DE1076328B

DE1076328B - Process for the production of stable aqueous khellin solutions

Info

Publication number: DE1076328B
Application number: DEC17875A
Authority: DE
Inventors: Dr Helmut Schaefer
Original assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Current assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Priority date: 1958-11-17
Filing date: 1958-11-17
Publication date: 1960-02-25

Description

Verfahren zur Herstellung stabiler wäßriger Khellinlösungen Khellin, dessen gute spasmolytische und coronarerweiternde Wirkung besonders bei parenteraler Anwendung in Erscheinung tritt, ist bekanntlich in Wasser sehr schwer löslich (in 100 ccm destilliertem Wasser von 180 C lösen sich nur etwa 15 mg Khellin) Zur Herstellung wäßriger Khellinlösungen verwendet man deshalb Lösungsvermittler, wie Urethane, Natriumsalicylat, Salze anderer aromatischer Carbonsäuren, substituierte Theophylline, bzw. Mischungen dieser Lösungsvermittler. Process for the production of stable aqueous khellin solutions khellin, its good spasmolytic and coronary-expanding effect, especially in parenteral Application occurs, is known to be very sparingly soluble in water (in 100 ccm of distilled water at 180 C dissolves only about 15 mg of khellin) aqueous khellin solutions are therefore used solubilizers such as urethanes, Sodium salicylate, salts of other aromatic carboxylic acids, substituted theophyllins, or mixtures of these solubilizers.

Bei Anwendung derartiger Lösungsvermittler treten jedoch oft unerwünschte Nebenwirkungen ein; einige von ihnen - wie z. B. das Natriumsalicylatkönnen in höheren Konzentrationen schädigend wirken, andere - wie z. B. die in der USA.-Patentschrift 2762 745 als Lösungsvermittler für Khellin genannten Theophylline - können Nausea, zentrale Erregung, Schwindel oder sonstige unangenehme Erscheinungen hervorrufen. Weiterhin haben die bisher bekannten Lösungsvermittler für Khellin auch bestimmte pharmakologische Eigenwirkungen, die sich von denen des Khellins unterscheiden und bei Anwendung derartiger Lösungen unbedingt berücksichtigt werden müssen; in gewissen Fällen schließen die Eigenwirkungen der Lösungsvermittler überhaupt die Anwendung derartiger Khellinlösungen aus. However, when such solubilizers are used, undesirable effects often occur Side effects one; some of them - such as B. the sodium salicylate can in higher Concentrations have a damaging effect, others - such as B. that in the U.S. Patent 2762 745 as a solubilizer for theophylline called khellin - can nausea, cause central excitement, dizziness or other unpleasant phenomena. Furthermore, the previously known solubilizers for khellin also have certain pharmacological intrinsic effects that differ from those of khellin and must be taken into account when using such solutions; in certain In some cases, the intrinsic effects of the solubilizer generally close the application such khellin solutions.

Im allgemeinen lassen sich unter Verwendung der obengenannten Lösungsvermittler höchstens 2 0/obige Khellinlösungen herstellen und stabil halten; erst in neuerer Zeit ist aus der deutschen Auslegeschrift 1 028 743 ein Vorschlag bekanntgeworden, nach dem man die Khellinkonzentration in einer Injektionslösung bis auf 50 mg je ccm erhöhen kann, wenn man als Lösungsvermittler Natriumsalicylat zusammen mit 2-Methyl-2-n-propyl-1 ,3 -propandioldicarbamat verwendet. Die Anwendungsmöglichkeiten derartiger Lösungen werden aber erheblich dadurch eingeschränkt, daß nicht nur die physiologischen Eigenwirkungen der beiden Lösungsvermittler, sondern auch die vom Natriumsalicylat in der Konzentration von etwa 15°/o unter Umständen zu erwartenden Nebenerscheinungen berücksichtigt werden müssen. In general, the above-mentioned solubilizers can be used produce a maximum of 2 0 / above khellin solutions and keep them stable; only recently At that time, a proposal has become known from the German Auslegeschrift 1 028 743, after which the khellin concentration in an injection solution down to 50 mg each ccm can be increased if sodium salicylate is used as a solubilizer together with 2-methyl-2-n-propyl-1 , 3-propanediol dicarbamate is used. The possible uses of such solutions but are considerably limited by the fact that not only the physiological intrinsic effects of the two solubilizers, but also that of the sodium salicylate in the concentration of about 15 per cent Need to become.

Es wurde nun gefunden, daß sich wäßrige Khellinlösungen, die therapeutisch sehr wirksame Konzentrationen aufweisen, nicht nur auf einfache Weise herstellen, sondern auch über lange Zeit stabil halten lassen, wenn man als Lösungsvermittler wasserlösliche Salze basischer Monoäther des 2-Methyl-5,8-dioxy-4',5': 6,7-furanochromons (im folgenden als basische Monoäther des Khellinchinols bezeichnet) verwendet. It has now been found that aqueous khellin solutions that are therapeutically have very effective concentrations, not just produce them in a simple manner, but also keep it stable over a long period of time if you act as a solubilizer water-soluble salts of basic monoethers of 2-methyl-5,8-dioxy-4 ', 5': 6,7-furanochromone (hereinafter referred to as the basic monoether of khellinquinol) is used.

Eine Herstellungsweise solcher erfindungsgemäß als Lösungsvermittler zu verwendenden Salze der basischen Monoäther des Khellinchinols ist aus der deutschen Patentschrift 924693 bekannt; nach den Angaben dieser Patentschrift werden die wasserlöslichen Salze der Monoäther des Khellinchinols, deren therapeutische Wirkung der des Khellins entspricht, unmittelbar und allein zur Bereitung von Injektionslösungen benutzt, indem man sie in destilliertem Wasser löst. Es war jedoch weder vorauszusehen noch zu vermuten, daß diese Salze auch ausgezeichnete Lösungsvermittler für das Khellin selbst sind. A method of manufacturing such according to the invention as a solubilizer Salts of the basic monoethers of khellinchinol to be used are from the German Patent 924693 known; after the Information in this patent is the water-soluble Salts of the monoether of khellinquinol, the therapeutic effect of which is that of khellin used directly and solely for the preparation of injection solutions, by dissolving them in distilled water. However, it was neither predictable nor to suspect that these salts are also excellent solubilizers for the khellin yourself are.

Eine andere Herstellungsweise von in Form ihrer Salze als Lösungsvermittler für Khellin geeigneten basischen Monoäthern des Khellinchinols, die der allgemeinen Formel entsprechen, in der die Restes, und R2 niedere Allglreste mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen oder mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wie Piperidin- oder Morpholinring, bilden, besteht darin, daß man Khellinchinol, d. h. 2-Methyl-5,8-dioxy- 4',5': 6,7-furanochromon, mit basisch substituierten Propylenoxyden der Formel umsetzt, in der R1 und R2 die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel I.Another method of preparation of basic monoethers of khellinquinol which are suitable in the form of their salts as solubilizers for khellin, that of the general formula in which the radicals, and R2 represent lower general radicals with 1 to 4 carbon atoms or form a heterocyclic ring with the nitrogen atom, such as piperidine or morpholine ring, consists in using khellinquinol, ie 2-methyl-5.8 -dioxy- 4 ', 5': 6,7-furanochromone, with basic substituted propylene oxides of the formula converts, in which R1 and R2 have the same meaning as in formula I.

Für dieses Herstellungsverfahren wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein selbständiger Schutz beansprucht. For this manufacturing process, in the context of the present Invention does not claim independent protection.

Da die basischen Monoäther des Khellinchinols eine der Wirkung des Khellins entsprechende therapeutische Wirkung haben und zudem meist erheblich weniger toxisch sind als Khellin, können bei ihrer Anwendung nicht nur unerwünschte Nebenwirkungen - wie sie bei Lösungsvermittlern mit abweichender physiologischer Wirkung stets zu befürchten sind -vermieden werden, es tritt auch eine Steigerung der »spezifischen Khellinwirkung« ein. Since the basic monoethers of khellinquinol are one of the effects of the Khellins have a corresponding therapeutic effect and, moreover, usually considerably less are more toxic than khellin, their use can not only cause undesirable side effects - as always with solubilizers with a different physiological effect are to be feared -avoided, there is also an increase in the »specific Khellin effect «a.

Die ausgezeichneten Lösungsvermittlereigenschaften der genannten Verbindungen gehen beispielsweise daraus hervor, daß sich durch eine geeignete Menge des Khellinchinol - 8- y- diäthylamino-ß-oxy) -propyläther-hydrochlorids mindestens 5e/o Khellin in Lösung bringen lassen und daß eine derart starke Khellinlösung auch für längere Zeit unter mehrfachem Wechsel zwischen Zimmer- und Kühlschranktemperatur vollkommen stabil bleibt. The excellent solubilizing properties of the mentioned Compounds emerge, for example, from the fact that a suitable amount of khellinquinol-8-y-diethylamino-ß-oxy) -propyl ether hydrochloride at least Let 5e / o khellin dissolve and that such a strong khellin solution too for a long time with multiple changes between room and refrigerator temperature remains completely stable.

Der poWert der auf diese Weise zu erhaltenden stabilen Khellinlösungen liegt im Bereich von 5,7 bis 6,0. The po-value of the stable khellin solutions to be obtained in this way ranges from 5.7 to 6.0.

Die neuen Lösungsvermittler sind weiterhin auch zur Herstellung schnell resorbierbarer Pulver geeignet, die aus einer innigen Mischung von Khellin und den Lösungsvermittlern bestehen. Diese Mischungen lassen sich beispielsweise in Dragees oder Suppositorien verwenden. The new solubilizers continue to be quick to manufacture as well absorbable powder suitable, consisting of an intimate mixture of khellin and the Solubilizers exist. These mixtures can be used, for example, in coated tablets or use suppositories.

Beispiel 1 Zu einer Lösung von 25,0 g Khellinchinol-8-(y-diäthylamino-lB-oxy)-propyläther-hydrochlorid in 75 ccm Wasser gibt man 5,0 g Khellin und löst dieses unter Erwärmen auf dem Wasserbad. Nach dem Erkalten der Lösung wird auf 100 ccm mit Wasser aufgefüllt und filtriert. Example 1 To a solution of 25.0 g of khellinquinol-8- (γ-diethylamino-1B-oxy) propyl ether hydrochloride 5.0 g of khellin are added to 75 cc of water and dissolved by heating on a water bath. After the solution has cooled, it is made up to 100 ccm with water and filtered.

Beispiel 2 Wie im Beispiel 1 beschrieben, stellt man eine wäßrige Lösung her, die in 100 ccm 12,5g Khellinchinol-8- (y-diäthyl-amino-,-oxy) -propyläfflehydrochlorid und 2,5 g Khellin enthält. Example 2 As described in Example 1, an aqueous one is prepared Solution prepared in 100 ccm 12.5 g of khellinquinol-8- (y-diethyl-amino -, - oxy) -propyläfflehydrochlorid and contains 2.5 g of khellin.

Beispiel 3 Wie im Beispiel 1 beschrieben, stellt man eine wäßrige Lösung her, die in 100 ccm 5,0 g Khellinchinol-8- (y-diäthylamino-B-oxy)-propyläther-hydrochlorid und 1,0 g Khellin enthält. Example 3 As described in Example 1, an aqueous one is prepared Solution prepared in 100 ccm 5.0 g of khellinquinol-8- (y-diethylamino-B-oxy) propyl ether hydrochloride and contains 1.0 g of khellin.

Beispiel 4 Wie im Beispiel 1 beschrieben, stellt man eine wäßrige Lösung her, die in 100 ccm 5,0 g Khellin- chinol - 8 - (y-piperidino-B-oxy) -propyläther-hydrochlorid und 1,0 g Khellin enthält. Example 4 As described in Example 1, an aqueous one is prepared Solution, which in 100 ccm 5.0 g of khellin quinol - 8 - (γ-piperidino-B-oxy) propyl ether hydrochloride and contains 1.0 g of khellin.

Beispiel 5 Wie im Beispiel 1 beschrieben, stellt man eine wäßrige Lösung her, die in 100 ccm 20,0 g Khellinchinol -8 - (B- diäthylamino)-äthyläther-hydrochlorid und 2,5 g Khellin enthält. Example 5 As described in Example 1, an aqueous one is prepared Solution produced in 100 ccm 20.0 g of khellinquinol -8 - (B-diethylamino) ethyl ether hydrochloride and contains 2.5 g of khellin.

Beispiel 6 Wie im Beispiel 1 beschrieben, stellt man eine wäßrige Lösung her, die in 100ccm 30,0g Khellinchinol - 8 - (jffl - diäthylamino) -äthyläther-hydrochlorid und 5,0 g Khellin enthält Ein Beispiel für die Herstellung eines schnell resorbierbaren Pulvers ist das folgende Beispiel 7 Etwa 25,0 g Khellinchinol-8- (y-diäthylamino-,B-oxy) -propyl äther-hydrochlorid- und 5,0 g Khellin werden pulverisiert und innig miteinander gemischt. Die Pulvermischung kann entweder in Kapseln eingeschlossen, zu Tabletten oder Dragees verarbeitet oder in bekannten Suppositorienmassen eingearbeitet werden. Example 6 As described in Example 1, an aqueous one is prepared Solution prepared in 100ccm 30.0g Khellinchinol - 8 - (jffl - diethylamino) ethyl ether hydrochloride and 5.0 g of khellin contains An example of the preparation of a rapidly absorbable Powder is the following example 7 About 25.0 g of Khellinquinol-8- (y-diethylamino-, B-oxy) -propyl ether hydrochloride and 5.0 g of khellin are pulverized and intimately together mixed. The powder mixture can either be enclosed in capsules or tablets or coated tablets or incorporated into known suppository masses.

PATENTANSPKOCBE: 1. Verfahren zur Herstellung stabiler wäßriger Khellinlösungen oder leicht resorbierbarer, Khellin enthaltender Pulver, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsvermittler für das Khellin wasserlösliche Salze basischer Monoäther des 2-Methyl - 5,8 - dioxy- 4',5' :~6,7-furanochromons verwendet werden. PATENT APPROACH: 1. Process for the production of stable aqueous khellin solutions or easily absorbable, khellin-containing powder, characterized in that that as a solubilizer for the khellin, water-soluble salts of basic monoethers des 2-methyl-5,8-dioxy-4 ', 5': ~ 6,7-furanochromons can be used.

Claims

2. The method according to claim 1, characterized in that water-soluble salts of such basic monoethers are used as solubilizers, which of the general formula in which the radicals R, and R2 represent lower alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms or form a heterocyclic ring, such as piperidine or morpholine ring, with the nitrogen atom.

Documents considered: German Patent No. 924693; German Auslegeschrift No. 1 028 743; U.S. Patent No. 2,762,745.