DE969562C

DE969562C - Process for the preparation of camphor sulfonates of aromatic alkanolamines

Info

Publication number: DE969562C
Application number: DEL718A
Authority: DE
Original assignee: HELMUT LEGERLOTZ DR
Current assignee: HELMUT LEGERLOTZ DR
Priority date: 1949-12-31
Filing date: 1949-12-31
Publication date: 1958-06-19

Description

Verfahren zur Herstellung von Camphersulfonaten aromatischer Alkanolamine Die Erfindung betrifft die Herstellung von Camphersulfonaten aromatischer Alkanolamine, die neue und sehr wervolle therapeutische Eigenschaften aufweisen. Process for the preparation of camphor sulfonates of aromatic alkanolamines the Invention relates to the production of camphor sulfonates of aromatic alkanolamines, which have new and very valuable therapeutic properties.

Camphersulfonsäure, insbesondere halogenierte Camphersulfonsäuren, z. B. Bromcamphersulfonsäuren, aromatischer Äthanolamine sind bisher gelegentlich zwecks Zerlegung in ihre optisch aktiven Komponenten hergestellt worden. Diese Salze sind therapeutisch nicht aktiv und daher für therapeutische Zwecke weder vorgeschlagen noch gebraucht worden. Camphorsulphonic acid, especially halogenated camphorsulphonic acids, z. B. Bromcamphorsulfonsäuren, aromatic ethanolamines are so far occasionally for the purpose of breaking them down into their optically active components. These salts are not therapeutically active and are therefore neither suggested for therapeutic purposes was still needed.

Dies trifft auch für andere bereits beschriebene nichthalogenierte Camphersulfonate, wie das d-p-Oxyphenylmethylaminoäthanol - 1 - camphersulfonat zu, welches als d-Verbindung therapeutisch inaktiv ist.This also applies to other non-halogenated ones already described Camphorsulfonates, such as d-p-oxyphenylmethylaminoethanol - 1 - camphorsulfonate to, which is therapeutically inactive as a d-compound.

Auch das Ephedrincamphersulfonat ist bereits bekannt, jedoch hat hier die Camphersulfonsäurekomponente keine eigene therapeutische Bedeutung; sie soll vielmehr nur zur Ausschaltung der ausgesprochen toxischen Symptome dienen, welche häufig mit der Verwendung von Ephedrin verbunden sind. Ephedrine camphor sulfonate is also already known, but has here the camphorsulfonic acid component has no therapeutic significance of its own; she should rather only serve to eliminate the extremely toxic symptoms, which are often associated with the use of ephedrine.

Weil Ephedrin gefährliche Kollapszustände hervorrufen kann, kommt es als Kreislaufmittel, wenn überhaupt, nur sehr beschränkt in Betracht.Because ephedrine can cause dangerous states of collapse, comes it can only be considered as a circulatory drug to a very limited extent, if at all.

Bei dem weiterhin bekannten Adrenalincamphersulfonat ist die saure Komponente für eine therapeutische Verwendung völlig wirkungslos. Adrenalin wird nämlich bei Menschen in so geringen Dosen parenteral angewendet, daß die dabei aufgenommenen Mengen an Camphersulfonat zu gering sind, um irgendeine pharmakodynamische oder therapeutische Wirkung hervorzurufen. In the case of the further known adrenaline camphor sulfonate, the acidic Component completely ineffective for therapeutic use. Adrenaline will namely applied parenterally to humans in such small doses that those ingested Amounts of camphorsulfonate are too low to have any pharmacodynamic or to produce a therapeutic effect.

Es wurde nun gefunden, daß sich eine Anzahl therapeutisch sehr wertvoller Camphersulfonate von aromatischen Alkanolaminen herstellen lassen, wenn man Monooxyphenylaminoalkylketone mit optisch aktiven oder racemischen Camphersulfonsäuren in geeigneten Lösungsmitteln umsetzt und die erhaltenen Camphersulfonate der Aminoketone, besonders in wäßriger Lösung, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert. It has now been found that a number are therapeutically very valuable Camphor sulfonates can be produced from aromatic alkanolamines by using monooxyphenylaminoalkyl ketones with optically active or racemic camphorsulfonic acids in suitable Reacts solvents and the camphorsulfonates obtained of the aminoketones, especially in aqueous solution, hydrogenated with hydrogen in the presence of a catalyst.

Camphersulfonate von Aminoketonen sind in der chemischen Literatur noch nicht beschrieben. Diese neuen Salze können aus den Komponenten in üblicher Weise durch Neutralisation der Aminoketone in geeigneten Lösungsmitteln mit der äquivalenten Menge von optisch aktiven oder racemischen Camphersulfonsäuren oder durch Umsetzen von Salzen der genannten Säuren mit solchen der Aminoketone, ebenfalls in geeigneten Lösungsmitteln, erhalten werden. Es ist überraschend und unerwartet, daß der Wasserstoff, insbesondere wenn die Reduktion in wäßriger Lösung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, nur in die Ketogruppe der basischen Komponente eintritt und die Ketogruppe der verwendeten Camphersulfonsäure unverändert läßt. Camphor sulfonates of aminoketones are in the chemical literature not yet described. These new salts can be made from the components in the usual Way by neutralizing the aminoketones in suitable solvents with the equivalent amount of optically active or racemic camphorsulfonic acids or by reacting salts of the acids mentioned with those of the amino ketones, likewise in suitable solvents. It's surprising and unexpected that the hydrogen, especially when the reduction in aqueous solution in the presence a catalyst is carried out, only in the keto group of the basic component occurs and the keto group of the camphorsulfonic acid used leaves unchanged.

Die erfindungsgemäße Herstellung der Camphersulfonate von Monooxyphenylalkanolaminen ist auch deshalb besonders vorteilhaft, weil danach Teilspaltungen und Verluste vermieden werden, außerdem eine Reinigung der Camphersulfonate bereits bei den Aminoketonen durchgeführt werden kann, welche beträchtlich wohlfeiler als die ihrer Reduktionsprodukte ist. The inventive preparation of camphor sulfonates of monooxyphenylalkanolamines is also particularly advantageous because it is followed by partial divisions and losses be avoided, as well as a purification of the camphorsulfonates even with the aminoketones can be carried out, which are considerably cheaper than those of their reduction products is.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen insofern einen großen therapeutischen Wert, als sie die kreislauftonische Wirkung der Monooxyphenylalkanolamine mit der herz- und atmungsanregenden Wirkung der Camphersulfonsäuren verbinden. Diese Wirkung tritt besonders bei ermüdeten und beschädigten Herzen ein, und sie ist überraschend und unerwartet, weil ausgedehnte frühere Erfahrungen lehrten, daß die Sulfonierung vieler anderer Verbindungen, z. B. des Phenols, Resorcins u. dgl., deren pharmakologische Eigenschaften vernichtet. To this extent, the compounds which can be prepared according to the invention have a great therapeutic value as they have a tonic effect on the circulatory system of monooxyphenylalkanolamines combine with the heart and breath stimulating effects of camphor sulfonic acids. These Effect is particularly effective on tired and damaged hearts, and it is surprising and unexpected, because extensive previous experience taught that sulfonation many other connections, e.g. B. of phenol, resorcinol and the like., Their pharmacological Properties destroyed.

Die kreislauftonische Wirkung von Monooxyphenyläthanolamin und Monooxyphenyläthanolmethylamin ist besonders günstig. Vor allem trifft dies für die p-Reihen dieser Basen zu, und daher sind deren Salze mit Camphersulfonsäuren, insbesondere den a,ß- und 7r-Camphersulfonsäurenvonganzbesonderem Interesse.The tonic effect of monooxyphenylethanolamine and monooxyphenylethanolmethylamine is particularly cheap. This is especially true for the p-series of these bases, and Therefore, their salts with camphorsulfonic acids, in particular the α, β- and 7r-camphorsulfonic acids, are very special Interest.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen finden einzeln oder in Gemischen, z. B. der m- und p-Verbindungen, Verwendung in der Menschen- und Tiertherapie zur Behandlung von Kreislauf- und solchen Störungen, bei denen Herz und Atmungsorgane gleichzeitig befallen sind. Wenn auch die m-Verbindungen giftiger als die p-Verbindungen sind, so ist ihre Giftigkeit jedoch nicht so groß, um ihre Verwendung, gegebenenfalls in Mischungen, zu verbieten.The compounds which can be prepared according to the invention are found individually or in mixtures, e.g. B. the m- and p-compounds, use in human and animal therapy for the treatment of circulatory disorders and disorders affecting the heart and respiratory organs are infected at the same time. Even if the m-compounds are more toxic than the p-compounds However, their toxicity is not so great as to their use, if appropriate in mixtures, to be forbidden.

Die günstigen therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen gehen z. B. aus folgenden Versuchen hervor: Narkotisierten Katzen wurden unter gleichen Versuchsbedingungen gleiche Mengen an p-Oxyphenyläthanolmethylamin tartrat (» Sympatol«), p-Oxyphenyläthanolaminhydro chlorid und p-Oxyphenyläthanolamin-ß-camphersulfonat verabfolgt. Dabei ergab sich, daß unter Zugrundelegung der in diesen Salzen enthaltenen Mengen von Äthanolbase nicht nur das p-Oxyphenyläthanolaminhydrochlorid dem »Sympatol« hinsichtlich der Blutdruckwirkung bedeutend überlegen ist, sondern auch, daß das p-Oxyphenyläthanolamin-fi-camphersulfonat um etwa 70 01o stärker blutdruckwirksam ist als eine entsprechende Menge des p-Oxyphenyläthanolaminhydrochlorids. Natriumcamphersulfonat, das außerdem in einer Menge appliziert wurde, die der im p-Oxyphenyläthanolamin-fi-camphersullonat vorhandenen entspricht, übte unter den gleichen Versuchsbedingungen keinerlei Blutdruckwirkung aus. The beneficial therapeutic properties of those producible according to the invention Connections go z. B. from the following experiments: Anesthetized cats were equal amounts of p-oxyphenylethanolmethylamine under the same test conditions tartrate ("Sympatol"), p-oxyphenylethanolamine hydrochloride and p-oxyphenylethanolamine-ß-camphor sulfonate administered. It was found that on the basis of those contained in these salts Amounts of ethanol base not only the p-oxyphenylethanolamine hydrochloride the "Sympatol" is significantly superior in terms of blood pressure effect, but also that the p-Oxyphenylethanolamine-fi-camphor sulfonate about 70 01o more effective on blood pressure is as a corresponding amount of the p-oxyphenylethanolamine hydrochloride. Sodium camphor sulfonate, which was also applied in an amount equal to that in p-Oxyphenyläthanolamin-fi-camphorsullonat existing, exerted no blood pressure effect under the same test conditions the end.

Die Anwendung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ermöglicht somit die Herabsetzung der therapeutisch erforderlichen Dosen und führt damit gleichzeitig zu einer Verminderung der toxischen Wirkung der jeweils angewandten Verbindungen. Das Verfahren der Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert.The use of the compounds which can be prepared according to the invention is made possible thus the reduction of the therapeutically required doses and thus leads at the same time to a reduction in the toxic effect of the compounds used. The method of the invention is illustrated by the following example.

Beispiel 38,3 p-Oxyphenylaminomethylketon-dl-ß-camphersulfonat, erhalten aus seinen Komponenten in siedendem Isopropanol oder durch Umsetzung äquivalenter Mengen des Natriumsalzes von di-fl-Camphersulfonsäure und p-Oxyphenylaminomethylketonhydrochlorid in heißem absolutem Alkohol unter kräftigem Rühren, Stehenlassen des Reaktionsgemisches über Nacht im Kühlschrank und Einengen des Filtrats, werden in wäßriger Lösung in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators geschüttelt, der z. B. 0,3 g auf fein verteilter Kohle niedergeschlagenes Palladium enthält, bis eine Aufnahme von zwei Wasserstoffatomen je Molekül der Ausgangsverbindung erfolgt ist. An Stelle von Palladium können auch hochaktives Nickel oder andere geeignete feinverteilte Metalle verwendet werden. Example 38.3 p-Oxyphenylaminomethylketone-dl-β-camphorsulfonate, obtained from its components in boiling isopropanol or equivalent by reaction Amounts of the sodium salt of di-fl-camphorsulfonic acid and p-oxyphenylaminomethyl ketone hydrochloride in hot absolute alcohol with vigorous stirring, allowing the reaction mixture to stand overnight in the refrigerator and concentrating the filtrate, are in aqueous solution in shaken in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst which z. B. 0.3 g of palladium precipitated on finely divided charcoal contains until one Two hydrogen atoms per molecule of the starting compound have been taken up. Highly active nickel or other suitable finely divided nickel can also be used instead of palladium Metals are used.

Nach der Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Man erhält farblose Kristalle von dl-p-Oxyphenyläthanolamin-dl-p-camphersulfonat, welche nach einmaligem Umlösen aus heißem absolutem Alkohol in reiner Form erhalten werden. Schmelzpunkt: I70 bis I7I"C.After the hydrogenation, the catalyst is filtered off and the filtrate concentrated to a small volume in vacuo. Colorless crystals of dl-p-oxyphenylethanolamine-dl-p-camphor sulfonate are obtained, which are obtained in pure form after a single dissolution from hot absolute alcohol will. Melting point: 170 to 17 "C.

PATENTANSPROCHE: I. Verfahren zur Herstellung von Camphersulfonaten aromatischer Alkanolamine, dadurch gekennzeichnet, daß man Monooxyphenylaminoalkylketone in bekannter Weise in geeigneten Lösungsmitteln mit Camphersulfonsäuren umsetzt und die erhaltenen Monooxyphenylaminoalkylketon-camphersulfonate, besonders in wäßriger Lösung, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators in bekannter Weise hydriert. PATENT CLAIM: I. Process for the preparation of camphor sulfonates aromatic alkanolamines, characterized in that monooxyphenylaminoalkyl ketones Reacts in a known manner in suitable solvents with camphorsulfonic acids and the resulting monooxyphenylaminoalkyl ketone camphor sulfonates, especially in aqueous Solution, hydrogenated in a known manner with hydrogen in the presence of a catalyst.

Claims

2. The method according to claim I, characterized in that as Camphorsulfonic acid a-, ß- or s-camphorsulfonic acids used.

Documents considered: German Patent No. 543 529; Chem. Abstracts, Vol. 3I, 1937, Col. 405I to 4052.