DE927031C

DE927031C - Process for the preparation of the aneurine salicylic acid ester

Info

Publication number: DE927031C
Application number: DEF10321A
Authority: DE
Inventors: Fritz Dr Schultz; Hans Dr Andersag; Kurt Dr Westphal
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1952-11-07
Filing date: 1952-11-07
Publication date: 1955-04-28

Description

Verfahren zur Herstellung des:.Aneurin-salicylsäureesters Es ist bekannt, daß die Ester des Aneurins gegenüber dem freien Aneurin (Vitamin Bi) im Taubentest generell eine protrahierte Wirkung zeigen (F. Schultz,ZeitschriftfürphysiologischeChemie, 265, 212 [r94o]). Von diesen Estern hat bisher nur die Cocarboxylase eine gewisse therapeutische Anwendung gefunden. Dieses Prodttlct ist jedoch schwer zugänglich, und seine Wirkung unterscheidet sich klinisch nicht wesentlich von der des Aneurins. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Aneurin-salicylsäureesters, d. h. von Derivaten des Vitamins Bi, in denen die alkoholische Gruppe mit Salicylsäure verestert ist. Die Konstitution dieses Esters wird durch das folgende Formelbild veranschaulicht: Da der freie Ester sehr unbeständig ist, stellt man ihn erfindungsgemäß in Form- seiner Salze her, denen die nachstehende allgemeine Formel, in der X ein beliebiges Anion darstellt, zukommt: Die Salze des Aneurin-s.alicylsäureesters zeigen gegenüber den bekannten Estern des Aneurins mit anderen Säureur; eine Reihe von Besonderheiten, die für die therapeutische Anwendung von Vorteil sind. Das zeigt beispielsweise folgender Versuch: In Ratten von 45 g Gewicht wurden Preßlinge äquimolekularer Mengen vonAneurin-hydrochlorid, Aneurin-benzoesä-ureester-hydrobromid und Aneurin-salicylsäureester-hydrobromitd unter die Nackenhaut implantiert. Es ergab sich: A A-neurin- B. Aneurin- C-A-neurin- Benzoesäureester- Salicylsäureester- hydrochlorid hydrobromid hydrobromid 23 mg 367 mg 37,4m9 15 Tiere 7 Tiere 5 Tiere Resorption Resorption Nach 15 Stunden innerhalb innerhalb noch 40 °/o 1g Minuten z bis 2 Stunden erhalten Alle Tiere keine Krämpfe keine Krämpfe innerhalb 1g Minuten Krämpfe 13 Tiere tot 3 Tiere tot alle Tiere innerhalb innerhalb 5 Tagen überleben 15 Minuten Im Avitaminose-Test zeigt der Aneurin-salicylsäureester eine noch stärker protrahierte antineuritische Wirkung als die schon bekannten und beschriebenen Ester. Es . ist also möglich, mit dem vorliegenden Präparat für lange Zeit einen gleichbleibenden Aneurinspiegel im Blut aufrechtzuierhalten., während gleichzeitig die körperfremde S.alicylsäure durch die Veresterung mit dem für den Zellstoffwechsel unentbehrlichen, .Aneurin in eine Form gebracht wird, die eine weit größere Affinität zu den Geweben aufweist als die freie Salncylsäure. Da das Aneurin eine neurotrope Substanz ist, wird durch den vorliegenden Ester also eine gezielte Salicylsäuretherapie möglich.Process for the preparation of the: aneurine salicylic acid ester It is known that the aneurine esters generally show a protracted effect compared to the free aneurine (vitamin Bi) in the pigeon test (F. Schultz, ZeitschriftfürphysiologischeChemie, 265, 212 [r94o]). Of these esters, only cocarboxylase has so far found a certain therapeutic application. This product is, however, difficult to access, and its action does not differ clinically much from that of aneurine. The invention relates to a process for the production of aneurine salicylic acid ester, ie derivatives of vitamin Bi in which the alcoholic group is esterified with salicylic acid. The constitution of this ester is illustrated by the following formula: Since the free ester is very unstable, it is produced according to the invention in the form of its salts, which have the following general formula, in which X represents any anion: The salts of aneurine s.alicylic acid ester show, compared to the known esters of aneurine with other acids; a number of special features that are advantageous for therapeutic use. This is shown, for example, by the following experiment: pellets of equimolecular amounts of aneurine hydrochloride, aneurine benzoic acid ester hydrobromide and aneurine salicylic acid ester hydrobromide were implanted under the neck skin in rats weighing 45 g. It resulted: A A-neurin- B. Aneurin- CA-neurin- Benzoic acid ester- salicylic acid ester- hydrochloride hydrobromide hydrobromide 23 mg 367 mg 37.4m9 15 animals 7 animals 5 animals Absorption absorption After 15 hours within within still 40% Get 1g minutes to 2 hours All animals no cramps, no cramps within 1g minutes cramps 13 animals dead 3 animals dead all animals inn outside survive within 5 days 15 minutes In the avitaminosis test, the aneurine salicylic acid ester shows an even more protracted antineuritic effect than the already known and described esters. It. It is therefore possible with the present preparation to maintain a constant aneurine level in the blood for a long time, while at the same time the exogenous salicylic acid is brought into a form through esterification with the aneurine, which is indispensable for cell metabolism, which has a far greater affinity for it the tissues than the free salicylic acid. Since the aneurine is a neurotropic substance, the present ester enables targeted salicylic acid therapy.

Die Herstellung der Salze des Aneurin-salicylsäureesters erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Kondensation von 4-Methyl-5-(ß-salicoyloxyäthyl)-thiazol mit reaktionsfähigem. Estern des 2-Methyl-4-amino-5-oxymethyl-pyrimidins. Unter reaktionsfähigen Estern werden dalbei in erster Linie die Ester mit Halogenwasserstoffsäuren verstanden, aber auch die Ester mit anderen Säuren, z. B. mit Arylsulfonsäuren, sind brauchbar. Zweckmäßig verwendet man die reaktionsfähigen Ester des 2-Methyl-4-amino-5,oxymethyl-pyrimidins in Form ihrer Salze.The salts of the aneurine salicylic acid ester are prepared according to known methods by condensation of 4-methyl-5- (ß-salicoyloxyethyl) thiazole with responsive. Esters of 2-methyl-4-amino-5-oxymethyl-pyrimidine. Under Reactive esters are primarily the esters with hydrohalic acids understood, but also the esters with other acids, e.g. B. with aryl sulfonic acids, are useful. The reactive esters of 2-methyl-4-amino-5, oxymethyl-pyrimidine are expediently used in the form of their salts.

Die Kondensation kann in Abwesenheit oder Gegenwart von .geeigneten Lösungsmitteln, vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, ausgeführt werden. Die Reaktionsprodukte- sind im allgemeinen farblose, kristallisierte Verbindungen von salzartigem Charakter.The condensation can take place in the absence or presence of .suitable Solvents, advantageously carried out at elevated temperature. The reaction products- are generally colorless, crystallized compounds with a salty character.

Das Anion der Salze des. Aneurin-salicyl@säureesters läßt sich nach bekannten Methoden durch ein anderes Anion ersetzen. Beispielsweise können die Chlorhydrate mit den Silbersalzen anderer Säuren zur Umsetzung gebracht werden. Man hat es auf diese Weise in der Hand, durchAuswahl des Anions Prödukte verschiedener Löslichkeit herzustellen. Damit ist die Möglichkeit igegeben, nach Bedarf entweder schwer resorbierbare Preßl-inge zur Implantation bzw. injizierbare Kristallsuspensionen oder aber leicht resorbierbare wäßrige Injektionslösungen zu erhalten.The anion of the salts of the aneurine salicylic acid ester decreases replace known methods with another anion. For example, the chlorohydrates be brought into reaction with the silver salts of other acids. One has it on in this way in hand, by selection of the anion, products of different solubility to manufacture. This gives the option of either being difficult to absorb as required Preßl-inge for implantation or injectable crystal suspensions or light To obtain absorbable aqueous injection solutions.

Die Salze dies Arieurin-s-aliicylsäureesters sollen zur Behandlung rheumatischer und arthritischer Erkrankungen Verwendung finden. Beispiel r 7,5 g 4-yIethyl-5-(ß-bromäthyl)-thiazol, erhalten durch Behandlung von 4-1blethyl-5-oxyäthyl-thiazol mit Bromwasserstoffsäure, werden mit 6 g salicylsaurem Natrium 6 Stunden auf dem Wasserhad erhitzt. Man versetzt mit Wasser und extrahiert das abgeschiedene Reaktionsprodukt mit Äther. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man durch Destillation eine Fraktion vom KP 3,5 200 bis 2o20. Die Verbindung erstarrt kristallin und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 63°. Sie stellt das 4-Methyl-5-(ß-s:a1icoyl-oxyäthyl)-thiaz,ol dar.The salts of this Arieurin-s-alicylic acid ester are said to be used for treatment Find rheumatic and arthritic diseases use. Example r 7.5 g 4-ylethyl-5- (β-bromoethyl) thiazole, obtained by treating 4-1blethyl-5-oxyethyl thiazole with hydrobromic acid, with 6 g of sodium salicylic acid for 6 hours on the Wasserhad heated. Water is added and the reaction product which has separated out is extracted with ether. After the solvent has been evaporated off, a Fraction from KP 3.5 200 to 2o20. The compound solidifies in crystalline form and melts after recrystallization from ether-petroleum ether at 63 °. It represents the 4-methyl-5- (ß-s: a1icoyl-oxyäthyl) -thiaz, ol represent.

Dias Produkt kann auch auf folgendem Wege erhalten werden 32,19 4-Methyl-5-oxyäthyl-thiazol werden mit 3:2,19 Sal:vcylsäurephenylester in Gegenwart.einer geringen Menge von metallischem Natrium unter einem Druck von zoo mm Hg-Säule in einem Ölbad auf x8o bis 2oo° erhitzt, bis kein Phenol mehr abdestilliert. Dias Reaktionsprodukt wird fraktioniert destilliert. Nach einem Vorlauf von nicht umgesetztem d.-lIethvl-5-oxväthyl-thiazol erhält man das 4-M,ethyl-5-(ß-salicoyl-oxyäthyl )-tliiazol als dickflüssiges Öl vom Kpi iSo bis iSa'=, das nach kurzer Zeit erstarrt und, wie cben angege':en, bei 63° schmilzt.The product can also be obtained in the following way: 32.1 9 4-methyl-5-oxyethyl-thiazole with 3: 2.19 sal: phenyl acid in the presence of a small amount of metallic sodium under a pressure of zoo mm Hg column heated in an oil bath to x8o to 2oo ° until no more phenol distills off. The reaction product is fractionally distilled. After a forerunner of unreacted d.-lIethvl-5-oxväthyl-thiazole, the 4-M, ethyl-5- (ß-salicoyl-oxyäthyl) -tliiazole is obtained as a viscous oil from Kpi iSo to iSa '=, which after a short time Time freezes and, as stated, melts at 63 °.

2o g dieser Verbindung werden auf 12o° erwärmt und unter Rühren mit 8,3 g 2-Methyl--.-amino-5-c'hlormethyl-pyrimidin,hydrochlorid versetzt. Man erhitzt 1/2 Stunde a,uf 120 bis 13o° und kristallisiert das Reaktionsprodukt wiederhclt aus Methanol um. Man erhält farblose Kristalle vom F. 24.o°. Die Verbindung ist in Wasser leicht löslich. Sie stellt das Hydrochlorid des O-Salicoyl-aneurins dar. Beispiel 2 In eine auf ioo° erhitzte Schmelze von 43,2 g 4-Metl;v1-5-(fl-sa.licoyl-oxyäthyl)-thiazo:l werden 28,8 g 2-Methyl-- ¢-amino-5-brommethyl: pyrimidi.n- hydrobromid eingerührt und -.5 Minuten auf i2o bis 13o° erhitzt. Das erstarrte RA!ahtionsprodukt wird aus einem Gemisch von .I Volumteilen Alkohol und 3 Volumteilen Wasser umkristallisiert. Man erhält so das O-Salicoyl-a.neurin-hydrobromid in farblosen Kristallen vom F.258°. die sich in kaltem Wasser schwer lösen. Beispie13 Ersetzt man im Beispiel 2 das 2-Methyl-.I-amino-5-lyrommetlivl-py rimidiii-h@ drobromid durch die entsprechende Jodverbindung und verfährt sonst in derselben Weise, so, gewinnt man das O-Salicecylaneurin-hydro@jodid in fast weißen Kristallen, die bei 24.7° unter Zersetzung schmelzen. Beispiel .I 36,4. g des in Beispiel 2 beschriebenen0-Salicoylaneurin-hydrobroinids werden in 4.oo ccm heißem Wasser -,-löst und mit aus 30 g Silbernitrat hergestelltem feuchten Chlorsilber versetzt. Man rührt mehrere Stunden bei Raumtemperatur, filtriert von den Silberhalogeniden ab, verdampft das Filtrat unbzr vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus wüßrigem Alkohol um. Man erhält so das O-Salicoyl-aneurin-hydrochlorid in farblosen Kristallen vom F. 24.o°, identisch mit dem in Beispiel i beschriebenen Produkt.20 g of this compound are heated to 120 ° and, while stirring, 8.3 g of 2-methyl -.-amino-5-chloromethyl-pyrimidine, hydrochloride are added. The mixture is heated to 120 ° to 130 ° for 1/2 hour and the reaction product is again recrystallized from methanol. Colorless crystals with a melting point of 24 ° are obtained. The compound is easily soluble in water. It represents the hydrochloride of O-salicoyl aneurine. Example 2 In a melt of 43.2 g heated to 100 ° 4-Metl; v1-5- (fl-sa.licoyl-oxyäthyl) -thiazo: l be 28.8 g of 2-methyl-- ¢ -amino-5-bromomethyl: pyrimidi.n- hydrobromide stirred in and -.5 minutes on i2o heated to 13o °. The solidified RA! Action product is made from a mixture of .I parts by volume of alcohol and 3 parts by volume of water recrystallized. Man thus receives the O-salicoyl-a.neurin-hydrobromide in colorless crystals of 258 ° F. which are in cold Difficult to dissolve water. Example 2 If the 2-methyl-.I-amino-5-lyrommetlivl-py rimidiii-h @ drobromide is replaced by the corresponding iodine compound and otherwise the same procedure is used, the O-salicecylaneurin hydro @ iodide is obtained in almost white crystals which melt with decomposition at 24.7 °. Example .I 36.4. g of the 0-salicoylaneurin hydrobroinid described in Example 2 are dissolved in 400 cc of hot water and mixed with moist silver chloride made from 30 g of silver nitrate. The mixture is stirred for several hours at room temperature, the silver halides are filtered off, the filtrate is evaporated off under reduced pressure and the residue is recrystallized from aqueous alcohol. The O-salicoyl-aneurine hydrochloride is obtained in this way in colorless crystals with a melting point of 24 °, identical to the product described in Example i.

In analog-er Weise erhält man aus O-Salicoylaneurin-hy dro:bromid mit Silbersulfat das Sulfat des O-Saiicoyl-aneurins in Kristallen vom F. 2io°, mit der berechneten 1@Ienge Silbernitrat das O-Salicoyl-ane.urin-iiitrat" das aus heißem Wasser kristallisiert und bei 2io bis212'°'unter stürmischer Zersetzung schmilzt.In an analogous manner, one obtains from O-salicoylaneurin-hy dro: bromide with silver sulfate the sulfate of O-Saiicoyl-aneurins in crystals of F. 2io °, with the calculated 1 @ Ienge silver nitrate the O-Salicoyl-ane.urin-iiitrat "that from hot Water crystallizes and melts at 2io to 212 ° 'with violent decomposition.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of salts of the aneurin-s @ al @ icylic acid ester, characterized in that one .I-Methyl-5 - ('3-salicO-Yl-oxyethyl) -thiazole with reactive esters of 2-methyl-4-amino-5-oxymethyl-pyrirnidine or its Brings salts to react and the resulting hydrohalic acid salts of the Aneurin-salicy läureesters optionally with silver salts of other acids in the corresponding salts of aneurine-sa.licylic acid ester converts.