DE924693C

DE924693C - Process for the preparation of monoethers of 5, 8-dioxy-2-methyl-4 ', 5': 6, 7-furanochromone

Info

Publication number: DE924693C
Application number: DED14157A
Authority: DE
Inventors: Jean Pierre Dr Fourneau
Original assignee: JEAN MAURICE RENE ALFRED DELOU
Current assignee: JEAN MAURICE RENE ALFRED DELOU
Priority date: 1952-01-24
Filing date: 1953-01-23
Publication date: 1955-03-07

Description

Verfahren zur Herstellung von Monoäthern des 5, 8-Dioxy-2-methyl-4', 5': 6, Muranochromons Khellin, das wirksame Prinzip von Amini visnaga (einer Umbellifere) ist ein Medikament, das wegen seiner antispasmodischen und coronarer-#vedternden Eigenschaften bei verschiedenen Erkrankungen, wie Angina pectoris, Asthma und Spas:men der Blase und der Harnwege, angewandt wird. Seine Wirkung ist schneller und stärker, wenn es anstatt peroral intramuskulär gegeben wird; daher stellt man es in den beiden Zubereitungsformen -der injizierbaren Lösungen und. der Kompretten her, von denen die inj izierbare Form die gebräuchlichere ist. Leider ist das Khellin wasserunlöslich, so da:ß man es, in organischen Lösungsmitteln, wie Propylenglykol, auflösen muß, die bei :der Injektion Schmerzen verursachen und die ihrerseits eine xiicht zu unterschätzende pharmakologische Wirkung entfalten. In der Tat werden darum die handelsüblichen injizierbaren Khellinzubereitungen von den Kranken oft sehr schlecht vertrugen.Process for the preparation of monoethers of 5, 8-Dioxy-2-methyl-4 ', 5': 6, Muranochromons Khellin, the active principle of Amini visnaga (an Umbellifera) is a drug that because of its antispasmodic and coronary # vedterning Properties in various diseases such as angina pectoris, asthma and spas: men of the bladder and urinary tract. Its effect is faster and stronger if it is given intramuscularly instead of orally; therefore it is made in the two preparation forms -the injectable solutions and. of which the injectable form is the more common. Unfortunately, the khellin is insoluble in water, so that it has to be dissolved in organic solvents such as propylene glycol, which cause pain when injected and which in turn have a pharmacological effect that should not be underestimated. In fact, the commercially available injectable khellin preparations are often very poorly tolerated by the sick.

Das Khcllin is@tder Di;methyläther des 5, 8-Dioxy-2-methyl-q.', 5' :6, 7-furanochromons Durch Entmethylierung dieser Verbindung erhält man das entsprechende p-Diphenol oder Chinol. Die Erfindung betrifft die.Herstellungbestimmter Monoäther dieses Diphenols oder Chinols, die zwar die pharmakodynamischen Eigenschaften des Khellins aufweisen, daneben aber hinreichendwasserlöslich sind, um in wäßriger Lösung ohne Zuhilfenahme- von Lösungsvencnittlern angewandt werden zu können, und die dazu eine. geringere Toxizität als :das Khellin besitzen.The Khcllin is @ tder Di; methylether des 5, 8-Dioxy-2-methyl-q. ', 5' : 6, 7-furanochromons Demethylation of this compound gives the corresponding p-diphenol or quinol. The invention relates to the production of certain monoethers of this diphenol or quinole which, although they have the pharmacodynamic properties of khellin, are also sufficiently water-soluble to be able to be used in aqueous solution without the aid of solvents, and the one for this purpose. lower toxicity than: possessing the khellin.

Das Verfahren zur Herstellung der Monoäther des 5, 8-Dioxy-2-,methyl-4, 5': 6, 7-furanochromons ist dadurch gekennzeichnet, .daß man .dieses mit einem -Halogenid eines, niederen- tertiären Alkylamins, gegebenenfalls in Form eines Hydrohalogenids, in inerter Atmosphäre umsetzt und den erhaltenen basischen Monoäther gegebenenfalls in ein wasserlösliches Salz oder eine wasserlösliche quaternäre Ammoniumverbindiung überführt. -Es handelt sich also um Aminoäbher gemäß den folgenden. Formeln sowie um. .deren Salze und qüaternäre Ammoniumverbindungen, wobei die- Salze und quaternären Verbindungen die wasserlässlichen Derivate darstellen, die zum therapeutischen Gebrauch bestimmt ,sind. In diesen Formeln bedeutet n eine niedrige ganze Zahl, vorzugsweise 2, 3 oder 4, während R1 und. R2 niedere Alkylireste sind oder mit dem Stickstoffatom einen .heterocyclischen Morphokin, oder Piperiidinring bilden. Unter Iden in Frage kommenden Salzen befinden sich insbesondere diejenigen der Ch:loYY -und Jodwasserstoffsäiire. und der Cämp@hersulfosäure, während :die -brauchbaren quaternären Verbindungen namentlich die jod@methyläte umfassen.The process for the preparation of the monoethers of 5, 8-dioxy-2-, methyl-4, 5 ': 6, 7-furanochromone is characterized in that .this is mixed with a halide of a lower tertiary alkylamine, optionally in In the form of a hydrohalide, reacted in an inert atmosphere and the basic monoether obtained is optionally converted into a water-soluble salt or a water-soluble quaternary ammonium compound. -It is therefore an amino acid according to the following. Formulas as well as around. Their salts and quaternary ammonium compounds, the salts and quaternary compounds representing the water-permeable derivatives intended for therapeutic use. In these formulas, n is a lower integer, preferably 2, 3 or 4, while R1 and. R2 are lower alkyl radicals or form a heterocyclic morphokine or piperiidine ring with the nitrogen atom. The salts in question include, in particular, those of the Ch: loYY and hydroiodic acids. and the camphor sulfonic acid, while: the usable quaternary compounds include in particular the iodine methylate.

Eine Base von besonderem praktischem, Interesse ist diejenige, in der der bei 5 oder 8 an den Sauerstoffgebundene Rest ein ß-Diäthylaminoäthylrest ist. Sie stellt lange hellgelbe Nadeln dar, .die nach dem Umkristallisieren aus Petrolätmer bei 98° schmelzen. Das Hydrochlorid :dieser Base, das aus absolutem Äthanol umkristallisiert goldgelbe Kristalle vom F. 240° 'bildet, bat coronarerweiternde und antispas@modisehe Eigenschaften ähnlich denen dies Khellins. Zum. Unterschiede von diesem ist es aber sehr leicht in Wasser .löslich und wurde bei intramuskulärer Injektion einer 5o/oigen Lösung in destilliertem Wasser von allen Patienten gut vertragen. Seine Toxizität ist nur ungefähr .ein Viertel von derjenigen des Khellins, wie durch Versuche mit subkutaner Injektion bei Mäusen festgestellt wurde.A base of particular practical interest is that in which at 5 or 8 to the oxygen-bonded radical is a ß-diethylaminoethyl radical is. For a long time it represents light yellow needles, which after recrystallization Melt petroleum ether at 98 °. The hydrochloride: this base that comes from absolute Ethanol recrystallizes golden-yellow crystals with a mp of 240 ° ', forming coronary dilation and antispas @ modisehe properties similar to those of Khellin. To the. differences but from this it is very easily soluble in water and became intramuscular Injection of a 50% solution in distilled water is good for all patients tolerate. Its toxicity is only about a quarter of that of the khellin, as determined by subcutaneous injection experiments in mice.

Das Hydrojodi.d,der Base bildet nach. dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol goldgelbe Kristalle vom F. 2o4°, das Campihersulfonat, aus Aceton umkristallisiert, hellagelbe Nadeln vom: F. r23° und das jodmethylat gelbe Kristalle, die aus, Methanol umkristallisiert ,bei 24o° schmelzen.Hydrojodi.d, the base replicates. the recrystallization from absolute Ethanol gold-yellow crystals with a temperature of 2o4 °, the camphor sulfonate, recrystallized from acetone, light yellow needles of: F. r23 ° and the iodomethylate yellow crystals, which consist of methanol recrystallized, melt at 24o °.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Der Einfachheit halber wird ,das. als Ausgangsstoff :dienende Chinol als Khellinchinol bezeichnet.The following examples illustrate the invention. Of simplicity for the sake of that. as starting material: serving quinol referred to as khellinchinol.

Beisspiel i Khel!1finrihino-l-mono-ß-diäthylaminoäthyl-äther Man geht von Khellinchinol mit einem F. = 28o° aus.. In einem 3-1-Kolben, der mit einem. Tropftrichter, einem Rückflußkühler und einem Ga.s-@einleitungsrohr versehen ist, das bis ganz unten in den Kolben eintaucht und an eine Stickstoffflasche angeschlossen ist, wird ein Gemisch aus 2,7 g Khellinchinol, 22 g wasserfreiem Hydrochl:onid des ß-Diäthylamino-a-chloräthans und iooo ccm wasserfreiem Ätlhanol zum Sieden erhitzt. Man -gibt nun langsam durch den Tropftrichter und unter dauerndem Sieden und Stickatoffeinleiten eine zuvor bereitete Lösung von 5,5 g Natrium in: 25o ccm absolutem Äthanol zu.Example i Khel! 1finrihino-l-mono-ß-diethylaminoethyl ether You go of khellinchinol with a F. = 28o ° from .. In a 3-1 flask with a. Is provided with a dropping funnel, a reflux condenser and a Ga.s-@einleitungsrohr, which dips all the way down into the flask and connected to a nitrogen bottle is, a mixture of 2.7 g of khellinquinol, 22 g of anhydrous hydrochloride des ß-Diethylamino-a-chloroethane and iooo ccm of anhydrous ethanol are heated to the boil. It is now slowly added through the dropping funnel and while continuously boiling and passing in stickate a previously prepared solution of 5.5 g of sodium in: 25o cc of absolute ethanol.

Das Kochen und die Stickstoffzufuhr werden 21/2 Stunden fortgesetzt. Dann gibt man durch den Tropftrichter genügend alkoholische Salzsäure zu, um .das Gemisch, kongosauer zu machen (9y3 ccm 6,48 n-allcoholische Salzsäure). Nun erhitzt man abermals zum Sieden, immer unter Stickstoff, und filtriert warm. Dann wird der Alkohol unter vermindertem Druck bis zur Trockne des Rückstandes abdestilliert. Es werden wieder etwa 4oo ccm destilliertes Wässer zugegeben, worauf man filtriert und die Base mit einem Überschuß von Sololösung ausfällt. Man preßt ab, wäscht .mit Wasser und trocknet im Exsikkator.Boiling and nitrogen supply are continued for 21/2 hours. Then enough alcoholic hydrochloric acid is added through the dropping funnel to .das Mixture to make Congo acidic (9x3 ccm 6.48 N-alcoholic hydrochloric acid). Well heated again to the boil, always under nitrogen, and filtered warm. Then the Alcohol is distilled off under reduced pressure to dryness of the residue. About 400 cc of distilled water are added again, whereupon it is filtered and the base precipitates with an excess of solo solution. You squeeze off, wash with Water and dry in the desiccator.

Die. so erhaltene rohe Base (25ä) wird in 6ooccm absolutem Äthanol gelöst; dann erhitzt man die Lösung zum Sieden und gibt nach und nach. einen leichte Überschuß von alkoholischer Salzsäure zu (i8,6 ccm 6,48n-alkoholische Salzsäure) und anschließend Aktivkohle, läßt einige Minuten aufkochen und filtriert warm. -Man spült mit etwas kochendem-,absolutem Äthanol nach und! läßt unter Außenkühlung mit fließendem Wässer und Rühren kristallisieren. Dann saugt .man ab, wäscht mit ein wenig kaltem absolutem Alkohol und trocknet im Exsikkator. Man erhält so goldgelbe Kristalle, -die im Kapillarröihrchen bei 24o° schmelzen, in einer Ausbeute von 24,5 g. Durch Konzentrieren der Mutterlaugen auf ein kleines Volumen und anschließendes. Kristallisieren aus absolutem. Äthanol erhält man noch i,ig, was eine Gesiamtausbeute von 25,6 g = 6o 1/o der Theorie ergibt. Zur Gewinnung des Khellinchinodls, das hierbei als Ausgangsstoff dient, lcann man folgendermaßen vorgehen: Man kühlt in fließendem Wasser ein Gemisch aus 175 ccm Salpetersäure (40° Be) und 350 ccm destilliertem Wasser und fügt in kleinen Portionen unter Wasserkühlung und Rühren 50 @g Khellllin hinzu. Wenn die Zugabe beendet ist, mischt man gut mit einem Rührwerk, stellt in Eis und gibt nach 1/4 Stunde 350 ccm kaltes destilliertes Wasser zu. Man läßt das Ganze noch 1/2 Stunde im Eis stehen, preßt ab und wäscht noch 2- ;bis 3mal mit etwas kaltem destilliertem Wasser aus, worauf das Erzeugnis im Exsikkator getrocknet wird. Ausbeute -.i g = 931/o der Theorie; der Schmelzpunkt liegt scharf bei 266°.The. The crude base (25a) obtained in this way is dissolved in 60 ounces of absolute ethanol; then the solution is heated to the boil and gradually added. Add a slight excess of alcoholic hydrochloric acid (18.6 ccm 6.48N alcoholic hydrochloric acid) and then activated charcoal, let it boil for a few minutes and filter warm. - You rinse with a little boiling, absolute ethanol after and! lets crystallize with external cooling with running water and stirring. Then you vacuum up, wash with a little cold absolute alcohol and dry in a desiccator. This gives golden yellow crystals which melt in the capillary tube at 240 ° in a yield of 24.5 g. By concentrating the mother liquors to a small volume and then. Crystallize from absolute. Ethanol is still obtained, which gives a total yield of 25.6 g = 6o 1 / o of theory. To obtain the khellinchinodl, which is used as the starting material, one can proceed as follows: A mixture of 175 ccm nitric acid (40 ° Be) and 350 ccm distilled water is cooled in running water and 50 g Khelllin is added in small portions with water cooling and stirring added. When the addition is complete, mix well with a stirrer, place in ice and after 1/4 hour add 350 ccm of cold distilled water. The whole thing is left to stand in ice for another 1/2 hour, pressed and washed 2 to 3 times with a little cold distilled water, after which the product is dried in a desiccator. Yield -.ig = 931 / o of theory; the melting point is sharp at 266 °.

-o g des so erhaltenen Khellinehinons werden in einem Gemisch aus Zoo ccm einer 28o/oigen Natriumbisulfitlösung und 8oo ccm destilliertem. Wasser suspendiert. Dazu gibt man ioo ccm konzentrierte Salzsäure, mischt innig, erwärmt i Stunde auf dem Dampfbad zur Vertreibung des entstehenden Schwefeldioxyds, läßt erkalten, saugt ab, wäscht mit Wasser aus und trocknet. Die Aus-beute beträgt 37 g = 9:2'/o der Theorie Khellinchinol, das scharf bei 28o° schmilzt.-o g of the Khellinehinons obtained in this way are in a mixture of Zoo cc of a 28% sodium bisulphite solution and 8oo cc of distilled. water suspended. Add 100 cc of concentrated hydrochloric acid, mix intimately, and heat Leave on the steam bath for an hour to expel the sulfur dioxide that is formed cool, vacuum, wash out with water and dry. The yield is 37 g = 9: 2% of the theory of khellinchinol, which melts sharply at 280 °.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen dieser Erfindung kein Schutz begehrt. Beispiel 2 Khellinchinol-mono-ß-piperidino@äthyl-äther Man arbeitet wie im Beispiel i, ersetzt jedoch das Diäthylamino-chloräthan durch das ß-Piperidino-chloräthan. Wenn man von 5 g Khellinchinol ausgeht, gewinnt man 3,9 g reine Base. Diese schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Heptan bei io8 bis iog°, ihr Chlorhydrat nach dem Umkristallisieren .aus absolutem Äthanol bei 243 bis 2q.4°.No protection is sought for the production of the starting materials in the context of this invention. Example 2 Khellinquinol-mono-ß-piperidino @ ethyl ether The procedure is as in Example i, but the diethylamino-chloroethane is replaced by the ß-piperidino-chloroethane. If you start from 5 g of khellinquinol, 3.9 g of pure base are obtained. This melts after recrystallization from heptane at 10 8 to 10 °, its hydrochloride after recrystallization from absolute ethanol at 243 to 2q.4 °.

Beispiel 3 Khellinchinol-mono-ß-morpholinoäbhyl-äther Man arbeitet wie im Beispiel i, indem man von ß-Morpholino-chloräthan ausgeht. Aus 5 g Khellinchinol erhält man dabei 3,62 g reine Base, F. 131 bis i32° nach dem Umkristallisieren aus Heptan; ihr Chlorhydrat schmilzt, aus absolutem Äthanol umkristallisiert, bei 251 bis 252°.EXAMPLE 3 Khellinquinol-mono-ß-morpholino-ethyl-ether The procedure is as in Example i, starting from ß-morpholino-chloroethane. From 5 g Khellinchinol thereby obtain 3.62 g of pure base, m.p. 131 to i32 ° after recrystallization from heptane; Its hydrochloride melts, recrystallized from absolute ethanol, at 251 to 252 °.

Beispiel 4 Khellinchinol-mono-ß-dimerhylaminoäthyl-äther Ausgehend von 5 g Khellinchinol erhält man 2,36g reine Base, wenn man es mit ß-Dimethylamino-a-chloräthan umsetzt und nach der Vorschrift des Beispiels i arbeitet. Die Base schmilzt mach dem Umkristallisieren aus Heptan 'bei 124 bis i25°, ihr Chlorhydrat nach dem Um:kristallisieren aus absolutem Äthanol bei 249 bis 25o°.Example 4 Starting from khellinquinol mono-ß-dimerhylaminoethyl ether from 5 g of khellinquinol, 2.36 g of pure base is obtained when it is mixed with ß-dimethylamino-a-chloroethane implements and works according to the rule of example i. The base melts recrystallizing from heptane at 124 ° to 125 °, their chlorohydrate after recrystallizing from absolute ethanol at 249 to 25o °.

Alle vorstehend angegebenen Schmelzpunkte wurden in Kapillarröhrchen festgestellt.All of the above melting points were in capillary tubes established.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of monoethers of 5, 8-Dioxy-2-methyl-4 ', 5 ': 6, 7-furanochromons, characterized in that this is done with a halide a lower tertiary alkylamine, optionally in the form of a hydrohalide, reacts in an inert atmosphere and optionally the basic monoether obtained into a water-soluble salt or a water-soluble quaternary ammonium compound convicted.