Verfahren zur Herstellung von Salicylsäureestern von N- (2'-Methyl-4'-amino-pyrimidyl-5'- methyl)-4-methyl-5-hydroxyäthyl-thiazo ! mmsalzea
Es ist bekannt, dass die Ester des Aneurins gegenüber dem freien Aneurin (Vitamin B1) im Taubentest generell eine protrahierte Wirkung zeigen (F. Sehultz, Zeitschrift f r physiologisehe Chemie 265, 212 [1940]). Von die- sen Estern hat bisher nur die Coearboxyl. ase eine gewisse therapeutische Anwendung ge funden. Dieses Prodtukt ist jedoch sehwer zu gÏnglich, und seine Wirkung unterscheidet sich klinisch nicht wesentlich, von der des Aneurins.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der Salicylsäureester von N- (2'-Methyl-4'- amino-pyrimidyl-5'-methyl)-4-methyl-5-hy- droxyäthyl-thiazolium-salzen. Die Eonstitution dieser Ester wird durch das folgende Formel bild veranschaulicht :
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Da die freien Ester sehr lmbeständig sind, stellt man sie erfindungsgemäss in Form ihrer Salze her, denen die nachstehende allgemeine Formel, in der X ein beliebiges Anion darstellt, zukommt :
EMI1.2
Die genannten Salze der Salicylsäureester zeigen gegenüber den bekannten Estern des Aneurins und denen aus Thiazolstickstoff andere Anionen als Chlor aufweisenden Abkömmlingen mit andern Säuren eine Reihe von Besonderheiten, die fiir die therapeutische Anwendung von Vorteil sind. Das zeigt beispielsweise folgender Versuch :
In Ratten von 45 g Gewicht wurden Press. linge äquimolekularer Mengen von Aneurin Aneurin-benzoesäureester und Aneurin-salicyl. säureester unter die Nackenhaut implantiert.
Es ergab sich :
A. Aneurin 23 mg B. Benzoesäureester C. Salieylsaureester
15 Tiere 7 Tiere 5 Tiere
Resorption innerhalb Resorption innerhalb Nach 15 Stunden noch 15 Minuten 1-2 Stunden 40% erhalten
Alle Tiere innerhalb keine Krämpfe keine Krampfe
15 Minuten KrÏmpfe
13 Tiere tot innerhalb 3 Tiere tot innerhalb alle Tiere überleben 15 Minuten 5 Tagen
Im Avitaminose-Test zeigt der Aneurinsalicylsäureester eine noch stärker protrahierte antineuritische Wirkung als die schon bekannten und beschriebenen Ester.
Es ist also möglich, mit dem vorliegenden Präparat für lange Zeit einen gleichbleibenden Aneurinspiegel im Blut aufrechtzuerhalten, während gleichzeitig die körperfremde Salicylsäure durch die Veresterung mit dem für den Zellstoffwechsel unentbehrlichen Aneurin in eine Form gebracht wird, die eine weit grössere Affinität zu den Geweben aufweist als die freie Salicylsäure. Da das Aneurin eine neurotrope Substanz ist, wird durch den vorliegenden Ester also eine gezielte Salicylsäuretherapie möglich.
Die Herstellung der Salze der Salicylsäure- ester von N- (2'-Methyl-4'-aminopyrimidyl-5'- methyl)-4-methyl-5-hydroxyäthyl-thiazoliumsalzes erfolgt durch Umsetzung von 4-Methyl5- mit Salzen von reaktionsfähigen Estern des 2-Methyl-4-amino5-oxymethyl-pyrimidins. Als reaktionsfähige Ester kommen in erster Linie die Ester mit Halogenwasserstoffsäuren in Frage, aber auch die Ester mit andern Säuren, wie z. B. Arylsulfonsäuren, sind brauchbar.
Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart von Lösungsmitteln, vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, ausgeführt werden. Die Reaktionsprodukte sind im allgemeinen farblose, kristallisierte Verbindungen von salzartigem Charakter. Das Anion der erfindungsgemäss hergestellten Salze der Salicylsäure- ester lässt sich nach bekannten Methoden durch ein anderes Anion ersetzen. Beispielsweise können die Chlorhydrate mit den Silbersalzen anderer Säuren zur Umsetzung gebracht werden. Man hat es auf diese Weise in der Hand, durch Auswahl des Anions Produkte verschie- dener Löslichkeit herzustellen. Damit ist die Möglichkeit gegeben, nach Bedarf entweder sehwer resorbierbare Presslinge zur Implantation bzw. injizierbare Kristallsuspensionen oder aber leicht resorbierbare wässrige Injektionslösungen zu erhalten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Salze der Salicylsäureester sollen zur Behandlung rheumatischer und arthritischer Erkrankun- gen Verwendung finden.
Beispiel 1
7, 5 g 4-Methyl-5-(ss-bromäthyl)-thiazol, erhalten durch Behandlmg von 4-Methyl-5-oxy- äthyl-thiazol mit Bromwasserstoffsäure, werden mit 6 g salicylsaurem Natrium 6 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Man versetzt mit Wasser und extrahiert das abgeschiedene Re aktionsprodukt. mit Äther. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man durch Destilla tion eine Fraktion vom Kp. 200-202 unter 3, 5 mm Druck.
Die Verbindung erstarrt kristallin und schmilzt nach dem Umkristallisie- ren aus Äther-Petroläther bei 63 . Sie stellt das 4-Methyl-5- B-salicoyl-oxyäthyl)-thiazol dar.
Das Produkt kann auch auf folgendem Wege erhalten werden :
32, 1 g 4-Methyl-5-oxyäthyl-thiazol werden mit 32, 1 g Salicylsäurephenylester in Gegenwart einer geringen Menge von metallischem Natrium unter einem Druck von 100 mm in einem Olbad auf 180-200 erhitzt, bis kein Phenol mehr abdestilliert. Das Reaktions- produkt wird fraktioniert destilliert. Nach einem Vorlauf von nicht umgesetztem 4-Methyl-5-oxyäthyl-thiazol erhält man das 4-Methyl-5-(¯-salicoyl-oxyÏthyl)-thiazol als dick- flüssiges Öl vom Fp. 180-182 bei 1 mm, das nach kurzer Zeit erstarrt und wie oben angegeben bei 63 sehmilzt.
20 g dieser Verbindung werden auf 120 erwärmt und unter R hren mit 8, 3 g 2-Methyl4-amino-5-chlormethyl-pyrimidin-hydrochlorid versetzt. Man erhitzt : t/2 Stunde 120 bis 130 und kristallisiert das Realitionsprodukt wiederholt aus Methanol um. Man erhält farblose KristalIe vom Fp. 240 . Die Verbindung ist in Wasser leicht loslich. Sie stellt das Hydrochlorid des 0-Salicoyl-aneurins dar.
Beispiel 2
In eine auf 100 erhitzte Schmelze von 43, 2g 4-Methyl-5-(¯-salicoyl-oxyÏthyl)-thiazol werden 28, 8 g 2-Methyl-4-amino-5-brommethylpyrimidin-hydrobromid eingerührt und 45 Minuten auf 120-130 erhitzt. Das erstarrte Re aktionsprodukt wird aus einem Gemisch von 4 Volumteilen Alkohol und 3 Volumteilen Wasser umkristallisiert. Man erhält so das Hydrobromid des Salicylsäureesters des N-(2' Methyl-4'-amino-pyrimidyl-5'-methyl)-4-me- thyl-5-hydroxyäthyl-thiazoliumbiomids in farblosen Kristallen vom Fp. 258 , die sieh in kal- tem Wasser schwer lösen.
Beispiel 3
Ersetzt man im Beispiel 2 das 2-Methyl-4amino-5-brommethyl-pyrimidin-hydrobromid durch die entsprechende Jodverbindung und verfährt sonst in derselben Weise, so gewinnt man das Hydrojodid des Salicylsäureesters des N- (2'-Methyl-4'-amino-pyrimidyl-5'-methyl)-4- methyl-5-hydroxyäthyl-thiazoliumjodids in fast weissen Kristallen, die bei 247 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 4
36, 4 g des Hydrobromids des Salicylsäure- esters des N-(2'-Methyl-4'-amino-pyrimidyl-5'methyl)-4-methyl-5-hydroxyäthyl-thiazols, welche wie im Beispiel 2 hergestellt wurden, werden in 400 em3 hei¯em Wasser gelöst, und mit aus 30 g Silbernitrat hergestelltem feuch- tem Chlorsilber versetzt. Man rührt mehrere Stunden bei Raumtemperatur, filtriert von den Silberhalogeniden ab, verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus wässrigem Alkohol um. Man erhält so das O-Salicoyl-aneurinhydrochlorid in farblosen Kristallen vom Fp. 240 , identisch mit dem in Beispiell beschriebenen Produkt.
In analoger Weise erhält man aus dem Hydrobromid des Salicoylsäureesters mit Silbersulfat das entsprechende Sulfat in Kristallen vom Fp. 210 , mit der berechneten Menge Silbernitrat das Nitrat desselben, das aus heissem Wasser kristallisiert und bei 210-212 unter stürmischer Zersetzung sehmilzt.
Process for the preparation of salicylic acid esters of N- (2'-methyl-4'-aminopyrimidyl-5'-methyl) -4-methyl-5-hydroxyethyl-thiazo! mmsalzea
It is known that the esters of aneurine generally show a protracted effect compared to free aneurine (vitamin B1) in the pigeon test (F. Sehultz, Zeitschrift f r physiologisehe Chemie 265, 212 [1940]). Of these esters, only coearboxyl has so far been found. ase found a certain therapeutic application. However, this product is very difficult to obtain and its effect does not differ clinically significantly from that of aneurine.
The present invention relates to a process for the preparation of salts of the salicylic acid esters of N- (2'-methyl-4'-aminopyrimidyl-5'-methyl) -4-methyl-5-hydroxyethyl-thiazolium salts. The constitution of these esters is illustrated by the following formula:
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Since the free esters are very resistant to imbibing, they are produced according to the invention in the form of their salts, which have the following general formula, in which X represents any anion:
EMI1.2
Compared to the known esters of aneurine and those from thiazole nitrogen and derivatives containing other anions than chlorine with other acids, the mentioned salts of salicylic acid esters show a number of peculiarities which are advantageous for therapeutic use. The following experiment shows this, for example:
Presses were made in rats weighing 45 g. lings of equimolecular amounts of aneurine aneurine benzoic acid ester and aneurine salicylic acid. acid esters implanted under the neck skin.
It turned out:
A. Aneurine 23 mg B. Benzoic acid ester C. Salieylic acid ester
15 animals 7 animals 5 animals
Absorption within absorption within After 15 hours another 15 minutes 1-2 hours 40% obtained
All animals within no convulsions no convulsions
15 minutes of cramps
13 animals dead within 3 animals dead within all animals survived 15 minutes 5 days
In the avitaminosis test, the aneurine salicylic acid ester shows an even more protracted antineuritic effect than the already known and described esters.
It is therefore possible with the present preparation to maintain a constant aneurine level in the blood for a long time, while at the same time the exogenous salicylic acid is brought into a form through esterification with the aneurine, which is essential for cell metabolism, which has a far greater affinity for the tissues than the free salicylic acid. Since the aneurine is a neurotropic substance, the present ester enables targeted salicylic acid therapy.
The salts of the salicylic acid esters of N- (2'-methyl-4'-aminopyrimidyl-5'-methyl) -4-methyl-5-hydroxyethyl-thiazolium salt are prepared by reacting 4-methyl5- with salts of reactive esters of 2-methyl-4-amino5-oxymethyl-pyrimidine. The esters with hydrohalic acids are primarily suitable as reactive esters, but also the esters with other acids, such as. B. aryl sulfonic acids are useful.
The reaction can be carried out in the absence or presence of solvents, advantageously at elevated temperature. The reaction products are generally colorless, crystallized compounds of a salt-like character. The anion of the salts of salicylic acid esters prepared according to the invention can be replaced by another anion by known methods. For example, the chlorohydrates can be reacted with the silver salts of other acids. In this way it is possible to produce products with different solubilities by selecting the anion. This makes it possible, if required, to obtain either highly resorbable pellets for implantation or injectable crystal suspensions or easily resorbable aqueous injection solutions.
The salts of the salicylic acid esters prepared according to the invention are intended to be used for the treatment of rheumatic and arthritic diseases.
example 1
7.5 g of 4-methyl-5- (s-bromoethyl) -thiazole, obtained by treating 4-methyl-5-oxyethyl-thiazole with hydrobromic acid, are heated with 6 g of sodium salicylic acid for 6 hours on a water bath. Water is added and the reaction product which has separated out is extracted. with ether. After evaporation of the solvent, a fraction of boiling point 200-202 is obtained by distillation under 3.5 mm pressure.
The compound solidifies in crystalline form and melts at 63 after recrystallization from ether-petroleum ether. It represents 4-methyl-5-B-salicoyl-oxyethyl) -thiazole.
The product can also be obtained in the following ways:
32.1 g of 4-methyl-5-oxyethyl-thiazole are heated to 180-200 in an oil bath with 32.1 g of phenyl salicylate in the presence of a small amount of metallic sodium under a pressure of 100 mm in an oil bath until no more phenol is distilled off. The reaction product is fractionally distilled. After a forerunner of unreacted 4-methyl-5-oxyethyl-thiazole, 4-methyl-5- (¯-salicoyl-oxyylthyl) -thiazole is obtained as a viscous oil with a melting point of 180-182 at 1 mm solidified for a short time and melted at 63 as indicated above.
20 g of this compound are heated to 120 and 8.3 g of 2-methyl-4-amino-5-chloromethyl-pyrimidine hydrochloride are added with stirring. The mixture is heated: 120 to 130 t / 2 hours and the reaction product is repeatedly recrystallized from methanol. Colorless crystals with a melting point of 240 are obtained. The compound is easily soluble in water. It represents the hydrochloride of 0-salicoyl aneurine.
Example 2
28.8 g of 2-methyl-4-amino-5-bromomethylpyrimidine hydrobromide are stirred into a melt of 43.2g of 4-methyl-5- (¯-salicoyl-oxyÏthyl) -thiazole and heated to 100 for 45 minutes. 130 heated. The solidified reaction product is recrystallized from a mixture of 4 parts by volume of alcohol and 3 parts by volume of water. This gives the hydrobromide of the salicylic acid ester of N- (2 'methyl-4'-aminopyrimidyl-5'-methyl) -4-methyl-5-hydroxyethyl-thiazolium biomide in colorless crystals of melting point 258, which can be seen in Difficult to dissolve in cold water.
Example 3
If, in Example 2, the 2-methyl-4amino-5-bromomethyl-pyrimidine hydrobromide is replaced by the corresponding iodine compound and otherwise the same procedure is used, the hydroiodide of the salicylic acid ester of N- (2'-methyl-4'-amino) is obtained -pyrimidyl-5'-methyl) -4- methyl-5-hydroxyethyl-thiazolium iodide in almost white crystals which melt at 247 with decomposition.
Example 4
36.4 g of the hydrobromide of the salicylic acid ester of N- (2'-methyl-4'-aminopyrimidyl-5'methyl) -4-methyl-5-hydroxyethyl-thiazole, which were prepared as in Example 2, are Dissolved in 400 cubic meters of hot water, and mixed with moist silver chloride made from 30 g of silver nitrate. The mixture is stirred for several hours at room temperature, the silver halides are filtered off, the filtrate is evaporated off under reduced pressure and the residue is recrystallized from aqueous alcohol. The O-salicoyl-aneurine hydrochloride is thus obtained in colorless crystals with a melting point of 240, identical to the product described in the example.
In an analogous manner, the corresponding sulfate in crystals of m.p. 210 is obtained from the hydrobromide of the salicoylic acid ester with silver sulfate, the nitrate of the same with the calculated amount of silver nitrate, which crystallizes from hot water and melts at 210-212 with stormy decomposition.