DE1040013B

DE1040013B - Process for the preparation of sodium salts of dextran-phosphoric acid esters

Info

Publication number: DE1040013B
Application number: DEF20830A
Authority: DE
Inventors: Antonello Gallo
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1955-07-20
Filing date: 1956-07-19
Publication date: 1958-10-02

Description

Verfahren zur Herstellung von Natriumsalzen von Dextran-phosphorsäureestern Die Erfindung betrifft ain Verfahren zur Herstellung der Natriumsalze der Phosphorsäureester des Dextrans. Process for the preparation of sodium salts of dextran-phosphoric acid esters The invention relates to a process for the preparation of the sodium salts of the phosphoric acid esters of dextran.

D. iese Verbindungen sind Salze und können verschiedene Veresterungsstufen aufweisen (1 bis 3 veresterte Hydroxylgruppen pro C6-Einheit). Die teilweise abgebauten Verbindungen besitzen Molekulargewichte zwischen 50000 und 60000. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindumgon stellen die ersten synthetischen Produkte dar, diß-abgestehan von anderen wichtigen Wirkungen-therapeutisch als Anti. lipämiemittel anwendbar sind. D. These compounds are salts and can have various stages of esterification have (1 to 3 esterified hydroxyl groups per C6 unit). The partially dismantled Compounds have molecular weights between 50,000 and 60,000. According to the invention The compounds produced represent the first synthetic products, diß-abstehan of other important effects-therapeutic than anti. lipemia agents applicable are.

Es sind bereits Schwefelsäureester von Polysacchariden mit therapeutischer Wirkung bekannt, z. B. das » Treburon « und das » Trombostop « (Schwefelsäureester der Polygalacturonsäure), das » Paritol « (Schwefelsäureester der Polymannuronsäure) unddas Dextransulfat, das aber, mit Ausnahme bestimmter Molekülgroßen, giftig ist. Diese Ester wirken aber midht nur antilipämisch, sondern hauptsächlich antikoagulierend (d. h., sie setzen den Fettgehalt des Blutes herab bzw. sie emulgieren das Fett des Blutplasmas). Der besondere Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Salze besteht nun darin, daß sie neben einer bedeutenden antilipämischen Wirkung weder giftig noch antikoagulierend sind, wodurch sie sich z. B. für die ArteriosklerosetnerapJeeignen, wobei die besondere Wichtigkeit der Salze eben darin liegt, daß das Fehlen einer antikoagulierenden Wirkung die Möglichkeit einer Gefahr ausschließt (d. h., es besteht praktisch keinerlei Beeinflussung der Koagulationszeit). Hingegen können wegen der damit verbundenen Gefahren die Antikoagulationsmittel therapeutisch nicht als Antilipämiemittel benutzt werden, selbst wenn sie an und für sich antilipämisch, e Wirkung hätten. There are already sulfuric acid esters of polysaccharides with therapeutic Effect known, e.g. B. the "Treburon" and the "Trombostop" (sulfuric acid ester polygalacturonic acid), the "paritol" (sulfuric acid ester of polymannuronic acid) and the dextran sulfate, which, with the exception of certain molecular sizes, is poisonous. However, these esters only have an anti-lipemic effect, but mainly have an anti-coagulant effect (i.e. they reduce or emulsify the fat in the blood of blood plasma). The particular advantage of the salts prepared according to the invention consists in the fact that in addition to having a significant anti-lipemic effect neither are toxic nor anticoagulant, which makes them z. B. for arteriosclerosis therapy the particular importance of the salts lies in the fact that the absence of a anticoagulant effect eliminates the possibility of danger (i.e., there is practically no influence on the coagulation time). However, because of the associated dangers the anticoagulants therapeutically not as antilipemic agents be used even if they were in and of themselves anti-lipemic in effect.

Bei den ernndungsgemäß hergestellten Produkten wurden zwei physiologische Wirkungen festgestellt : Die eine besteht in der Zunahme der Wanderungsgeschwindigkeit der höheren Lipoproteine (d. h. von solchen mit höherem Molekulargewicht) und wurde mittels Papier-Elektrophorese nachgewiesen ; die zweite besteht in der Klärung eines lipämischen Plasmas. Ein Beispiel dieser Klärung ist in der Zeichnung dargestellt, in der die Klärungskurven des Plasmas eines Hundes aufgetragen sind, dem 3 Stunden nach einer fetten Mahlzeit die ernndungsgemäß hergestellten Substanzen eingespritzt wurden, und zwar bezieht sich die obere Kurve auf intravenöse, die untere Kurve auf intramuskuläre Einspritzungen. Auf der Ordinate sind die im Beckmann-Spektrometer abgelesenen prozentualen Transmissionswerte bei # = 700 i aufgetragen, auf der Abszisse die nach der Injektion verflossene Zeit in Minuten. In the case of the products made according to the designation, two were physiological Effects noted: One is an increase in the speed of migration of the higher lipoproteins (i.e., those of higher molecular weight) and became detected by paper electrophoresis; the second is to clarify one thing lipemic plasma. An example of this clarification is shown in the drawing, in which the clearing curves of the plasma of a dog are plotted, the 3 hours After a fatty meal, the substances prepared according to the specification are injected the upper curve relates to intravenous, the lower curve for intramuscular injections. On the ordinate are those in the Beckmann spectrometer percent transmission values read off at # = 700 i plotted on the abscissa the elapsed time in minutes after the injection.

Die folgende Zahlentafel enthält die im Diagramm eingetragenen Werte (links sind für jede Kurve die auf Wasser bezogenen Werte eingetragen, dias eine 100%ige TransmissionT für ein monochromatisches Lichtbündel besitzt). Obere Kurve Untere Kurve "ArZeitVoTZeit 43 0' 5 0' 90 30' 13 30' 94 60'21 60' 84 90'60 90' 67 120'75 120' 30 150'75 150' Das ernndungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Salze ist folgendermaßen gekennzeichnet : Gereinigtes, aktiviertes und getrocknetes, gegebene'nfalls abgebautes Dextran wird in wasserfreiem Pyridin bei Temperaturen zwischen--22 und 0° C mit einem Überschuß an Phosphoroxyohlorid oder an Phosphorpentoxyd und Phosphorsäure versetzt und die Veresterung bei Temperaturen bis etwa 40° C während, eines längeren Zeitraumes zu Ende geführt.The following table of figures contains the values entered in the diagram (on the left, the values relating to water are entered for each curve, which has a 100% transmissionT for a monochromatic light beam). Upper curve Lower curve "ArZeitVoTZeit 43 0 '5 0' 90 30 '13 30' 94 60'21 60 ' 84 90'60 90 ' 67 120'75 120 ' 30 150'75 150 ' The process according to the nomination for the production of the new salts is characterized as follows: Purified, activated and dried, possibly degraded dextran is mixed with an excess of phosphorus oxychloride or of phosphorus pentoxide and phosphoric acid in anhydrous pyridine at temperatures between -22 and 0 ° C Esterification at temperatures up to about 40 ° C for a longer period of time to complete.

Dann werden die Ester mit Natronlauge neutralisiert und die gebildeten Natriumsalze mittels Äthanol ausgefällt.Then the esters are neutralized with sodium hydroxide solution and the formed Sodium salts precipitated using ethanol.

Die Ausführung dieses. Verfahrens erfolgt z. B. in folgender Weise : Das Dextran wird mit Alkohol und Aceton gereinigt und durch Behandlung mit wasserfreiem Pyridin aktiviert, oder aber es wird mit NH3 --nd : nd Kalium behandelt. Nach Trocknung wird das Dextran in wasserfreiem Pyridin suspendiert und in der Kälte (zwischen 0 und-22° C) mit einer um 20 bis 40% höheren als der stöchiometrischen Menge Phosphoroxychlorid behandelt. Das Reagens muß unbedingt sehr langsam zugesetzt werden, und die Su-*pension des Dextrans im Pyridin muß kräftig durchgerührt werden, da es zur Bildung innerer Ester erforderlich ist. daß wenig Reagens mit einer großen Menge des veresterbaren Produkts in Berührung kommt. The execution of this. Procedure takes place z. B. in the following way : The dextran is purified with alcohol and acetone and treated with anhydrous Pyridine activated, or it is treated with NH3 --nd: nd potassium. After drying the dextran is suspended in anhydrous pyridine and stored in the cold (between 0 and -22 ° C) with a 20 to 40% higher than the stoichiometric amount of phosphorus oxychloride treated. It is imperative that the reagent be added very slowly, and the supension of the dextran in pyridine must be stirred vigorously as it leads to the formation of internal Ester is required. that little reagent with a large amount of the esterifiable Product comes into contact.

Es wird sodann in der Wärme (etwa 40° C) 20 Stunden durchgerührt, die Suspension auf-40° C gekühlt und durch Versetzen mit Natriumhydroxyd ias Natriumsalz des Esters gebildet, wobei die Temperaturzwischen-15und+15°Cgehaltenwird. It is then stirred in the warm (about 40 ° C) for 20 hours, the suspension is cooled to -40 ° C. and the sodium salt is added by adding sodium hydroxide of the ester, keeping the temperature between -15 and + 15 ° C.

Die dickflüssigere Schicht wird abgetrennt, eventuell in einem mechanischen Zerkleinerungsgerät gepulvert und daraus mittels Äthylalkohol das Natriumsalz des Dextranphosphorsäureesters ausgefällt, das nochmals in Wasser gelöst, durch Dialyse gereinigt, nochmals mit Äthylalkohol ausgefällt und getrocknet wird.The thicker layer is separated, possibly in a mechanical way Crushing device powdered and from it the sodium salt of using ethyl alcohol Dextran phosphoric acid ester precipitated, which was redissolved in water, by dialysis cleaned, precipitated again with ethyl alcohol and dried.

An Stelle des Phosphoroxychlorids könen auch die entsprechenden Mengen P2O5 und Phosphorsäure benutzt werden. In diesem Falle wird das gereinigte und aktivierte Dextran in wasserfreiem Pyridin, das P2O5 gelöst enthlt, suspendiert; sodann läßt man bei etwa 0° C tropfenweise Phosphorsäure zufließen und etwa l Stunde bei Zimmertemperatur sowie anschließend 45 Stunden bei etwa 40° C ruhen. Nach dem Erkalten auf 0°C wird mittels NaOH ein pH-Wert von 7 bis 7, 5 eingestellt, worauf das Produkt wie bereits beschrieben, abgeschieden wird. The corresponding amounts can also be used in place of the phosphorus oxychloride P2O5 and phosphoric acid can be used. In this case, the cleaned and activated Dextran suspended in anhydrous pyridine containing P2O5 dissolved; then lets phosphoric acid is added dropwise at about 0 ° C and about 1 hour at room temperature and then rest for 45 hours at about 40 ° C. After cooling down to 0 ° C a pH of 7 to 7.5 is set using NaOH, whereupon the product as already described, is deposited.

Die Entwässerung der Ester im mechanischen Zerkleinerungsgerät ist neu. Dadurch genügt ein Viertel der sonst benötigten Zeit, um das Produkt zu zermahlen, und der Alkoholbedarf geht auf die Hälfte zurück. The esters are dewatered in the mechanical grinder New. This means that a quarter of the time otherwise required is sufficient to grind the product, and alcohol consumption is halved.

Weiter ist zu bemerken, daß die freien Ester der hier beschriebenen Produkte unbeständig sind ; daher müssen sie in Form ihrer Natriumsalze hergestellt werden, wie bereits beschrieben oder in den folgenden Beispielen angegeben. Die nach der Erfindung gewonnenen Salze sind neue Verbindungen. It should also be noted that the free esters are those described here Products are volatile; therefore, they must be made in the form of their sodium salts are as already described or given in the following examples. the Salts obtained according to the invention are new compounds.

Es folgen einige Herstellungsbeispiele von Dextranphosphorsäureestersalzen. In diesen Beispielen betragen dieAusbeuten 60°/e der theoretischen Ausbeute. Some preparation examples of dextran phosphoric acid ester salts follow. In these examples the yields are 60 ° / e of the theoretical yield.

Das Molekulargewicht der Produkte, sofern nichts anderes angegelen ist, beträgt ungefähr 60000.The molecular weight of the products, unless otherwise stated is is approximately 60000.

Beispiel 1 Einer aus 40 g Dextran in 50 ccm 99, 9°/oigem Alkohol bereiteten Suspension werden auf einmal 200 ccm Wasser zugesetzt. Man rfihrt kräftig um, und sobald das Dextran gelatiniert ist, werden 500 ccm Aceton zugesetzt, und es wird weitere 20 Minuten gerührt. Example 1 One from 40 g of dextran in 50 cc of 99.9% alcohol 200 cc of water are added all at once to the prepared suspension. One moves vigorously um, and as soon as the dextran has gelatinized, 500 cc of acetone are added, and it is stirred for a further 20 minutes.

Das Gemisch wird 30 Minuten ruhen gelassen, sodann wird das Dextran abfiltriert, mit 600 ccm wasserfreiem Pyridin versetzt und 30 Minuten kräftig gerfihrt. Dieses Gemisch wird über Nacht ruhen gelassen und dann filtriert. Diese Behandlung wird noch zweimal wiederholt, zuerst mit 400 ccm, dann mit 200 ccm Pyridin. Anschließend wird das Dextran u-reter Vakuum bei 40° C getrocknet.The mixture is allowed to stand for 30 minutes at which time the dextran becomes filtered off, mixed with 600 ccm of anhydrous pyridine and stirred vigorously for 30 minutes. This mixture is left to rest overnight and then filtered. This treatment is repeated twice more, first with 400 cc, then with 200 cc pyridine. Afterward the dextran is dried under vacuum at 40 ° C.

In einen 1-1-Kolben mit abgedichtetem Rührwerk, Tropftrichte und CaCl2-Rohr werden 30 g des wie oben vorbehandelten Produkts singetragen und sodann mit Trockeneis auf -22° C gekühlt, worauf aus dem Tropftrichter langsam innerhalb 55 Minuten 40 ccm POCl3 zugeträufelt werden. Während dieser Behandlung wird eine Temperatur zwischen-22 und -15°C eingehalten. Sobald alles POCl3 zugesetzt ist, steigert man die Temperatur innerhlab 10 Minuten auf +4°C und innerhalb von 30 Minuten weiter auf +23° C. In a 1-1 flask with a sealed agitator, dropping funnel and CaCl2 tube, 30 g of the product pretreated as above are carried singly and then cooled with dry ice to -22 ° C, whereupon from the dropping funnel slowly within 55 minutes 40 cc POCl3 are instilled. During this treatment, a Temperature between -22 and -15 ° C maintained. As soon as all the POCl3 is added, the temperature is increased to + 4 ° C within 10 minutes and within 30 minutes further to + 23 ° C.

Der Kolben wird auf ein auf 38°C eingestelltes Bad gesetzt, welche Temperatur innerhalb von 15 Minuten erreicht und sodann, bei ununterbrochenem Rühren der Masse, während 20 Stunden beibehalten wird. Der Kolben wird vom Bade genommen, die Lösung abermals mit Trockeneis unterkühlt, und während mit dem Rühren fortgefahren wird, wird tropfenweise 40°/oige unterkühlte NaOH-Lösung zugesetzt, und zwar derart. daß die Temperatur der Lösung zwischen-15 und-5° C bleibt.The flask is placed on a bath set at 38 ° C, which Temperature reached within 15 minutes and then, with continuous stirring of the mass, is maintained for 20 hours. The flask is taken from the bath the solution again supercooled with dry ice, and while continuing with stirring 40% supercooled NaOH solution is added dropwise in such a way. that the temperature of the solution remains between -15 and -5 ° C.

Nach diesem Zusatz werden in kleinen Anteilen 300 ccm H2 0 zugegeben, wobei die Temperatur auf 0°C steigt. Nun wird abermals Na OH zugesetzt, bis ein pH-Wert von 7 bis 7, 5 erreicht ist. Bei Zimmertemperatur wird 60 Minuten gerührt und sodann 10 Minuten bei +30 bis 32° C gehalten. Man filtriert, füllt in einen Scheidetrichter, und nach Entfernung der oberen Schicht wird die untere Schicht mit 99%igem Äthylalkohol behandelt. Es bildet sich ein Öl, das sich in ein pastenartiges Produkt verwandelt. After this addition, 300 ccm H2 0 are added in small portions, the temperature rising to 0 ° C. Now Na OH is again added until a pH 7 to 7.5 is reached. The mixture is stirred for 60 minutes at room temperature and then held at +30 to 32 ° C for 10 minutes. Filter, fill into one Separating funnel, and after removing the top layer, the bottom layer becomes treated with 99% ethyl alcohol. An oil is formed, which turns into a paste-like Product transformed.

T) ie Mutterlauge wird dekantiert, die Paste nochmals mit Äthylalkohol behandelt und in einem mechanischen Zerkleinerungsgerät gepulvert ; dieses Pulver wird abnitriert, in wenig Wasser gelöst und nochmals mit Äthylalkohol gefällt. Nach nochmaligem Auflösen in tasser wird 120 Stunden in fließendem Wasser dialyiert. Die Substanz wird bei 40° C unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Atihylalkohol gefällt.The mother liquor is decanted, the paste again with ethyl alcohol treated and powdered in a mechanical crusher; this powder is nitrated, dissolved in a little water and precipitated again with ethyl alcohol. To redissolving in tasser is dialyzed in running water for 120 hours. The substance is concentrated to a small volume at 40 ° C. under vacuum and with Ethyl alcohol like.

Man gewinnt auf diese Weise das Natriumsalz des Dextranphosphorsäureesters, ein gerueh-und geschmackloses Pulver, das sich beim Erhitzen zersetzt. ohne zu schmelzen. Durch Hydrolyse nach bekannten Verfahren spalten sich einfache Gluocsemoleküle ab.The sodium salt of dextran phosphoric acid ester is obtained in this way, a odorless and tasteless powder that decomposes when heated. without melting. Simple glucose molecules are split off by hydrolysis according to known processes.

Die Analyse ergibt 13, 5% C, 1, 3 O/o H, 25, 9°/o Na und 17, 4"/o P, entsprechend drei veresterten Hydroxylgruppen je Cg-Einheit.The analysis gives 13.5% C, 1.3 O / o H, 25.9% Na and 17.4 "/ o P, corresponding to three esterified hydroxyl groups per Cg unit.

An Stelle der beschriebenen Reinigung und Aktivierung des Dextrans mit Pyridin kann die Reinigung auch mit NH3 und K folgendermaßen erfolgen : 38 g Dextran werden bei-50° C in flüssigem NH3 gelöst. Dieser Lösung werden in kleinen Anteilen 6, 2 g metallisches Kalium zugesetzt, wobei die Masse durchgerührt und vor jedem weiteren Zusatz das Verschwinden der blauen Färbung abgewartet wird, die sich durch den Kaliumzusatz bildet. Man läßt das NH3 langsam verdampfen und entfernt die letzten Spuren bei 45°C unter Vakuum im Ofen. Die Veresterung erfolgt anschließend, wie bereits beschrieben. Instead of the described cleaning and activation of the dextran with pyridine, cleaning can also be carried out with NH3 and K as follows: 38 g Dextran are dissolved in liquid NH3 at -50 ° C. This solution will come in small Portions 6, 2 g of metallic potassium added, the mass being stirred and wait for the blue color to disappear before each additional addition formed by the addition of potassium. Allow the NH3 to slowly evaporate and remove the last traces at 45 ° C under vacuum in the oven. The esterification takes place afterwards, as already described.

Beispiel 2 10 g Dextran, das wie im Beispiel 1 vorbehandelt wurde, werden in einem 1-1-Kolben mit abgedichtetem Rührwerk und Ca Cl2-Rohr mit 200 ccm wasserfreiem Pyridin versetzt, in dem 6, 3 g P2O5 gelöst wurden. Example 2 10 g of dextran, which has been pretreated as in Example 1, are in a 1-1 flask with a sealed stirrer and Ca Cl2 tube with 200 ccm anhydrous pyridine was added, in which 6.3 g of P2O5 were dissolved.

Der Kolben wird in ein mit Eis gefülltes Bad eingesetzt, und man läßt innerhalb von 20 Minuten tropfenweise 1, 9 ccm Phosphorsäure (spezifisches Gewicht 1, 59) zufließen. Der Kolben wird vom Eis genommen und bei Zimmertemperatur während 60 Minuten ruhen gelasse. Anschließend wird der Kolben auf ein Bad von 40° C gesetzt, wo er 45 Stunden lang verbleibt. Nach dem Abkühlen auf 0° C wird mit Na OH auf einen pH-Wert von 7 bis 7, 5 eingestellt, die dickflüssigere Schicht entfernt und die verbleibende Substanz mit 99°/oigem Athylalkohol in einem mechanischem Zerkleinermngsgerät behandelt. Das gewonnene Pulver wird abfiltriert, in wenig Wasser gelöst und 60 Stunden in fließendem Wasser dialysiert, sodann nochmals mit Äthylalkohol gefällt. Anschließend wird filtriert und unter Vakuum bei 60% getroclcnet. Das Produkt besitzt die gleichen chemiscban Eigenschaften wie das Produkt nach Beispiel 1.The flask is placed in an ice-filled bath and left 1.9 ccm of phosphoric acid (specific gravity 1, 59). The flask is removed from the ice and kept at room temperature during Let rest for 60 minutes. The flask is then placed in a bath at 40 ° C, where it remains for 45 hours. After cooling to 0 ° C, Na OH is added to a pH from 7 to 7.5 adjusted, the thicker layer removed and the remaining Substance with 99% ethyl alcohol in a mechanical Crushing device treated. The powder obtained is filtered off in a little water dissolved and dialyzed for 60 hours in running water, then again with ethyl alcohol pleases. It is then filtered and dried under vacuum at 60%. The product has the same chemical properties as the product according to example 1.

Beispiel 3 5 g Dextran, 200 ccm Waser und 40 ccm n-H Cl werden in einen 1000 ccm fassenden Kolen mit Rückflußkühler eingetragen und darin 8 Stunden erhitzt. Example 3 5 g of dextran, 200 cc of water and 40 cc of n-H Cl are in entered a 1000 ccm kettle with reflux condenser and 8 hours in it heated.

Nach dem Erkalten wird mit n-Na O H auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Man versetzt die Lösung mit 200 ccm Aceton und schleudert den Rückstand ab; der flüssige Anteil wird unter Vakuum auf 75 ccm eingeengt und daraus mittels Äthylalkohol die Fraktion a ausgefällt, der Molekulargewicht zwischen 1000 und 20 000 schwankt. After cooling, the pH is adjusted to 7 with n-Na O H. The solution is mixed with 200 cc of acetone and the residue is centrifuged off; the liquid portion is concentrated under vacuum to 75 ccm and from it using ethyl alcohol the fraction a precipitated, the molecular weight fluctuates between 1,000 and 20,000.

5 g des festen abgeschleuderten Anteils werden in n einem 500-ccm-Kolben mit Rückflußkühler mit 100 ccm \Vass, er in Lõsung gebracht, mit 10 ccm n-HCl versetzt und 12 Stunden am Rücknußkühler behandelt. 5 g of the solid part thrown off are in a 500 cc flask with a reflux condenser with 100 ccm \ Vass, brought into solution, mixed with 10 ccm of n-HCl and treated for 12 hours on a re-nut cooler.

Nach dem Erkalten wird die Lösung mittels n-NaOH auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, mit 100 ccm Aceton versetzt, sodann der Niederschlag abgeschleudert. mit wenig Wasser aufgenommen, nochmals mit Äthylalkohol gefällt und unter Vakuum getrocknet. After cooling, the solution is brought to a pH value using n-NaOH set of 7, mixed with 100 ccm of acetone, then the precipitate is centrifuged off. taken up with a little water, again precipitated with ethyl alcohol and under vacuum dried.

Diesist die Fraktion b. deren Molgewicht 60 000 übersteigt. This is fraction b. whose molecular weight exceeds 60,000.

Der nüssige abgeschleuderte Anteil wird unter Vakuum auf 75 ccm eingeengt und daraus mittels Äthylalkohol die Fraktion c mit einem Molgewicht zwischen 20000 und 60000 ausgefällt. Auf diese Weise können aus Dextran in bekannter Weise Fraktionen mit unterschiedlichem Molgewicht gewonnen werden. Dies ist von Bedeutung, weil die antilipämische Wirkung, die Giftigkeit usw. ja nach der Größe des Moleküls verschieden sind. Es wurde gefunden, daß für die Produkte der Erfindung das günstigste Molgewicht etwa 20000 beträgt. The nutty portion thrown off is concentrated to 75 cc in vacuo and from this fraction c with a molecular weight between 20,000 using ethyl alcohol and 60,000 failed. In this way, fractions can be obtained from dextran in a known manner obtained with different molecular weights will. This is important because the anti-lipemic effect, toxicity, etc. depending on the size of the molecule are. It has been found that the most favorable molecular weight for the products of the invention is about 20,000.

Die abgebaute Dextranfraktion a wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, vorbehandelt und verestert. Diese Fraktion kann auch nach der Methode des Beispiels 2 behandelt werden. Das Produkt besitzt dieselben chemischen Eigenschaften wie das Pro, dukt des Beispiels 1. The degraded dextran fraction a is, as described in Example 1, pretreated and esterified. This fraction can also follow the method of the example 2 are treated. The product has the same chemical properties as that Product of example 1.

Die abgebaute Dextranfraktion b wird nach der Methode des Beispiels 1 oder 2 behandelt. Das Produkt besitzt die gleichen chemischen Eigenschaften wie das Produkt des Beispiels 1. The degraded dextran fraction b is according to the method of the example 1 or 2 treated. The product has the same chemical properties as the product of example 1.

Die abgebaute Dextranfraktion c wird wie vorher behandelt. Das Produkt besitzt die gleichen chemischen Eigenschaften wie das Produkt des Beispiels 1. The degraded dextran fraction c is treated as before. The product has the same chemical properties as the product of Example 1.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of sodium salts of Dextran phosphoric acid esters, characterized in that purified, activated and dried, optionally degraded dextran in anhydrous pyridine Temperatures between -22 and 0 ° C with an excess of phosphorus oxychloride or added to phosphorus pentoxide and phosphoric acid and the esterification at temperatures to about 40 ° C for a prolonged period to the end, whereupon the Ester neutralized with sodium hydroxide solution and the sodium salts formed using ethanol ouch! s be felled.

Documents considered: German patent application N3146IVb / 12o (announced on March 31, 1955).