DE1056136B

DE1056136B - Process for the preparation of a molecular compound from p-aminobenzenesulfonylthiourea (sulfathiourea) and hexamethylenetetramine

Info

Publication number: DE1056136B
Application number: DEF21985A
Authority: DE
Inventors: Dr Robert Behnisch
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1956-12-21
Filing date: 1956-12-21
Publication date: 1959-04-30

Description

Verfahren zur Herstellung einer Molekülverbindung aus p-Aminobenzolsulfonylthioharnstoff (Sulfathioharnstoff) und Hexamethylentetramin Die gleichzeitige Verwendung von Sulfonsäureamiden und Hexamethylentetramin ist in verschiedener Form bekannt. In den deutschen Patentschriften 683 866 und 695 034 wird eine Mischung aus Hexamethylentetramin und Zuckern oder Hexiten bzw. den Alkalisalzen der Benzoe- oder Taurocholsäure als Lösungsvermittler für p-Aminobenzolsulfonsäureamid (Sulfanilamid) genannt. Ferner wird nach dem in der deutschen Patentschrift (Zweigstelle Österreich) beschriebenen Verfahren 156 368, eine Komplexverbindung aus Sulfanilamid und einer das Molverhältnis 1:1 übersteigenden Menge Hexamethylentetramin durch Umsetzen der Reaktionsteilnehmer in Wasser bei 70° C hergestellt. Der chemische Bau dieser Komplexverbindung ist nicht bekannt; da aber Hexamethylentetramin unter den genannten Reaktionsbedingungen bereits merkliche Mengen Formaldehyd abspaltet, ist anzunehmen, daß ein Kondensationsprodukt aus Sulfanilamid und Formaldehyd vorliegt. Bekanntlich reagieren Formaldehyd, Paraformaldehyd und formaldehydabgebende Verbindungen, wie Hexamethylentetramin, mit Sulfonsäureamiden in verschiedener Weise. Mit primären aromatischen Aminogruppen entstehen Aminomethylenverbindungen, deren Zusammensetzung je nach der Art des verwendeten Sulfonsäureamids wechselt. Aber auch die Sulfonsäureamidgruppe kann, wenn sie ein freies Wasserstoffatom trägt, mit Formaldehyd unter Bildung von Oxymethylensulfonsäureamiden reagieren. So entsteht bei der Umsetzung von 2-Sulfanilamido-4-methylthiazol (bekannt als Sulfathiazol) mit Formaldehyd im Molverhältnis 3 :3 ein cyclisches Triazinderivat. Nach dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift 280 034 reagieren p-Aminobenzolsulfonylharnstoff (bekannt als Sulfaharnstoff) und Formaldehyd im Molverhältnis 1 :2 unter Bildung einer Verbindung C9 Hic 0s N3 s, p-Aminobenzolsulfonylthioharnstof (bekannt als Sulfathioharnstoff) und Hexamethylentetramin unter ähnlichen Reaktionsbedingungen zu einer Verbindung (C$ H1102 N3 S2),11 in der nur der Formaldehydanteil des Hexamethylentetramins umgesetzt ist.Process for the preparation of a molecular compound from p-aminobenzenesulfonylthiourea (Sulfathiourea) and hexamethylenetetramine The simultaneous use of sulfonic acid amides and hexamethylenetetramine is known in various forms. In the German patents 683 866 and 695 034 is a mixture of hexamethylenetetramine and sugars or Hexites or the alkali salts of benzoic or taurocholic acid as solubilizers named for p-aminobenzenesulfonic acid amide (sulfanilamide). Furthermore, after the in of the German patent specification (Austrian branch) 156 368, a complex compound of sulfanilamide and a molar ratio exceeding 1: 1 Amount of hexamethylenetetramine by reacting the reactants in water 70 ° C. The chemical structure of this complex compound is not known; but since hexamethylenetetramine is already noticeable under the reaction conditions mentioned Splits off quantities of formaldehyde, it can be assumed that a condensation product of sulfanilamide and formaldehyde is present. It is known that formaldehyde, paraformaldehyde and react formaldehyde-releasing compounds, such as hexamethylenetetramine, with sulfonic acid amides in different ways. With primary aromatic amino groups, aminomethylene compounds are formed, the composition of which changes depending on the type of sulfonic acid amide used. But the sulfonic acid amide group can also, if it bears a free hydrogen atom, react with formaldehyde to form oxymethylene sulfonic acid amides. This is how in the implementation of 2-sulfanilamido-4-methylthiazole (known as sulfathiazole) with formaldehyde in a molar ratio of 3: 3 a cyclic triazine derivative. After the procedure of Swiss patent 280 034 react p-aminobenzenesulfonylurea (known as sulfurea) and formaldehyde in a 1: 2 molar ratio to form a compound C9 Hic 0s N3 s, p-aminobenzenesulfonylthiourea (known as Sulfathiourea) and hexamethylenetetramine under similar reaction conditions to a compound (C $ H1102 N3 S2), 11 in which only the formaldehyde content of the hexamethylenetetramine is implemented.

In den Chemical Abstracts, Bd.35, 1941, Spalte 5255, ist zwar bereits die Umsetzung eines Sulfonsäureamids mit Hexamethylentetramin beschrieben. Dieses Verfahren ist jedoch auf die Verwendung von Sulfanilamid beschränkt, während nach dem Verfahren der Erfindung p-Aminobenzolsulfonylthioharnstoff (bekannt als Sulfathioharnstoff) mit Hexamethylentetramin umgesetzt wird.In the Chemical Abstracts, Vol. 35, 1941, column 5255, it is already the reaction of a sulfonic acid amide with hexamethylenetetramine described. This However, procedure is limited to the use of sulfanilamide while after the process of the invention p-aminobenzenesulfonylthiourea (known as sulfathiourea) is reacted with hexamethylenetetramine.

Nach dem in der deutschen Patentschrift 836 079 genannten Verfahren werden Salze von Sulfonsäureamiden, besonders das sulfosalicylsaure Sulfanilsäureamid, mit einem großen überschuß an Hexamethylentetramin in wäßriger Lösung auf 90° C erwärmt, wodurch eine Lösung der Ausgangsstoffe erhalten wird. Nach dem Verfahren der Erfindung wird dagegen eine in Wasser schwer lösliche Molekülverbindung ge-,vonnen. Die in der Beschreibung dieser Patentschrift genannten, sich in einer Zwischenstufe bildenden schwerlöslichen Verbindungen sind keine Molekülverbindungen, sondern Schiffsche Basen.According to the method mentioned in German Patent 836 079 salts of sulfonic acid amides, especially sulfosalicylic acid sulfanilic acid amide, with a large excess of hexamethylenetetramine in aqueous solution to 90 ° C heated, whereby a solution of the starting materials is obtained. After the procedure the invention, on the other hand, provides a molecular compound that is sparingly soluble in water. Those mentioned in the description of this patent are in an intermediate stage The poorly soluble compounds that form are not molecular compounds, but Schiffsche Bases.

In dem Verfahren der österreichischen Patentschrift 180 656 dient das aus Hexamethylentetramin und Harnstoff bestehende Gemisch lediglich als Lösungsvermittler für Sulfonsäureamide.In the process of the Austrian patent specification 180 656 is used the mixture consisting of hexamethylenetetramine and urea only acts as a solubilizer for sulfonic acid amides.

Es wurde nun gefunden, daß durch Umsetzung einer Lösung von p-Aminobenzolsulfonylthioharnstoff (bekannt als Sulfathioharnstoff) in Aceton oder einem anderen aliphatischen Keton mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Hexamethylentetramin bei Zimmertemperatur oder wenig erhöhter Temperatur eine neue Molekülverbindung aus p-Aminobenzolsulfonylthioharnstoff (Sulfathioharnstoff) und Hexamethylentetramin erhalten wird. Die neue Molekülverbindung enthält die beiden Verbindungen im Molverhältnis 1 :1, kristallisiert mit 1 Mol Wasser und hat die Zusammensetzung C13 H2102 N7 S2 # H2 O. Die neue Molekülverbindung bildet derbe, farblose, glänzende Kristalle, die bei 146 bis 148° C schmelzen. Beim Behandeln der Molekülverbindung mit kaltem Wasser bleibt die Verbindung unverändert, während aus einem Gemisch aus Hexamethylentetramin und p-Aminobenzolsulfonylthioharnstoff das sehr leicht lösliche Hexamethylentetramin herausgelöst wird. Im Gegensatz zu den bisher bekannten ähnlichen Zondensationsprodukten enthält die neue Verbindung as gesamte Molekül des Hexamethylentetramins unerändert in stöchiometrischem Verhältnis und nicht lur einen Teil des Formaldehyds.It has now been found that by reacting a solution of p-aminobenzenesulfonylthiourea (known as sulfathiourea) in acetone or another aliphatic ketone with a concentrated aqueous solution of hexamethylenetetramine at room temperature or slightly elevated temperature a new molecular compound from p-aminobenzenesulfonylthiourea (Sulfathiourea) and hexamethylenetetramine is obtained. The new molecular compound contains the two compounds in a molar ratio of 1: 1, crystallized with 1 mol Water and has the composition C13 H2102 N7 S2 # H2 O. The new molecular compound forms coarse, colorless, shiny crystals that melt at 146 to 148 ° C. At the Treating the molecular compound with cold water leaves the compound unchanged, while from a mixture of hexamethylenetetramine and p-aminobenzenesulfonylthiourea the very easily soluble hexamethylenetetramine is dissolved out. in the In contrast to the previously known similar zondensation products, the new one contains Compound as the entire molecule of hexamethylenetetramine unchanged in stoichiometric Proportion and not only part of the formaldehyde.

Mit Silbersalzlösungen kann der p-Aminobenzolsulonylthioharnstoffanteil der Molekülverbindung als chwer lösliches Silbersalz ausgefällt werden. Die lnalyse dieses Silbersalzes zeigt, daß das p-Aminoienzolsulfonvlthioharnstoffmolekül chemisch nicht verndert ist, eine Umsetzung zwischen diesem und dem ormaldehyd also nicht stattgefunden hat.With silver salt solutions, the p-aminobenzenesulonylthiourea component the molecular compound can be precipitated as a sparingly soluble silver salt. The analysis this silver salt shows that the p-aminoenzenesulfonylthiourea molecule chemically is not changed, so a conversion between this and the ormaldehyde is not has taken place.

Die neue Verbindung zeigte bei der Prüfung in den :linischen Versuchen eine überraschend gute Wirkamkeit bei bakteriellen Infektionen und unspezifischen ?ntzündungserscheinungen der Harnwege. Vor allem ,ei der unspezifischen Urethritis, die bisher nur mit irrbefriedigendem Erfolg behandet werden konnte, ist Lee neue Verbindung sehr gut wirksam.The new connection showed in the test in the: linear tests a surprisingly good effectiveness against bacterial infections and non-specific ones Symptoms of inflammation of the urinary tract. Above all, in unspecific urethritis, which up to now could only be treated with unsatisfactory results is Lee new Connection very effective.

Die gute Wirksamkeit der Molekülverbindung geht .us den Ergebnissen der folgenden Versuche eindeutig ierv or.The good effectiveness of the molecular compound depends on the results of the following experiments clearly before.

Die Molekülverbindung wurde in der Form von 'abletten zu 0,5 g und Dragees zu 0,3 g verabreicht. )as Ziel der Prüfung war, festzustellen, ob bei einandfreier Verträglichkeit die Molekülverbindung im :linischen Versuch besser wirkt als die bisher üblichen 3ehandlungsmethoden und ob gegebenenfalls neue geicherte Heilverfahren aufgefunden werden können.The molecular compound was in the form of 'abletten to 0.5 g and Dragees administered to 0.3 g. ) The aim of the test was to determine if there was no match Compatibility the molecular compound in the: linear experiment works better than the Previously customary treatment methods and whether, if necessary, new secured healing methods can be found.

In einer Reihe von Fällen zeigte die Molekülverbinung auch noch dort eine Wirkung, wo die Behandxng mit Sulfonamiden und gelegentlich mit einem Antibiotika versagt hatten. In acht Fällen verschwand Je im allgemeinen schwer zu beeinflussende Proteusiesiedlung des Harns nach Verabreichung von dreimal 2 Tabletten über 4 Tage ebenso wie die Coli-Keime. Zierbei hat es sich um besonders schwere Fälle gehanelt, die unter anderem mit Antibiotika ohne Erfolg .ehandelt worden sind.In a number of cases the molecular compound showed up there as well an effect where treatment with sulfonamides and occasionally with antibiotics failed. In eight cases, Je generally disappeared, which were difficult to influence Urine proteus colonization after administration of 2 tablets three times over 4 days just like the coli germs. Decorative cases were particularly severe, which, among other things, have been unsuccessfully dealt with with antibiotics.

Außerdem wurde die 1lolekülv erbindung in sehr chweren Fällen bei Diabetikern eingesetzt. und zwar :a einer Menge von 6 Tabletten über 5 bis 6 Tage. Die Wirkung war ausgezeichnet, vor allem, weil sämtliche is dahin verwendeten Präparate nicht zum Erfolg geührt haben. Es wurden vor allem auch auftretende ;ückfälle verhindert.In addition, the 1lolecule compound was used in very severe cases Used by diabetics. namely: a 6 tablets for 5 to 6 days. The effect was excellent, especially because all the preparations used were there did not lead to success. Above all, incidents that occurred were prevented.

Andere Kliniken haben bei einer größeren Anzahl eispezifischer Urethritiden viermal täglich je 2 bis Tabletten, die die lolekiilverbindung enthalten, verbreicht und bei der Erkrankung, die wahrscheinlich eben Coli durch Diplococcen und Viren hervorgerufen ird, einen selbst mit Antibiotika mit breitem Wirungsbereich nicht erzielbaren therapeutischen Erfolg erzielt. Dieser günstige Befund bei der unspezifischen Urethritis ist besonders hoch zu bewerten, da es für diese Erkrankung bisher kein zuverlässig wirksames Behandlungsverfahren gab.Other clinics have a larger number of egg-specific urethritis four times a day 2 to 4 tablets each containing the molecule compound, administered and in the disease, which is probably due to coli caused by diplococci and viruses even with broad-spectrum antibiotics achievable therapeutic success achieved. This favorable finding in the unspecific Urethritis is rated particularly highly, as there is currently no for this disease reliably effective treatment method.

Schließlich wurde ein Irranker mit schwerer Harninfektion nach Prostatektamie, nachdem Antibiotika mit breitem Wirkungsbereich und Sulfonamide versagt hatten, mit dreimal je 3 Tabletten der Molekülverbindung behandelt. Nach 3tägiger Behandlung war der Harn vollständig frei von Bakterien, ein Erfolg, der mit anderen Behandlungsmethoden nicht erreicht werden konnte.Finally, a madman with severe urinary infection after prostatectomy, after broad-range antibiotics and sulfonamides failed, treated with 3 tablets each of the molecular compound three times. After 3 days of treatment the urine was completely free of bacteria, a success with other treatments could not be reached.

Aus den deutschen Patentschriften 82=1055 und 942 445 sind zwar Verfahren zur Herstellung von mandelsaurem Hexamethylentetramin bekannt. Die so hergestellten Salze dienen jedoch nur dazu, das Hexamethylentetramin in die Form eines Salzes mit einer sehr milden Säure zu bringen. Das Salz besitzt nur eine ganz geringe bakteriostatische Wirkung und ist vor allem für die Behandlung der Urethritis vollkommen ungeeignet. Beispiel Eine Lösung von 6,93 kg p-Aminobenzolsulfonylthioharnstoff in 721 Aceton wird unter Rühren bei Zimmertemperatur innerhalb 10 Minuten mit einer Lösung von 4,2 kg Hexamthylentetramin in 121 Wasser versetzt. Nach 1stündigem Rühren wird der erhaltene Niederschlag abgesaugt, mit Aceton gewaschen und bei 50 bis 60° C im Vakuumschrank getrocknet. Die Ausbeute beträgt 9,6 bis 9,8 kg. Die Verbindung bildet farblose derbe Kristalle, die bei 146 bis 148° C schmelzen. Sie ist in kaltem Wasser schwer löslich.From the German patents 82 = 1055 and 942 445 are procedures known for the production of almond acid hexamethylenetetramine. The so produced However, salts only serve to convert the hexamethylenetetramine into the form of a salt to bring with a very mild acid. The salt has only a very low level of bacteriostatic properties Effect and is completely unsuitable especially for the treatment of urethritis. Example A solution of 6.93 kg of p-aminobenzenesulfonylthiourea in 72 liters of acetone is stirred with a solution of at room temperature within 10 minutes 4.2 kg of hexamthylenetetramine in 121 water were added. After stirring for 1 hour, the The precipitate obtained is filtered off with suction, washed with acetone and at 50 to 60 ° C. in a vacuum cabinet dried. The yield is 9.6 to 9.8 kg. The compound forms colorless coarse crystals that melt at 146 to 148 ° C. It's heavy in cold water soluble.

An Stelle von Aceton können bei dem Verfahren der Erfindung auch andere Ketone, beispielsweise Methyläthylenketon, eingesetzt werden.Instead of acetone, others can also be used in the process of the invention Ketones, for example methyl ethyl ketone, are used.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of a molecular compound from p aminobenzenesulfonylthiourea (sulfathiourea) and hexamethylenetetramine, characterized in that a solution of the p-aminobenzenesulfonylthiourea in a large excess of an aliphatic ketone with a concentrated aqueous one Hexamethylenetetramine solution at room temperature or only slightly elevated temperature implements. Publications considered: German Patent Specifications N o. 683 866, 695 034, 836 079, 824 055, 942 445; Austrian Patent No. 180 656; Chemical Abstracts, Vol. 35, 1941, column 5255j.