuwenden.
Zur Herstellung der neuen schattengebenden Substanzen kann man jedoch auch Verbindungen der Formel
EMI3.3
worin Y einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit sekundären Aminen der Formel
EMI3.4
worin Rt und R2 die oben angegebene Bedeutung haben umsetzen und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen verestern und/oder in ihre Salze überführen.
Ein weiteres mögliches Verfahren zur Herstellung der neuen Stoffe besteht darin, dass man Isocyanate der Formel
EMI3.5
mit einem N-disubstituierten Formamid der Formel
EMI3.6
worin Rt und R2 wiederum die oben angegebene Be Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Reaktionsvermittlers wie z. B. Chlorwasserstoff in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei erhöhten Tempera turen umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Pro dukte verestert und/oder in ihre Salze überführt.
Ein weiteres Herstellungsverfahren geht davon aus, dass man Formylverbindungen der allgemeinen Formel
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mit sekundären Aminen der Formel
EMI4.2
worin R1 und R2 die übliche Bedeutung haben, in
Gegenwart von Reaktionsvermittlern umsetzt und gegebenenfalls danach das erhaltene Produkt verestert und/oder in die entsprechenden Salze umwandelt.
Nachstehend werden einige der erfindungsgemäss herstellbaren schattengebenden Substanzen tabellarisch aufgeführt:
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Tafel I R1 R2 R3 Schmelzpunkt
I CH3 CH3 CH3 120-122 C
II CH3 CH3 C2H5 ab 75 C (Zersetzung)
III C2H5 C2H5 H 147-149 C
IV C2H5 C2H5 C2H5 ab 900 C (Zersetzung) -CH2-CH2
V H 194-196 C -CH2-CH2
VI CH3 196-198 C -CH2-CH2
VII C2H5 85 C (Zersetzung) -CH2-CH2 VIII H 164-166 C -CH2-CH2 IX CH3 ab 95 C (Zersetzung) X C2H5 ab 75 C (Zersetzung) -CH2-CH2
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Tafel 2
R Schmelzpunkt
XI -CH3 94 C XII -C2H5 720 C
XIII -CH2-CH2-CH2 -*
CH3
XIV -CH -*
CH3
XV -CH2-(CH2)2-CH3 -*
CH3
XVI -CH2-CH -*
CH3
XVII -CH2-(CH2)3-CH3 65,5-66 C Diese Substanzen fielen als Öl an und konnten noch nicht zur Kristallisation gebracht werden.
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Tafel 3
R1 R2 Schmelzpunkt CH2-CH2 XVIII -N H 224-226 C
CH2-CH2 XIX -N CH3 205-207 C XX -N C2H5 210-211 C
CH2-CH2 XXI N CH2 CH2 CH2 H 210-2120C - XXII -N CH2-CH2 CH2 CH3 199-200 C CH2-CH2 XXIII -N CH2 C2H5 214-215 C
CH2-CH2
Beispiel 1
5 kg α-Äthyl-ss(3- -N-Diäthyl aminomethylenamino- 2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure werden mit 2 Liter Stärkekleister, der 100 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird dann mit 0,5 kg Maisstärke und 25 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpresst.
Beispiel 2
Das gut wasserlösliche Natriumsalz der a-Athyl- ss-(3-N-piperidinomethylenamino-2,4,6-trijodphenyl)propionsäure wird in Gelatinekapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 750 mg Wirkstoff. Zur maschinellen Kapselherstellung kann das Natriumsalz mit 40 % Paraffinöl zu einer fliessfähigen Paste verarbeitet werden.
Beispiel 3
Das gemäss Beispiel 1 erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 20 % des Eigengewichtes Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschliessend gewachst.
Beispiel 4
1,25 kg p-(3-N-piperidinomethylenamino-2,4, 6- trijodthenyl)-propionsäure werden mit 0,5 Liter Stärkekleister, der 25 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird dann mit 0,125 kg Maisstärke und 6 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpresst.
Beispiel 5
Das gut wasserlösliche Natriumsalz der ss-(3-Nmorpholino-methylenamino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure wird in Gelatinekapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 750 mg Wirkstoff. Zur maschinellen Kapselherstellung kann das Natriumsalz mit 40 % Paraffinöl zu einer fliessfähigen Paste verarbeitet werden.
Beispiel 6
Das gemäss Beispiel 4 erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 20 % des Eigengewichtes Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschlie ssend gewachst.
Beispiel 7
5 kg ss-(3-Dimethylaminomethylenamino-2,4,6trijodphenyl)-propionsäurementhylester werden mit 2 Liter Stärkekleister, der 100 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granaliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird dann mit 0,5 kg Maisstärke und 6 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpresst.
Beispiel 8
Das gemäss Beispiel 7 aus 5 kg ss-(3-N-Morpholinomethylenamino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure äthylesterchlorhydrat erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 20% des Eigengewichtes Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschliessend gewachst.
Beispiel 9
1,25 kg a-Methyl-ss-(3 -diäthylaminomethylen- amino-2,4,6-trijodphenyl)-proiionsäure-äthylester werden mit einem halben Liter Stärkekleister, der 25 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird dann mit 125 g Maisstärke und 6 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpresst.
Beispiel 10
Das gemäss Beispiel 9 aus 5 kg a-Athyl-ss-(3-di- methylaminomethylenamino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäuremethylester erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 20 % des Eigengewichtes Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschliessend gewachst.
Beispiel 11
50 g ss-(3-Dimethylaminomethylenamino-2,4,6 trijodphenyl)-propionsäure werden in 300 cm3 Atha- nol suspendiert. Nach Zugabe von 7,5 cm3 konzentrierter Schwefelsäure wird die Mischung am Rückflusskühler erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht.
Diese Lösung wird abgekühlt und filtriert, der gesammelte Niederschlag in 320 cm3 Äthylalkohol gelöst und die unter leichtem Erwärmen erhaltene Lösung unter Rühren und Kühlen in 600cm5 15 % ige wässrige Natriumhydroxydlösung eingetropft. Nach mehreren Stunden kontinuierlichen Rührens wird der Niederschlag abgesaugt und aus Äthyl alkohol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 37 g ss-(3-Di- methylaminomethylenamino-2,4,6 - trijodphenyl) - pro- pionsäure-äthylester mit einem Schmelzpunkt von 720 C erhalten. Die Ausbeute beträgt 75 % der Theorie.
Beispiel 12
25 g α-Äthyl-ss-(3-amio-2,4,6-trijodphenyl)- propionsäure werden in 50 cm3 N-Formylmorpholin gelöst und Idanach unter Rühren 4 cm3 Phosphoroxychlorid zugetropft. Um die stark exotherme Reaktion zu mildern, wird mit Eiswasser gekühlt, wodurch die Temperatur auf 600 C gehalten wird. Nach Beendigung des Zutropfens wird die Reaktionsmischung noch weitere 30 Minuten bei einer Temperatur von 600 C gehalten Das Reaktionsgemisch verfestigt sich dabei teilweise. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Aceton suspendiert und abgesaugt. Der so erhaltene Niederschlag wird in verdünnter Ammoniaklösung gelöst und die Lösung mit wässriger Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt.
Dabei fällt das innere Salz der a-Athyl-ss-(3-N-morpholino- methylenamino-2,4, 6-trijodphenyl)-propionsäure aus.
Nach Trocknen an der Luft enthält die Substanz etwa 1 % Wasser und zersetzt sich bei ungefähr 850 C ohne charakteristischen Schmelzpunkt. Die Ausbeute beträgt 20 g = 68 % der Theorie.
Beispiel 13
Die gemäss Beispiel 12 erhaltene freie Säure bzw. deren inneres Salz wird in 100 cm5 Äthanol gelöst.
Nach Zugabe von 5 cm3 konzentrierter Schwefel säure wird die so erhaltene Mischung 3 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Wasser gegossen, durch Zugabe von 50 cm3 40 % iger wässriger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Es bleibt roher a-=2ithyl-ss-(3-N-morpho- linomethylenamino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure äthylester als gelbes Öl zurück, welches sich beim Stehen nicht verfestigt.
Dieses Produkt wird in trokkenem Diäthyläther gelöst und die Lösung mit einem geringen Überschuss äthanolischer Chlorwasserstoffsäure gemischt, wobei das Hydrochlorid des u-Äthyl- ss-(3 -N-morpholinomethylen amino-2, 4, 6-trijodphenyl)- propionsäureäthylester ausfällt. Der Schmelzpunkt beträgt 210-211 C (unter Zersetzung). Die 17 g erhaltene Substanz entsprechen einer Ausbeute von 78 % der Theorie.
Beispiel 14 ss-(2,4, 6-Trijod-3-dimethylaminomethylenamino phenyl)-propionsäuremethylester
50 g (= 0,079 Mol) ss-(2,4,6-Trijod-3-dimethylaminomethylen aminophenyl)-propionsäurehydrochlorid werden in 150 cm5 Methanol suspendiert. Man setzt 6 cm3 konzentrierte Schwefelsäure zu und bringt durch Erhitzen zur klaren Lösung. Man lässt auf Zimmertemperatur abkühlen, giesst in 1 Liter Eiswasser ein und fällt durch tropfenweise Zugabe von 50 cm5 konzentriertem Ammoniak. Nach Zugabe von 200 cm5 Aceton und mehrstündigem Stehen unter Eiskühlung saugt man den ausgeschiedenen Ester ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet bei 400 C. Ausbeute: 40 g (= 83 % der Theorie). F.: 89-900 C.
Zur Reinigung löst man heiss in 100 cm3 Methanol, filtriert über Kohle und lässt durch Abkühlen aus kristallisieren. Ausbeute: 38 g, F.: 940e.
Beispiel 15 ss-(2,4,6-Trijod-3-dimethylaminomethylenamino phenyl)-propionsäure-äthylesterhydrochlorid
5 g (= 0,008 Mol) ss-(2 ,4,6-Trijod-3 -dimethylaminomethylen- aminophenyl)-propionsäureäthylester (siehe Beispiel 11) werden in 20 cm3 Äther gelöst.
Man setzt 10 cm3 äthanolische Salzsäure unter Rühren hinzu, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mehrere Male mit Aceton. Man erhält das Esterhydrochlorid in weissen Kristallen vom F.: 2000 C. Ausbeute: 5,1 g (= 96% der Theorie).
Beispiel 16
25 g ss-(3-Amino-2,4, 6-trijodphenyl)-propionsäure werden in einer Mischung von 60 ml N-Formyl- morpholin und 30 ml Chloroform gelöst und unter Rühren und Kühlen bei 0-100 C mit einer Mischung von 7,1 g Phosphoroxychlorid und 15 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Die Mischung wird an schliessend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Das ausgeschiedene Chlorhydrat des Formamidins wird abgesaugt und mit Chloroform gewaschen. Nach dem Trocknen wird in 150 ml Wasser mit 2 Äquivalenten Natronlauge bei pH 8 gelöst, über Kohle filtriert und das Formamidin mit Essigsäure gefällt.
Nach gründlichem Auswaschen der Substanz mit Wasser wird zunächst an der Luft getrocknet und dann aus Benzol mit Petroläther umgefällt.
Man erhält die ss-(N-Morpholinomethylenamino- 2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 194-1960C.
X-ray contrast media
In patent specification no. 381 806 it has already been proposed to replace the amino group in nuclear iodinated ss- (aminophenyl) propionic acids or a-alkyl / 3- (aminophenyl) propionic acids by the dimethylaminomethylene amino group and the compounds thus obtained or To use their non-toxic salts with inorganic and / or organic bases as shading substances in orally applicable X-ray contrast media for imaging the biliary system, since it had been shown that these modified compounds compared to the known nuclear iodized p- (aminophenyl) -propionic acids or .
the α-alkyl-ss- (aminophenyl) propionic acids offer considerable advantages.
These advantages consist primarily in a comparatively low toxicity, an excellent resorbability in the case of oral application and a better bile distribution with strong shading at the same time.
It has now been found that, by further modifying these compounds, it is possible to obtain X-ray contrast media which enable further progress in the field of radiology. These new X-ray contrast media contain compounds of the general formula as shading substances
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where n is the numbers 2 or 3, R is hydrogen or alkyl with 1 to 6 carbon atoms or cycloalkyl with up to 6 carbon atoms, X is hydrogen or alkyl with 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl with up to 6 carbon atoms and R, and R either one each An alkyl radical with 2 to 6 carbon atoms or, together with the nitrogen atom, a ring with 5 to 6 members which may contain further heteroatoms or,
in the event that X denotes an alkyl with 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl with up to 6 carbon atoms, also represent methyl, or acid addition salts of the compounds mentioned with physiologically acceptable inorganic and / or organic acids and salts of the acid mentioned (X = H) with likewise physiologically acceptable inorganic and / or organic bases.
The advantages of the new compounds become clear when they are compared in animal experiments with compounds that are already known.
So z. B. when determining the bile distribution of the agents after intraduodenal administration of 100 mg / kg of the substance to the conscious dog, the following values:
Substance in the bile in the urine α-ethyl-ss- (3-amino-2,4,6-triiodophenyl)
11.1% 3.8% propionic acid (known comparative substance) α-ethyl-ss- (3-N-diethylaminomethyleneamino
2,4,6-tri] odphenyl) propionic acid 42.0% 4.8% α-ethyl-ss- (3-N-piperidinomethyleneamino
2,4,6-triiodophenyl) propionic acid 43) 0% 7.4% α-ethyl-ss- (3-N-morpholinomethyleneamino
2,4,6-triiodophenyl) propionic acid
This table shows the significant superiority of the new compounds.
In the animal experiment given below, the percentage distribution of gels was determined after intraduodenal administration of 100 mg substance / kg in rats as a function of time, the compounds unsubstituted in the a-position of the propionic acid residue being used.
Substance 1 hour 2 hours 3 hours ss- (3-amino-2,4,6-triiodophenyl) -propionic acid 6,6 - 13,5 (known reference substance) ss- (3-N-piperidinomethyleneamino-2,4,6- triiodophenyl) propionic acid ss- (3-N-morpholinomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid
The absorption of the new compounds after oral administration is also excellent, which is particularly surprising for the esters (X = alkyl).
Some excretion data of the esters according to the invention in comparison with known, similar esters should be mentioned (excretion in each case determined in a 24-hour test):
So z. B. the awake dog with an artificially created biliary fistula after peroral administration of 100 mg / kg ss- (3-dimethylamino-methylenamino-2,4,6-triiodophenyl) - propionic acid methyl ester 33.5% directly from the bile. Under the same conditions, the B (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester is only excreted to 37.6% in the bile, while z. B. with the application of ss- (3-amino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester practically no absorption from the small intestine and therefore no excretion via the bile occurs, which means that an X-ray of the biliary system cannot be produced.
Furthermore, the awake fistula dog passed after oral administration of z. B. 100 mg / kg of a-ethyl-ss- (3-N morpholino-methylamino-2, 4, 6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester, alorhydrate 27.7% via the bile. Under the same conditions, 22.8% of the a-methyl ss- (3-N-morpholinomethylamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid ethyl chloride is excreted in the bile.
The fact that the new contrast media are extremely well absorbed from the small intestine in humans as well, results from the finding that in humans from an oral dose of 1.0 g ss- (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) - Methyl propionate due to the known reabsorption of the contrast medium, which is primarily excreted in the bile, finally 83% appear in the urine in the course of 24 hours. The corresponding values for ethyl β- (3-dimethylamino-methylenamino-2,4,6-triiodophenyl) propionate are 70%.
In terms of toxicity, the compounds according to the invention are also favorable in comparison with already known substances used for peroral cholecystography. For example, the LD50 for oral administration of methyl ss- (3-dimethylaminomethylene-amino-2,4,6-triiodophenyl) propionate is 10 g / kg; the corresponding values are for ss- (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4, 6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester at 4 g / kg, for the ss- (3-morpholinomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester chlorohydrate and for the ss- (3-N-piperidinomethyleneamino-2, 4,6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester chlorohydrate in each case at 8 g / kg.
Furthermore, the LD50 for oral administration of α-ethyl-ss- (N-morphhlinomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester, chlorohydrate, is over 8 g / kg. The same surprisingly low toxicity was found for the α-ethyl-ss- (3-N-piperidinomethyleneamino
2,4,6-trijodphenyl) propionic acid ethyl ester,
Hydrochloride, α-methyl-ss- (N-piperidinomethyleneamino
2, 4, 6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester,
Chlorohydrate, α-methyl-ss- (3-N-morpholinomethyleneamino-
2,4,6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester, chlorohydrate and α-ethyl-ss- (3-dimethylaminomethyleneamino
2,4,6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester,
Hydrochloric acid found.
Another advantage of the esters according to the invention is that they are practically completely tasteless, while the known compounds, in particular their salts, usually taste very unpleasantly bitter, which makes it necessary to use capsules or coated tablets for oral administration.
The new esters can also be used with good success in myeiography. Their use as a crystal suspension in isotonic solutions is indicated here. For use e.g. In addition to the free esters, for example, for mapping the biliary system, their acid addition salts with physiologically acceptable inorganic and / or organic acids can also be used. Suitable acids are, for. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid, malic acid.
If the unesterified acids are present in the new compounds X =, then these can conveniently be converted into their salts with physiologically acceptable bases. Examples are the salts of sodium, lithium, calcium, magnesium, ammonium, ethanolamine, diethylamine, morpholine and methylginkamine. The calcium salts also have the advantage of being practically tasteless.
According to the invention, the new compounds are prepared by the following methods:
So you can z. B. produce the inventive shading substances by Ver compounds of the formula
EMI3.1
where n is the numbers 2 or 3 and R and X are hydrogen or alkyl with 1-6 carbon atoms or cycloalkyl with up to 6 carbon atoms, with an NW disubstituted formamide of the formula
EMI3.2
wherein R1 and R2 have the meaning given above, can react in the presence of an acidic reaction agent. As acidic reaction agents, in particular acid halides, such as. B.
Phosphorus oxychloride, proven. Thereafter, the products obtained can optionally be esterified and / or converted into their salts with non-toxic bases or
Acids are transferred. In the reaction with the N-disubstituted formamide, in the case of compounds in which R = alkyl or cycloalkyl, elevated temperatures, preferably about 40 to 900 ° C., are used. If, on the other hand, R is hydrogen, it is advantageous to work at temperatures below 200.degree. In this case it is expedient to use an inert diluent in the reaction.
However, compounds of the formula can also be used to produce the new shading substances
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wherein Y is a hydrocarbon radical, with secondary amines of the formula
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in which Rt and R2 have the meaning given above react and optionally esterify the compounds obtained and / or convert them into their salts.
Another possible process for the preparation of the new substances is that one isocyanates of the formula
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with an N-disubstituted formamide of the formula
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wherein Rt and R2 in turn have the meaning given above Be, in the presence of an acidic reaction mediator such as. B. Reacts hydrogen chloride in the presence of an inert solvent at elevated tempera tures and, if necessary, the products obtained are esterified and / or converted into their salts.
Another production process is based on the fact that you can formyl compounds of the general formula
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with secondary amines of the formula
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where R1 and R2 have the usual meaning in
Reacts the presence of reaction mediators and optionally then esterifies the product obtained and / or converts it into the corresponding salts.
Some of the shading substances that can be produced according to the invention are listed in a table below:
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Table I R1 R2 R3 Melting point
I CH3 CH3 CH3 120-122 C
II CH3 CH3 C2H5 from 75 C (decomposition)
III C2H5 C2H5 H 147-149 C
IV C2H5 C2H5 C2H5 from 900 C (decomposition) -CH2-CH2
V H 194-196 C -CH2-CH2
VI CH3 196-198 C -CH2-CH2
VII C2H5 85 C (decomposition) -CH2-CH2 VIII H 164-166 C -CH2-CH2 IX CH3 from 95 C (decomposition) X C2H5 from 75 C (decomposition) -CH2-CH2
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Table 2
R melting point
XI -CH3 94 C XII -C2H5 720 C
XIII -CH2-CH2-CH2 - *
CH3
XIV -CH - *
CH3
XV -CH2- (CH2) 2-CH3 - *
CH3
XVI -CH2-CH - *
CH3
XVII -CH2- (CH2) 3-CH3 65.5-66 C These substances were obtained as an oil and could not yet be made to crystallize.
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Plate 3
R1 R2 Melting Point CH2-CH2 XVIII -N H 224-226 C
CH2-CH2 XIX -N CH3 205-207 C XX -N C2H5 210-211 C
CH2-CH2 XXI N CH2 CH2 CH2 H 210-2120C - XXII -N CH2-CH2 CH2 CH3 199-200 C CH2-CH2 XXIII -N CH2 C2H5 214-215 C
CH2-CH2
example 1
5 kg of α-ethyl-ss (3- -N-diethyl aminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid are made into a paste with 2 liters of starch paste containing 100 g of corn starch in a kneading machine. The moist mass is granulated as usual in a granulating machine and dried in vacuo. The finished granulate is then mixed with 0.5 kg of corn starch and 25 g of magnesium stearate and compressed into tablets with an active ingredient content of 500 mg.
Example 2
The readily water-soluble sodium salt of α-ethyl ss- (3-N-piperidinomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid is filled into gelatin capsules. Each capsule contains 750 mg of active ingredient. For mechanical capsule production, the sodium salt can be processed into a flowable paste with 40% paraffin oil.
Example 3
The granulate obtained according to Example 1 is coated in a coating pan by applying 20% of its own weight sugar syrup and then waxed.
Example 4
1.25 kg of p- (3-N-piperidinomethyleneamino-2,4,6-triiodothenyl) -propionic acid are made into a paste in a kneading machine with 0.5 liter of starch paste containing 25 g of corn starch. The moist mass is granulated as usual in a granulating machine and dried in vacuo. The finished granulate is then mixed with 0.125 kg of corn starch and 6 g of magnesium stearate and compressed into tablets with an active ingredient content of 500 mg.
Example 5
The readily water-soluble sodium salt of ss- (3-Nmorpholino-methylenamino-2,4,6-triiodophenyl) -propionic acid is filled into gelatin capsules. Each capsule contains 750 mg of active ingredient. For mechanical capsule production, the sodium salt can be processed into a flowable paste with 40% paraffin oil.
Example 6
The granulate obtained according to Example 4 is coated in a coating pan by applying 20% of its own weight of sugar syrup and then waxed.
Example 7
5 kg of ss- (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6triiodophenyl) propionic acid menthyl ester are made into a paste in a kneading machine with 2 liters of starch paste containing 100 g of corn starch. The moist mass is granulated in a granulating machine as usual and dried in vacuo. The finished granulate is then mixed with 0.5 kg of corn starch and 6 g of magnesium stearate and compressed into tablets with an active ingredient content of 500 mg.
Example 8
The granules obtained according to Example 7 from 5 kg of ss- (3-N-morpholinomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester chlorohydrate are coated in a coating pan by applying 20% of its own weight sugar syrup and then waxed.
Example 9
1.25 kg of a-methyl-ss- (3-diethylaminomethylene-amino-2,4,6-triiodophenyl) -proionic acid ethyl ester are made into a paste with half a liter of starch paste containing 25 g of corn starch in a kneading machine. The moist mass is granulated as usual in a granulating machine and dried in vacuo. The finished granulate is then mixed with 125 g of corn starch and 6 g of magnesium stearate and compressed into tablets with an active ingredient content of 500 mg.
Example 10
The granulate obtained from 5 kg of methyl α-ethyl-ss- (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionate according to Example 9 is coated in a coating pan by applying 20% of its own weight sugar syrup and then waxed.
Example 11
50 g of ss- (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6 triiodophenyl) propionic acid are suspended in 300 cm3 of ethanol. After adding 7.5 cm3 of concentrated sulfuric acid, the mixture is heated on the reflux condenser, a clear solution being formed.
This solution is cooled and filtered, the collected precipitate is dissolved in 320 cm3 of ethyl alcohol and the solution obtained with gentle warming is added dropwise to 600 cm5 of 15% aqueous sodium hydroxide solution with stirring and cooling. After several hours of continuous stirring, the precipitate is filtered off and recrystallized from ethyl alcohol. In this way, 37 g of ethyl ss- (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionate with a melting point of 720 ° C. are obtained. The yield is 75% of theory.
Example 12
25 g of α-ethyl-ss- (3-amio-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid are dissolved in 50 cm 3 of N-formylmorpholine, and 4 cm 3 of phosphorus oxychloride are then added dropwise with stirring. In order to mitigate the strongly exothermic reaction, it is cooled with ice water, whereby the temperature is kept at 600 C. After the end of the dropwise addition, the reaction mixture is held at a temperature of 600 ° C. for a further 30 minutes. The reaction mixture partially solidifies. After cooling, the reaction mixture is suspended in acetone and filtered off with suction. The precipitate obtained in this way is dissolved in dilute ammonia solution and the solution is adjusted to a pH of 4 with aqueous acetic acid.
The inner salt of α-ethyl-ss- (3-N-morpholino-methylenamino-2,4,6-triiodophenyl) -propionic acid precipitates out.
After drying in air, the substance contains about 1% water and decomposes at about 850 C with no characteristic melting point. The yield is 20 g = 68% of theory.
Example 13
The free acid obtained according to Example 12 or its inner salt is dissolved in 100 cm5 of ethanol.
After adding 5 cm3 of concentrated sulfuric acid, the mixture obtained in this way is refluxed for 3 hours. The reaction product is poured into water, made strongly alkaline by adding 50 cm3 of 40% strength aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The ether extracts are washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate and the ether is distilled off. Crude a- = 2ithyl-ss- (3-N-morpholinomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid ethyl ester remains as a yellow oil, which does not solidify on standing.
This product is dissolved in dry diethyl ether and the solution is mixed with a small excess of ethanolic hydrochloric acid, the hydrochloride of u-ethyl ss- (3 -N-morpholinomethylene amino-2,4,6-triiodophenyl) - ethyl propionate precipitating. The melting point is 210-211 C (with decomposition). The 17 g of substance obtained correspond to a yield of 78% of theory.
Example 14 methyl ss- (2,4,6-triiodo-3-dimethylaminomethyleneamino phenyl) propionate
50 g (= 0.079 mol) of ss- (2,4,6-triiodo-3-dimethylaminomethylene aminophenyl) propionic acid hydrochloride are suspended in 150 cm5 of methanol. 6 cm3 of concentrated sulfuric acid are added and the solution is brought to a clear solution by heating. It is allowed to cool to room temperature, poured into 1 liter of ice water and precipitated by adding 50 cm5 of concentrated ammonia dropwise. After adding 200 cm5 of acetone and standing for several hours with ice cooling, the precipitated ester is filtered off with suction, washed with water and dried at 400 ° C. Yield: 40 g (= 83% of theory). F .: 89-900 C.
For cleaning, it is dissolved hot in 100 cm3 of methanol, filtered through charcoal and allowed to crystallize out by cooling. Yield: 38 g, mp .: 940e.
Example 15 ethyl (2,4,6-triiodo-3-dimethylaminomethyleneamino phenyl) propionic acid hydrochloride
5 g (= 0.008 mol) of ethyl ss- (2,4,6-triiodo-3-dimethylaminomethylene-aminophenyl) propionate (see Example 11) are dissolved in 20 cm3 of ether.
10 cm3 of ethanolic hydrochloric acid are added with stirring, the precipitate formed is filtered off with suction and washed several times with acetone. The ester hydrochloride is obtained in white crystals from F .: 2000 C. Yield: 5.1 g (= 96% of theory).
Example 16
25 g of ss- (3-amino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid are dissolved in a mixture of 60 ml of N-formyl morpholine and 30 ml of chloroform and, with stirring and cooling at 0-100 C with a mixture of 7.1 g of phosphorus oxychloride and 15 ml of chloroform were added dropwise. The mixture is then stirred for a further 3 hours at room temperature. The precipitated chlorohydrate of formamidine is suctioned off and washed with chloroform. After drying, it is dissolved in 150 ml of water with 2 equivalents of sodium hydroxide solution at pH 8, filtered through charcoal and the formamidine is precipitated with acetic acid.
After the substance has been thoroughly washed out with water, it is first dried in the air and then reprecipitated from benzene with petroleum ether.
The ss- (N-morpholinomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid is obtained with a melting point of 194-1960C.