DE1188583B

DE1188583B - Process for the preparation of the steroid isomers and the racemate of butane-1, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di- (methanesulfonate)

Info

Publication number: DE1188583B
Application number: DEL38274A
Authority: DE
Inventors: Rer Nat Peter Werner Feit Dr
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1960-02-22
Filing date: 1961-02-22
Publication date: 1965-03-11

Description

Verfahren zur Herstellung der Steroisomeren und des Racemats von Butan-1,2,3,4-tetrol-1 ,4-di-(methansulfonat) Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der Stereoisomeren und des Racemats von Butan-1,2,3,4-tetrol-1,4-di-(methansulfonat) der folgenden Formel In Übereinstimmung mit der üblichen Nomenklatur für Butantetrole werden im folgenden die beiden optisch aktiven Isomeren mit D-Threit-1,4-di-(methansulfonat) bzw. L-Threit-1,4-di-(methansulfonat), das Racemat mit DL-Threit-1,4-di-(methansulfonat) und das Mesoisomere mit Erythrit-1,4-di-(methansulfonat) bezeichnet. Diese bis jetzt unbekannten Substanzen sind gegen Leukämie wirksam.Process for the preparation of the stereoisomers and the racemate of butane-1,2,3,4-tetrol-1,4-di- (methanesulfonate) The invention relates to a process for the preparation of the stereoisomers and the racemate of butane-1,2 , 3,4-tetrol-1,4-di (methanesulfonate) of the following formula In accordance with the usual nomenclature for butanetetrols, the two optically active isomers with D-threit-1,4-di (methanesulfonate) and L-threit-1,4-di (methanesulfonate), the racemate with DL -Threitol 1,4-di (methanesulfonate) and the mesoisomer with erythritol 1,4-di (methanesulfonate). These hitherto unknown substances are effective against leukemia.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende Isomere oder das Racemat von 1,4-Dichlorbutan-2,3-diol, das entsprechende Isomere oder das Racemat von 1,4-Dibrombutan-2,3-diol bzw. das entsprechende Isomere oder das Racemat von 1,4-Dijodbutan-2,3-diol mit einem Salz der Methansulfonsäure, vorzugsweise dem Silbersalz derselben, oder das entsprechende Isomere oder das Racemat von 1,2,3,4-Diepoxybutan mit Methansulfonsäure umgesetzt wird. The inventive method is characterized in that the corresponding isomers or the racemate of 1,4-dichlorobutane-2,3-diol, the corresponding Isomers or the racemate of 1,4-dibromobutane-2,3-diol or the corresponding isomer or the racemate of 1,4-diiodobutane-2,3-diol with a salt of methanesulfonic acid, preferably the silver salt thereof, or the corresponding isomer or the racemate of 1,2,3,4-diepoxybutane is reacted with methanesulfonic acid.

Die Stereoisomeren und die Racemate von 1,4-Dichlorbutan-2,3-diol und 1,4-Dibrombutan-2,3-diol sind bekannte Substanzen. Die Stereoisomeren und das Racemat von 1,4-Dijodbutan-2,3-diol können durch Umsetzung des entsprechenden Isomeren oder des Racemats von 1,2,3,4Diepoxybutan mit wäßrigem Jodwasserstoff durch ein dem für die Herstellung der Isomeren von l,4-Dibrombutan-2,3-diolvon P. W. Feit in »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft», Bd. 93 (1960), S. 116, beschriebenenVerfahren analogen Verfahren hergestellt werden. Nach dem Lösen in Aceton und Fällen mit Wasser haben die vier so erzeugten 1,4-Dijodbutan-2,3-diole die folgenden Konstanten: Schmelzpunkt | [(x] n (c (c = 2ovo, in Methanol) Meso 131 bis 133 "C DL 104 bis 105,5 C D 105 bis 106,50C -8,0" L 105,5 bis 106,5"C +7,9° Im Prinzip ist es bekannt, Methansulfonsäureester von Hydroxygruppen enthaltenden Verbindungen dadurch herzustellen, daß man entsprechende Halogenverbindungen mit einem Salz, nämlich dem Silbersalz, der Methansulfonsäure umsetzt. Auf die obenerwähnten Halogendiole wurde dieses bekannte Verfahren, soweit feststellbar, jedoch noch nicht angewendet.The stereoisomers and racemates of 1,4-dichlorobutane-2,3-diol and 1,4-dibromobutane-2,3-diol are known substances. The stereoisomers and the racemate of 1,4-diiodobutane-2,3-diol can be prepared by reacting the corresponding isomer or the racemate of 1,2,3,4-diepoxybutane with aqueous hydrogen iodide by a method used for the preparation of the isomers of 1,4 Dibromobutane-2,3-diol by PW Feit in "Reports of the German Chemical Society", Vol. 93 (1960), p. 116, processes analogous to processes described. After dissolving in acetone and precipitating with water, the four 1,4-diiodobutane-2,3-diols produced in this way have the following constants: Melting point | [(x] n (c (c = 2ovo, in methanol) Meso 131 to 133 "C DL 104 to 105.5 C D 105 to 106.50C -8.0 " L 105.5 to 106.5 "C + 7.9 ° In principle, it is known that methanesulfonic acid esters of compounds containing hydroxyl groups can be prepared by reacting corresponding halogen compounds with a salt, namely the silver salt, of methanesulfonic acid. However, this known process has not yet been applied to the abovementioned halogen diols, as far as it can be determined.

Hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung wurden die Produkte des Verfahrens nach der Erfindung verglichen mit dem aus der USA.-Patentschrift 2917 432 bekannten Tetramethylester der Methansulfonsäure der Formel: CH3- S02-OCH2 C112- CH,- CH2-O- SOz - CH3 der sich, wie ersichtlich, nur durch das Fehlen von zwei Hydroxylgruppen von den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen unterscheidet. Als Arzneimittel wird dieser bekannte Ester zwar bei chronischer granulocytischer Leukämie empfohlen, jedoch wird vor seiner Anwendung bei akuter Leukämie, Hodgkinscher Krankheit und festen Tumoren gewarnt, da er in diesen Fällen wirkungslos ist (s. »New and Nonofficial Drugsa, 1959, S. 183 bis 184). With regard to their pharmacological effects, the products of the method according to the invention compared with that of the U.S. patent 2917 432 known tetramethyl ester of methanesulfonic acid of the formula: CH3-S02-OCH2 C112- CH, - CH2-O- SOz - CH3 which, as can be seen, is only due to the absence of distinguishes two hydroxyl groups from the compounds obtainable according to the invention. As a drug, this well-known ester is used in chronic granulocytic Leukemia recommended, however, before using it in acute leukemia, Hodgkinscher Disease and solid tumors, as it is ineffective in these cases (see Sect. »New and Nonofficial Drugsa, 1959, pp. 183 to 184).

Diesem bekannten Produkt gegenüber erwiesen sich die erfindungsgemäß erhältlichen Arzneimittel über-509 518/475 raschenderweise als wesentlich überlegen, und zwar sowohl hinsichtlich der Toxizität als hinsichtlich der pharmazeutischen Wirkung. Compared to this known product, those according to the invention were found Medicines available via 509 518/475 surprisingly, as essential superior, both in terms of toxicity and in terms of pharmaceutical quality Effect.

Vergleichsversuche, die in neuerer Zeit angestellt wurden und in >Cancer Chemotherapie Reports«, Bd. 10 (1960), S. 99, 104 und 106 veröffentlicht sind, zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Produkte in Form des L-Stereoisomeren gegenüber dem bekannten 1,4-Dimethansulfonyloxy-n-butan. In der Veröffentlichung wird festgestellt, daß das Threitbis-methansulfonat bei der Behandlung der Dunning-Leukämie bei »Fischer «-Ratten dem 1,4-Dimethansulfonyloxy-n-butan bedeutend überlegen ist. Abgesehen von einer auffallenden Herabsetzung der Toxizität wird dem Mittel nach der Erfindung eine viel größere chemothermapeutische Wirksamkeit« bescheinigt. Da inzwischen eine gleich gute Wirkung für das D-Isomere festgestellt wurde, kommt diese selbstverständlich auch dem Racemat zu. Comparative tests that have recently been carried out and in "Cancer Chemotherapy Reports", Vol. 10 (1960), pp. 99, 104 and 106 published show the superiority of the products according to the invention in the form of the L-stereoisomer compared to the known 1,4-dimethanesulfonyloxy-n-butane. In the publication the threitbis methanesulfonate is found to be useful in the treatment of Dunning's leukemia is significantly superior to 1,4-dimethanesulfonyloxy-n-butane in "Fischer" rats. Apart from a noticeable reduction in toxicity, according to the agent attested that the invention had a much greater chemothermal effectiveness ”. There in the meantime an equally good effect for the D-isomer has been established this of course also applies to the racemate.

Diesen positiven Ergebnissen gegenüber sei noch einmal auf die Wirkungslosigkeit des Esters nach der USA.-Patentschrift 2 917 432 bei festen Tumoren hingewiesen (s. das oben zitierte Jahrbuch »New an Nonofficial Drugs«, 1959). Es ist zweifellos überraschend, daß eine so geringe Abwandlung der Struktur zu derart deutlichen Unterschieden in der chemotherapeutischen Wirkung führt. Against these positive results, one more point is the ineffectiveness of the ester according to US Pat. No. 2,917,432 in solid tumors (See the above-cited "New an Nonofficial Drugs" yearbook, 1959). It is undoubtedly It is surprising that such a slight modification of the structure leads to such clear differences results in the chemotherapeutic effect.

Als weitere Verbindung wurde für die Behandlung von Leukämien der 1,6-Dimethansulfony]-D-mannit vorgeschlagen (vgl. »Die Naturwissenschaften«, Bd. 46 [1959], S. 84), der auch als »D-Mannit-bis-methansulfonate bezeichnet werden kann und sich von den Verbindungen nach der Erfindung durch zwei zusätzliche - CHOH-Gruppen unterscheidet. Gegenüber den aus der USA.-Patentschrift 2 917 432 bekannten Verbindungen scheint auch diese Substanz gewisse Vorzüge bei der chemotherapeutischen Anwendung zu besitzen. Another connection was made for the treatment of leukemia the 1,6-Dimethanesulfony] -D-mannit proposed (see "Die Naturwissenschaften", Vol. 46 [1959], p. 84), which are also referred to as »D-mannitol bis-methanesulfonate can and differ from the compounds according to the invention by two additional - CHOH groups differs. Compared to the compounds known from US Pat. No. 2,917,432 This substance also seems to have certain advantages in chemotherapeutic use to own.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert: Beispiel 1 DL-Threit-1,4-di-(methansulfonat) Es wurden 12,4g DL-1,4-Dibrombutan-2,3-diol in 45 cm3 wasserfreiem Acetonitril gelöst, 30 g des Silbersalzes der Methansulfonsäure zugegeben und die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Hierauf wurde das Silberbromid von der heißen Mischung durch Filtrieren getrennt und das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde ohne Erhitzen in Aceton zerrieben, welches das Verfahrensprodukt löste, jedoch das überschüssige Silbersalz der Methansulfonsäure ungelöst zurückließ. Die letztere Substanz wurde abfiltriert, und das Verfahrensprodukt wurde durch Entfernen des Acetons aus dem Filtrat durch Verdampfen unter Vakuum erhalten. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, in Aceton gelöst und mit Äther gefällt. Der Schmelzpunkt der gereinigten Verbindung betrug 100 bis 100,5"C. The invention is explained in more detail using the following examples: Example 1 DL-Threit-1,4-di- (methanesulfonate) 12.4 g of DL-1,4-dibromobutane-2,3-diol Dissolved in 45 cm3 of anhydrous acetonitrile, 30 g of the silver salt of methanesulfonic acid added and the mixture refluxed for 1 hour. Thereupon the silver bromide became separated from the hot mixture by filtration and the filtrate under vacuum to Evaporated dry. The residue was triturated in acetone without heating, which the process product, however, dissolved the excess silver salt of methanesulfonic acid left unsolved. The latter substance was filtered off and the product of the process was made by removing the acetone from the filtrate by evaporation in vacuo obtain. The crude product was recrystallized from ethanol, dissolved in acetone and like with ether. The melting point of the purified compound was 100 to 100.5 "C.

Beispiel 2 Erythrit-1 ,4-di-(methansulfonat) Es wurde Meso-1,4-dibrombutan-2,3-diol mit dem Silbersalz der Methansulfonsäure umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Hierdurch wurde die Substanz mit einem Schmelzpunkt von 120,5 bis 121"C erhalten. Example 2 Erythritol-1,4-di- (methanesulfonate) Meso-1,4-dibromobutane-2,3-diol reacted with the silver salt of methanesulfonic acid and the reaction product as isolated and purified in Example 1. This gave the substance a melting point from 120.5 to 121 "C.

Beispiel 3 n-Threit-l ,4-di-(methansulfonat) Es wurde D-1,4-Dibrombutan-2,3-diol mit dem Silbersalz der Methansulfonsäure umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Hierdurch wurde die Substanz mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 101"C und [OC]2D = +5,5° (c = 20/0, in Aceton) erhalten. Example 3 n-Threit-1,4-di (methanesulfonate) D-1,4-dibromobutane-2,3-diol reacted with the silver salt of methanesulfonic acid and the reaction product as isolated and purified in Example 1. This gave the substance a melting point from 100 to 101 "C and [OC] 2D = + 5.5 ° (c = 20/0, in acetone).

Beispiel 4 L-Threit-l ,4-di-(methansulfonat) Es wurde L-1,4-Dibrombutan-2,3-diol mit dem Silbersalz der Methansulfonsäure umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Hierdurch wurde die Substanz mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 101"C und [o;]2o = 5,30 (c = 201o, in Aceton) erhalten. Example 4 L-Threit-1,4-di (methanesulfonate) L-1,4-dibromobutane-2,3-diol reacted with the silver salt of methanesulfonic acid and the reaction product as isolated and purified in Example 1. This gave the substance a melting point from 100 to 101 "C and [o;] 2o = 5.30 (c = 201o, in acetone).

BeispielS Erythrit- 1 ,4-di-(methansulfonat) Es wurde zu einer Lösung von 20 g Methansulfonsäure in 50 cm3 Äther eine Lösung von 4,3 g Meso-1,2,3,4-diepoxybutan in 50 cm8 Äther tropfenweise unter Rühren bei 0° C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen, worauf die Ätherlösung von einer öligen Phase dekantiert wurde, aus welcher sich bei Zugabe von Äthanol Kristalle ausschieden. Die Kristalle wurden von der Lösung getrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Die so erhaltene Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 120,5 bis 121"C. Example S Erythritol 1,4-di (methanesulfonate) It became a solution of 20 g methanesulfonic acid in 50 cm3 ether a solution of 4.3 g meso-1,2,3,4-diepoxybutane in 50 cm8 ether added dropwise with stirring at 0 ° C. The reaction mixture was left to stand at room temperature for 16 hours, whereupon the ethereal solution of an oily phase was decanted, from which crystals are formed when ethanol is added eliminated. The crystals were separated from the solution and recrystallized from ethanol. The compound thus obtained had a melting point of 120.5 to 121 "C.

Claims

Claim: Process for the preparation of the stereoisomers and of the racemate of butane-1,2,3,4-tetrol-1,4-di (methanesulphonate), characterized by this hn e t that the corresponding isomer or the racemate of 1,4-dichlorobutane-2,3-diol, the corresponding isomer or the racemate of 1,4-dibromobutane-2,3-diol or the corresponding isomers or the racemate of 1,4-diiodobutane-2,3-diol with a salt of methanesulfonic acid or the corresponding isomer or the racemate of 1,2,3,4-diepoxybutane Reacts with methanesulfonic acid. ~~~~~~~~~ Publications considered: »Journal of the American Chemical Society "75: 2257 (1953); “Reports from the Germans chemical society ", Vol. 71 (1938), p. 716.