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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung, im folgenden
auch als mikromedizinischer Zellprozessor oder vereinfacht als Zellprozessor
bezeichnet, die zelluläre
Bestandteile des menschlichen oder tierischen Bluts, insbesondere Zellen
der körpereigenen
Immunabwehr wie beispielsweise T-Zellen oder Makrophagen, dergestalt modifiziert,
dass die Zellen nach ihrem Einbringen in den menschlicher oder tierischen
Körper
eine therapeutische Funktion, beispielsweise gegen Krebserkrankungen
z. B. der Leber oder Krebserkrankungen des Gehirns oder gegen andere
Erkrankungen, ausüben.
Hier und in den folgenden Abschnitten werden die beschriebenen zellulären Bestandteile
auch kurz als Zellen bezeichnet. Bei den Zellen kann es sich beispielsweise
auch um andere bereits ausdifferenzierte, körpereigene Zellen des menschlichen
oder tierischen Körpers
oder um noch nicht ausdifferenzierte Zellen wie Stammzellen handeln.
Der Zellprozessor kann in den menschlichen oder tierischen Körper implantiert
werden. Die therapeutische Funktion der in den menschlichen oder
tierischen Körper eingebrachten
modifizierten Zellen kann beispielsweise in einer kontrollierten
Wirkstoffabgabe oder in einer Geweberegeneration oder ähnlichem
bestehen.
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Verfahren
zur medizinischen Behandlung durch Wirkstoffe sind bereits altbekannt.
Bei diesen Verfahren wird in der Regel der Wirkstoff dem ganzen menschlichen
oder tierischen Körper
zugeführt.
Der Wirkstoff kann beispielsweise oral oder durch Injektion verabreicht
werden; er verteilt sich daraufhin gleichmäßig im gesamten menschlichen
oder tierischen Organismus. Der entscheidende Nachteil der bisherigen
Behandlungsmethoden ist darin zu sehen, dass auch nicht betroffene
Regionen des menschlichen oder tierischen Körpers durch die Wirkstoffe
in Mitleidenschaft gezogen werden können, und dass nur ein geringer
Teil des Wirkstoffes in den Zielbereichen zur Wirkung kommen kann.
Somit sind entsprechend hohe Wirkstoffdosen unvermeidlich.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es, eine in den menschlichen oder
tierischen Körper
implantierbare Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die es erlaubt,
menschliche oder tierische Zellen so zu modifizieren, dass diese,
nachdem sie wieder in den menschlichen oder tierischen Körper eingebracht wurden,
gezielt gewünschten
Körperpartien
bzw. Zellen zugeführt
werden und dort eine therapeutische Funktion ausüben. Durch Benutzung einer
dergestalt ausgeführten
Vorrichtung ist es somit beispielsweise möglich, mit geringer Dosierung
Krankheiten gezielt zu bekämpfen
oder Gewebe gezielt aufzubauen und zu stärken, ohne dabei unbeteiligte
Regionen des Körpers
zu tangieren.
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Diese
Aufgabe wird durch eine Vorrichtung gemäß Patentanspruch 1 sowie ein
Verfahren gemäß Patentanspruch
67 gelöst.
Vorteilhafte Weiterbildungen der erfindungsgemäßen Vorrichtung sowie der beschriebenen
Verfahren und Verwendungen werden in den jeweiligen abhängigen Ansprüchen beschrieben.
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Eine
erfindungsgemäße Vorrichtung
weist die folgenden Bestandteile auf: Eine Vorrichtung zur Isolation
von Zellen beispielsweise aus dem Blutkreislauf oder einer Blutprobe,
eine Vorrichtung zur Fixierung von Zellen, eine Vorrichtung zum
Einbringen von Substanzen, beispielsweise von Wirkstoffen, in oder
zum Anbringen dieser Substanzen an die fixierten Zellen, und eine
Vorrichtung zur Bestimmung der Konzentration der Substanzen in den
bzw. an den Zellen. Vorteilhafterweise weist die Vorrichtung auch eine
Vorrichtung zum Einbringen von Zellen in den menschlichen oder tierischen
Blutkreislauf auf. Vorteilhafterweise erfolgt der Transport der
Zellen bzw. der Zellen und des sie umgebenden Mediums zwischen den
einzelnen Vorrichtungen des Zellprozessors desweiteren beispielsweise
mit. Hilfe von in dem Zellprozessor integrierten oder an ihm angebrachten Mikropumpen.
Die einzelnen Teilvorrichtungen zur Manipulation der Zellen sind
dabei vorteilhafterweise soweit möglich als berührungslose
Vorrichtungen ausgestaltet, da ein mechanischer Kontakt zwischen einer
Immunzelle und einer Oberfläche
eine Immunreaktion auslösen
kann.
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Die
Zellhandhabung, also beispielsweise die Isolation, die Fixierung,
das Transportieren oder das Zählen von
Zellen usw., kann jedoch auch mit Berührung erfolgen. Ein Beispiel
hierfür
ist die Zellsortierung über
Antikörper-Bindung.
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Die
erste Teilvorrichtung, die ein erfindungsgemäß ausgeführter Zellprozessor aufweist,
ist die Vorrichtung zur Isolation der Zellen. In einer ersten vorteilhaften
Ausgestaltung besteht diese Isolationsvorrichtung aus mindestens
einer Kapillare, beispielsweise aus einem hochpolymeren Kunststoff, sowie
aus mindestens zwei an dieser Kapillare bzw. diesen Kapillaren angeordneten
Elektroden. Die Zellen werden durch die Kapillare geleitet, wobei
der Kapillarendurchmesser so ausgelegt ist, dass nur einzelne Zellen
die Kapillare passieren können.
Die einzelnen Zelltypen besitzen unterschiedliche elektrische Leitwerte.
Berühren
die Zellen die Elektroden, so kommt es in Abhängigkeit vom Zelltyp zu unterschiedlich
hohen Strömen,
die gemessen werden können.
Hierdurch sind die Zellen voneinander unterscheidbar und können selektiert
werden. Eine dergestalt ausgeführte
Isolationsvorrichtung isoliert somit die benötigten Zellen aus ihrer Umgebung,
beispielsweise einer Blutprobe, durch den Vergleich der Leitfähigkeiten
verschiedener Zelltypen. In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltungsform
ist an der oder den Kapillaren mindestens ein Laserdetektor angeordnet.
Da die unterschiedlichen Zelltypen auch unterschiedliche Lichtbrechungseigenschaften
aufweisen, können
die benötigten
Zellen anhand der Lichtbrechung selektiert bzw. isoliert werden.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltungsform erfolgt die Isolation
der benötigten
Zellen durch Messungen der Impedanz, in der sich unterschiedliche
Zelltypen ebenfalls unterscheiden. In einer weiteren vorteilhaften
Ausgestaltungsform ist am Ende mindestens einer der Kapillaren eine
Ausweitung angeschlossen, wobei an bzw. in dieser beispielsweise
mit Hilfe zweier an ihr angeordneter Elektroden ein elektromagnetisches
Feld erzeugt wird. Da verschiedene Zelltypen unterschiedlich hohe
Partikelladungen besitzen, werden sie durch das elektromagnetische
Feld unterschiedlich stark beeinflusst und weisen dementsprechend
eine unterschiedlich lange Laufzeit bis zum Erreichen der Kapillarwand
im ausgeweiteten Bereich im elektromagnetischen Feld auf. Auf diese
Weise können
die benötigten
Zellen mit Hilfe ihrer Partikelladung isoliert werden. In einer
weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Vorrichtung zur Zellisolation
wird die elektrophoretische Mobilität der Zellen genutzt. Diese
elektrophoretische Mobilität
nimmt in Abhängigkeit
von Zelleigenschaften wie Dichte der Oberflächenladung, Volumen und Gewicht
unterschiedliche Werte an und kann daher auch zur Selektion des
gewünschten
Zelltyps verwendet werden. Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung
der Vorrichtung zur Zellisolation nutzt die unterschiedlichen Partikelgrößen verschiedener
Zelltypen. Hierzu wird beispielsweise eine Filtermembran verwendet,
die so ausgelegt ist, dass nur bestimmte Blutkörper die Membran passieren
können,
andere Blutkörper
werden zurückgehalten.
Es können
hierbei auch Membranfilter mit verschiedenen Porengrößen eingesetzt
werden. Eine weitere Ausgestaltungsmöglichkeit der Isolationsvorrichtung
nutzt sog. Lösungsdiffusionsmembranen. Ein
Stofftransport bzw. eine Isolation des gewünschten Zelltyps wird hierbei
beispielsweise auf die folgende Art und Weise verursacht bzw. durchgeführt: Auf
der primären
Seite einer Lösungsdiffusionsmembran
wird ein Lösungsmittel
verwendet, welches allen Inhaltsstoffen bzw. allen vorhandenen Zelltypen
entspricht. Auf der Sekundärseite
der Lösungsdiffusionsmembran
wird ein Lösungsmittel
eingesetzt, das nur für
eine bestimmte Komponente bzw. einen bestimmten Zelltyp geeignet
ist. Im Lösungsmittel
der Sekundärseite
ist somit nur der zu isolierende Zelltyp löslich. Die auf der Sekundärseite der
Lösungsmittelmembran
lösliche
Komponente bzw. der entsprechende Zelltyp hat das Bestreben, durch
die Membran hindurch zu diffundieren, alle anderen Komponenten bzw.
Zelltypen haben dieses nicht. Somit kann der benötigte Zelltyp isoliert werden.
Bei der Zellisolation mittels Filtration können selbstverständlich auch
andere Membrantypen zum Einsatz kommen. Die Filtration kann dabei
beispielsweise in einem H-förmigen
Filtermodul realisiert werden.
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Als
zweite Teilvorrichtung weist der erfindungsgemäße Zellprozessor eine Vorrichtung
zur Fixierung der Zellen auf. Die Fixierung dient hierbei dem Festhalten
der Zellen, damit die Substanz bzw. der Wirkstoff an ihnen angelagert
oder in sie eingebracht werden kann. Eine erste vorteilhafte Ausgestaltung
der Teilvorrichtung zur Zellfixierung besteht aus einer Kapillare,
beispielsweise aus einem hochpolymeren Kunststoff, aus einer Ausweitung
am Ende dieser Kapillare und einer in die Ausweitung eingebrachten
Vorrichtung zum Halten der Zelle. Die Vorrichtung zum Halten der
Zelle ist beispielsweise eine feine Nadel, die an ein elektrisches
Feld angelegt ist. Die Vorrichtung nutzt die Partikelladungen der
Zellen. Die Aufrechterhaltung der Partikelladung setzt jedoch eine
gewisse Bewegung der Zellen voraus. Daher wird im vorliegenden Fall
mit einem elektrischen Wechselfeld gearbeitet, welches die Zelle abwechselnd
festhält
und wieder abstößt, so dass diese
in Schwingung und die Partikelladung somit erhalten bleibt. Die
zu fixierenden Zellen werden somit durch ein elektrisches Wechselfeld
gehalten. Eine solche Teilvorrichtung zur Fixierung der Zellen mit Hilfe
eines elektrischen Feldes kann beispielsweise in Form eines dreidimensionalen
Mikroelektrodensystems zur berührungslosen
Zellmanipulation ausgeführt
sein. Ein solches dreidimensionales Mikroelektrodensystem ermöglicht die
Fixierung bzw. das Festhalten von Zellen in einem mit einer dielektrischen
Flüssigkeit
gefüllten
Käfig.
Das dreidimensionale Mikroelektrodensystem weist hierbei beispielsweise
die folgenden Bestandteile auf.
- • Eine zweischichtige
Elektrodenstruktur bzw. zwei Elektroden, die durch einen 40 μm dicken Durchflusskanal
aus hochpolymerem Kunststoff getrennt werden.
- • Die
Elektrodenelemente, diese können
schacht-, schlauch- oder trichterförmig oder gerade oder in Form
eines Käfigs
oder eines Schalters ausgeführt
sein, werden durch Wechselstrom oder ein rotierendes, elektrisches
Feld betrieben.
- • Die
Elektrodendicke beträgt
10 μm und
die aktiven Elektrodenoberflächen
sind minimiert, um das Aufheizen der Lösung zu verhindern.
- • Der
Betrieb des Systems erfolgt mit 5 bis 11 Volt und mit 5 bis 15 MHz.
- • Der
Kanal weist eine Durchflussrate von 300 μm/s auf.
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Eine
weitere vorteilhafte Ausgestaltung der Teilvorrichtung zur Fixierung
von Zellen der Immunabwehr ist wie folgt ausgeführt. Mit Hilfe beispielsweise
einer feinen Kapillare wird Gas oder eine Flüssigkeit beispielsweise in
einen Mikroball eingeführt,
hierdurch wird dieser aufgepumpt und somit ein Fremdkörper simuliert.
Nachdem die Abwehrzelle den simulierten Fremdkörper umschlossen hat, die Zelle
somit fixiert ist, wird der Wirkstoff auf die Zelle aufgebracht.
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Anschließend wird
das Gas bzw. die Flüssigkeit
aus dem Mikroball entlassen und die Abwehrzelle schwimmt wieder
frei. Diese Abwehrzellenfixierung durch Fremdkörpersimulation nutzt somit
die natürliche
Funktion von Abwehrzellen.
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Eine
erste vorteilhafte Ausgestaltung der Teilvorrichtung des Zellprozessors
zum Einbringen von einer Substanz in die Zelle bzw. zum Anordnen einer
Substanz an der Zelle, wobei diese Substanz ein Wirkstoff sein kann,
besteht in einer Vorrichtung zur Erzeugung von Hochspannungsimpulsen,
beispielsweise mit Hilfe von Mikroelektroden, die beispielsweise
durch Sputtern von Gold beschichtet wurden. Mit Hilfe solcher Hochspannungsimpulse, diese
können
beispielsweise in Form eines stufenförmigen Potentials realisiert
werden, werden kleine reversible Poren in der Zellhülle gebildet.
Anschließend werden
durch diese Poren die entsprechenden Substanzen bzw. Wirkstoffe
in die Zellen eingebracht. In der vorliegenden Ausführung geschieht
die Einbringung des Wirkstoffes bzw. der Substanz somit mittels Elektroporation.
Hierbei, dies gilt auch für
sämtliche im
folgenden vorgestellten Verfahren zum Einbringen einer Substanz
in die Zelle oder zum Anordnen einer Substanz an der Zelle, kann
die Oberfläche
der Substanzen bzw. Wirkstoffe so modifiziert werden, dass die Substanzen
bzw. die Wirkstoffe von den Zellen nicht mehr erkannt werden. Eine
weitere vorteilhafte Ausgestaltung der Teilvorrichtung zum Einbringen bzw.
Anordnen von Substanzen oder Wirkstoffen nutzt magnetisierbare oder
magnetisierte Nanopartikel oder kleine Kügelchen, die mit der Substanz
bzw. dem Wirkstoff beschichtet sind oder diese enthalten. Nanopartikel
sind hierbei in der Regel Partikel mit Größen von einigen Nanometern
bis hin zu einigen hundert Nanometern. Im folgenden werden dar unter jedoch
auch Partikel mit Größen beispielsweise
im Mikrometerbereich verstanden. Die Teilvorrichtung enthält nun eine
Vorrichtung zum Erzeugen eines Magnetfelds. Diese kann beispielsweise
mindestens eine Mikrospule enthalten oder daraus bestehen. Die Partikel
bzw. Kügelchen
werden mit Hilfe dieses Magnetfelds, es handelt sich hierbei vorteilhafterweise um
ein oszillierendes Feld, jedoch sind auch statische Felder möglich, in
Bewegung bzw. in Vibration versetzt und dadurch bei ausreichender
Feldstärke des
Magnetfelds befähigt,
in die Zelle einzudringen. Das oszillierende Feld kann beispielsweise
sinusförmig
oder sägezahnförmig sein.
Befinden sich die Partikel bzw. Kügelchen in einfachen Flüssigkeiten,
so werden bevorzugt statische Magnetfelder eingesetzt. Befinden
sie sich in komplexeren biologischen Medien, so werden bevorzugt
oszillierende Felder eingesetzt. Eine vorteilhafte Ausgestaltung
der magnetfeldbasierten Einbringvorrichtung weist hierbei ein Reservoir,
das mit den entsprechenden Nanopartikeln bzw. Kügelchen befüllt ist, auf. An das Reservoir ist
eine Kapillare mit einer Schleuse angeschlossen, wobei die Schleuse
immer nur eine genau definierte Anzahl an Nanopartikeln bzw. Kügelchen
passieren lässt.
Unterhalb der Kapillare ist ein Magnet angebracht. Die zu modifizierende
Zelle wird zwischen dem Magnet und der Kapillare fixiert. Der oder
die Substanzen bzw. Wirkstoffe werden auf die entsprechenden Nanopartikel
bzw. Kügelchen
aufgebracht. Diese werden davor oder danach ggf. noch magnetisiert.
Wird der Magnet bei dieser Anordnung aktiviert, so werden die Nanopartikel
bzw. Kügelchen
in die Zelle gezogen. Ausschlaggebend sind die Zeit und die Stärke des
Magnetfeldes: Die Nanopartikel bzw. Kügelchen dürfen die Zelle nicht vollständig passieren,
sie müssen
in ihr verbleiben. Als Nanopartikel bzw. Kügelchen kommen beispielsweise
Fe2O3 oder Fe3O4 enthaltende Partikel
oder paramagnetische Partikel in Frage.
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In
einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Teilvorrichtung zum
Einbringen von Substanzen bzw. Wirkstoffen in die Zelle werden Liposome
verwendet. Liposome haben die Fähigkeit,
die Zellwand einer Zelle zu durchdringen, somit lässt sich
mit ihrer Hilfe eine Substanz oder ein Wirkstoff in die Zelle übertragen.
Die Substanz bzw. der Wirkstoff wird somit zunächst in ein Liposom eingebracht.
Dies geschieht vorteilhafterweise wie vorstehend beschrieben über wirkstoffbeschichtete,
magnetisierte Partikel. Anschließend wird die Substanz bzw.
der Wirkstoff in die Zelle mittels Lipofektion übertragen, d. h. der Liposom-Komplex
fusioniert mit der Zellmembran und gibt die Substanz bzw. den Wirkstoff
in die Zelle ab. In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Teilvorrichtung
des Zellprozessors zum Einbringen einer Substanz bzw. eines Wirkstoffes
in die Zelle wird die Phagozytose genutzt. Phagozyten sind Fresszellen,
die Fremdstoffe aufnehmen, durch Enzyme auflösen und vernichten. Somit wird
die natürliche
Funktion von Immunzellen genutzt, indem der Wirkstoff bzw. die Substanz
als Fremdkörper
erkannt wird und von einer Immunzelle umschlossen wird. Hierzu wird
zuvor die Substanz bzw. der Wirkstoff in eine Form gebracht werden,
die sie bzw. ihn für
die Immunzelle unverdaulich macht. In einer weiteren vorteilhaften
Ausgestaltung der Teilvorrichtung zum Einbringen von Substanzen
oder Wirkstoffen in die Zelle werden Viren genutzt. Bei diesen Viren
kann es sich beispielsweise um modifizierte HIV-Viren handeln. Alternativ
kann eine DNA in die Zelle eingebracht werden, welche die Zelle
veranlasst, einen gewünschten
Wirkstoff bzw. eine gewünschte
Substanz selbst zu produzieren. In einer letzten beispielhaften Ausgestaltung
einer Teilvorrichtung zum Einbringen von Substanzen oder Wirkstoffen
in eine Zelle, wird eine sehr feine Nadel zur Mikroinjektion genutzt.
Die Substanz bzw. der Wirkstoff wird mit Hilfe dieser sehr feinen
Nadel durch ein sehr feines Loch in die fixierte Zelle injiziert.
Anstelle der Nadel können
zur Injektion auch Nanofasern beispielsweise aus Kohlenstoffverbindungen
verwendet werden. Die Nanofasern haben hierbei vorteilhafterweise
an den Spitzen einen Durchmesser von einigen 10 Nanometern. Sind
diese Fasern mit einem der Zellgröße entsprechenden Abstand zueinander
beispielsweise auf einem Silikonchip in einer zweidimensionalen
Matrix angeordnet, werden beispielsweise mit Hilfe von Zentrifugalkräften auf
dem Chip abgeschiedene Zellen jeweils nur durch eine Faser angestochen,
wobei eine Substanz bzw. ein Wirkstoff in die Zelle injiziert werden kann.
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Eine
erste vorteilhafte Ausgestaltung einer Teilvorrichtung zur Bestimmung
der Konzentration einer Substanz bzw. eines Wirkstoffes in bzw.
an der Zelle verwendet mindestens einen Sensor zur Bestimmung von
Magnetfeldstärken.
Mit Hilfe eines solchen Magnetfeldsensors erfolgt beim Einsatz von magnetisierten
Nanopartikeln oder Kügelchen
die Messung der Substanz- bzw. Wirkstoffkonzentration in der Zelle
durch Messung der Magnetfeldstärke
der Nanopartikel bzw. Kügelchen.
Die Sensitivität
des Sensors ist hierbei vorteilhafterweise entsprechend der minimal
auftretenden Substanz- bzw. Wirkstoffbeladung ausgeführt, die
Messauflösung
entsprechend einer Substanz- bzw. Wirkstoffbeladungseinheit. Im
Fall des Einsatzes magnetisierter Partikel in Liposomen kann der
Sensor beispielsweise auch dazu verwendet werden, die Anzahl der
in ein Liposom geladenen Partikel zu bestimmen. In einer beispielhaften
Ausgestaltungsform enthält der
Magnetfeldsensor einen Hallsensor bzw. ein zweidimensionales Array
von Hallsensorelementen bestehend beispielsweise aus 4 × 4 = 16
einzelnen Hallelementen. In einer weiteren beispielhaften Ausgestaltungsform handelt
es sich bei dem Sensor um einen magnetoresistiven Sensor oder um
eine Anordnung von Mikrospulen, die Magnetfelder induktiv nachweisen. Die
Magnetfeldsensoren arbeiten hierbei berührungsfrei, d.h. die Substanz-
bzw. Wirkstoffkonzentration wird bestimmt, ohne die an magnetische
Materialien gekoppelte Substanz bzw. den Wirkstoff oder die Zelle
zu berühren.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung wird die Wirkstoff-
bzw. Substanzkonzentration mit Hilfe einer Vorrichtung zur Messung des
Fluoreszenzlichts von Fluoreszenzfarbstoffen und/oder mit Hilfe
von Biomarkern bestimmt. Hierzu wird der Substanz bzw. dem Wirkstoff
zuvor eine fluoreszierende Substanz bzw. eine Markersubstanz zugeführt. In
einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung weist der Zellprozessor
eine Vorrichtung zur Bestimmung der Anzahl bzw. zur Kontrolle der
Anzahl modifizierter Zellen auf.
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In
einer vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Zellprozessors
sind die Teilvorrichtung zur Bestimmung der Konzentration einer Substanz
bzw. eines Wirkstoffes in bzw. an der Zelle und die Teilvorrichtung
zum Einbringen von Substanzen bzw. Wirkstoffen in die Zelle in einem
gemeinsamen Reaktionsraum untergebracht. Vorteilhafterweise weist
dieser Reaktionsraum mindestens zwei Zuführeinrichtungen wie beispielsweise
Mikrokanäle auf:
Eine Zuführeinrichtung
zum Zuführen
der Zellen und eine Zuführeinrichtung
zum Zuführen
von Substanzen bzw. Wirkstoffen oder auch von Waschreagenzien. Die
Waschreagenzien werden nach der Wirkstoffbehandlung zugeführt.
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Vorteilhafterweise
weist der Reaktionsraum des weiteren Elemente für die Elektrophorese wie beispielsweise
trichter- oder schachtförmig
geformte Mikroelektroden zur Ausrichtung elektrostatisch geladener
Zellen oder gerade oder zickzackförmige Mikroelektroden zum Ablenken
elektrostatisch geladener Zellen auf.
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In
einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung weist der Zellprozessor
eine Teilvorrichtung zum Einbringen der Zellen in den menschlichen
oder tierischen Blutkreislauf auf. Diese kann beispielsweise Mikropumpen,
Mikroventile, Mikrodüsen
und/oder Mikrofilter zur Steuerung des Flusses eines Zellen enthaltenden
Fluides enthalten. Werden die modifizierten Zellen in den menschlichen
oder tierischen Körper
eingebracht, so erfolgt ihr Transport zu einer gewünschten
definierten Gewebeart über
den Blutkreislauf. Das Erreichen des gewünschten definierten Gewebes
erfolgt hierbei durch die Fähigkeit
von Zellen, mit Hilfe von Botenstoffen, welche vom gewünschten
Gewebe ausgesondert werden, dieses Gewebe aufzuspüren. In
analoger Weise ist es auch möglich,
bisher unbekanntes, krankes Gewebe aufzufinden.
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In
einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung ist der erfindungsgemäße Zellprozessor
mit einer Vorrichtung zur Abgabe von Substanzen oder Wirkstoffen
an ein definiertes menschliches oder tierisches Gewebe ausgestattet.
Eine solche Vorrichtung ist beispielsweise eine Vorrichtung zur
Erzeugung eines elektromagnetischen Feldes, welches bei der Nutzung
magnetisierter Nanopartikel eingesetzt wird. Hierbei werden die
Nanopartikel durch ein mit Hilfe der Vorrichtung angelegtes Magnetfeld
aus der Immunzelle gezogen. Die Abgabe der Substanz kann hierbei
jedoch nicht nur mit Hilfe eines durch den implantierbaren Mikrozellpro zessor
erzeugten Magnetfeldes erfolgen, sondern auch durch ein außerhalb oder
minimal invasiv innerhalb des Körpers
erzeugtes Magnetfeld erfolgen. Somit wird die Substanz bzw. der
Wirkstoff wie gewünscht
lokal am Gewebe abgegeben. Analog zur Beladung der Zellen kommen
hierbei statische und/oder oszillierende Magnetfelder in Frage.
Durch geeignete Wahl von Feldform und -stärke kann der Wirkstoff kontrolliert
dem gewünschten
Gewebe zugeführt
und somit ideal dosiert werden. In einer anderen Ausgestaltungsform
ist die Vorrichtung zur Abgabe der Substanzen bzw. Wirkstoffe eine
Vorrichtung zum Zerstören
der modifizierten Zellen am Ort des gewünschten Gewebes. Eine solche
Vorrichtung kann beispielsweise eine Chemikalie sein, die der Substanz
bzw. dem Wirkstoff zugegeben wurde, welche die Zelle am gewünschten
Gewebe auflöst.
Auslöser
der Selbstzerstörung
kann hierbei beispielsweise die Konzentration von Botenstoffen sein,
welche vom gewünschten
Gewebe abgesondert werden. Eine weitere mögliche Ausgestaltung der Vorrichtung
zur Abgabe von Substanzen oder Wirkstoffen ist eine Vorrichtung
zur Erzeugung von Ultraschallfeldern mit einer zum Zerstören von Zellen
ausreichenden Feldstärke.
Das Ultraschallfeld zur Abgabe der Substanz kann hierbei nicht nur
wie beschrieben durch den implantierbaren Mikroprozessor selbst
erzeugt werden, sondern die Abgabe der Substanz kann auch durch
ein außerhalb
des Körpers
oder minimal invasiv innerhalb des Körpers erzeugtes Ultraschallfeld
erfolgen.
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Eine
weitere vorteilhafte Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Zellprozessors
ist mit einer Vorrichtung zur Lokalisation von modifizierten Zellen
beispielsweise im menschlichen Körper
ausgestattet. Die Vorrichtung zur Lokalisation kann beispielsweise ein
Sensor zum Nachweis eines durch modifizierte Zellen verursachten
Magnetfeldes oder eine Nachweisvorrichtung für Biomarker oder eine Nachweisvorrichtung
für Fluoreszenzlicht
sein.
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Eine
weitere vorteilhafte Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Zellprozessors
betrifft die Integration oder die Anordnung einer Batterie zur Energieversorgung.
Wird der Zellprozessor außerhalb des
Körpers
eingesetzt, so kann vorteilhafterweise auf eine gewöhnliche
Batterieversorgung zurückgegriffen
werden. Wird der Zellprozessor innerhalb des Körpers eingesetzt, ist es vorteilhaft,
eine langlebige Batterie, wie sie beispielsweise auch in Herzschrittmachern
zum Einsatz kommt (Lithium-Jod-Akkumulatoren), zu verwenden. Eine
solche langlebige Batterie kann durch einen minimalinvasiven Eingriff
gewechselt werden. In einer anderen vorteilhaften Ausgestaltungsform
ist der erfindungsgemäße Zellprozessor
mit einer berührungslosen,
induktiven Stromversorgung ausgestattet. Hierbei wird beispielsweise am
Ort des implantierten Zellprozessors eine erste Spule mit Gleichrichter
eingesetzt, welche einen Akkumulator oder einen Kondensator, wie
beispielsweise einen Scap, speist, welcher wiederum die Energieversorgung
des Zellprozessors darstellt. Ein Scap ist ein leistungsstarker
Doppelschichtkondensator, wobei die elektrische Energie durch Ladungsverschiebung
an der Grenzfläche
zwischen der Elektrode – in
der Regel aus Kohlenstoff – und
dem organischen Elektrolyten gespeichert wird. Der Kondensator oder
der Akkumulator wird über
die erste Spule induktiv durch eine an der Körperoberfläche angelegte zweite Spule
geladen, welche an ein Wechselfeld angelegt ist. Diese äußere zweite
Spule kann beispielsweise in der Schlafphase durch ein Band am Körper befestigt
sein. In einer weiteren Möglichkeit
zur Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Zellprozes sors erfolgt
die Stromversorgung durch den Einsatz spezieller Carbon-Nanoröhren. Diese
Carbon-Nanoröhren erzeugen
bei einer Durchströmung
mit Flüssigkeit, beispielsweise
Blut, eine elektrische Ladung. Somit wird durch die Flüssigkeitsströmung die
erforderliche Energie zur Verfügung
gestellt.
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In
einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltungsform des Zellprozessors
ist auf bzw. an dem Zellprozessor mindestens ein Reservoir vorgesehen. Ein
solches Reservoir dient der Aufnahme von mindestens einer Substanz
oder eines Wirkstoffes. Die Substanzen bzw. Wirkstoffe können hierbei
zum Beispiel Therapeutika wie Medikamente, Medikamentenvorstufen
(Prodrugs), Hormone, Enzyme zur Spaltung von Medikamentenvorstufen,
Viren, welche beispielsweise zur Gentherapie eingesetzt werden, oder
Nanopartikel sein. Sind die Reservoire erschöpft, so können sie bei implantiertem
Zellprozessor beispielsweise von außen durch einen minimalinvasiven
Eingriff, z.B. mit einer feinen Nadel, wiederbefüllt werden. Die Befüllung kann
hierbei beispielsweise über
verschiedene Septen realisiert werden. Eine weitere vorteilhafte
Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Zellprozessors
betrifft die Integration eines sog. Home Monitoring Systems, welches
mit einem Sender die Notwendigkeit eines Substanz- bzw. Wirkstoffnachschubs
meldet.
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In
einer vorteilhaften Ausführungsform
besteht der erfindungsgemäße Zellprozessor
bzw. Teile desselben aus biokompatiblem Material und/oder verschiedenen
Metallsorten, wie beispielsweise Silber, Titan oder V2A, und/oder
aus Keramik und/oder Kunststoffen, wie beispielsweise Polyäthylen,
Silikon, Polymer 908. Hierbei ist die Oberfläche des Zellprozessors vorteilhafterweise
derart modifiziert, dass sie vom Im munsystem nicht als Fremdkörper erkannt wird,
oder der Zellprozessor sondert Substanzen ab, welche lokale Abwehrreaktionen
des Körpers
unterdrücken
(z.B. Steroide).
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Der
vorstehend beschriebene Zellprozessor zur Modifikation von Zellen
zeichnet sich durch eine Reihe erheblicher Vorteile aus. Er ermöglicht den
gezielten Transport von Wirkstoffen verschiedenster Art mit Hilfe
der körpereigenen
Immunabwehr, wie beispielsweise Makrophagen oder sonstiger Blutzellen. Dabei
werden die Blutzellen durch den Zellprozessor erfasst und Substanzen,
Wirkstoffe oder Therapeutika, wie Medikamente, Medikamentvorstufen
(Prodrugs), Hormone, Enzyme zur Spaltung der Medikamentenvorstufen,
Viren, die z.B. zur Gentherapie eingesetzt werden, oder Nanopartikel,
darauf übertragen.
Die so modifizierten Abwehrzellen werden in den menschlichen oder
tierischen Blutkreislauf zurückgeführt. Die
körpereigene
Immunabwehr hat die natürliche
Fähigkeit,
bestimmtes Gewebe zu erkennen. Somit kann mit den modifizierten
Zellen mit Hilfe der natürlichen
Fähigkeit
der körpereigenen
Immunabwehr bestimmtes Gewebe gezielt angesteuert werden und der
Wirkstoff an der gewünschten
Position abgegeben werden. Die Art der Übertragung des Wirkstoffs auf
das Transportmedium mit Hilfe des erfindungsgemäßen Zellprozessors kann dabei
wie beschrieben variieren. Es ist beispielsweise sowohl eine Anlagerung
(Adsorption) des Wirkstoffes auf der Oberfläche, als auch eine Einlagerung
(Absorption) in das Transportmedium möglich. Auch die Art der Wirkstoffanlagerung
kann wie beschrieben variieren. Unter anderem sind Mechanismen wie
die Elektroporation, die Lipofektion oder die Mikroinjektion möglich. Der
erfindungsgemäße Zellprozessor
kann hierbei die Wirkstoffe auf das Transportmedium sowohl innerhalb
des Körpers,
als auch außerhalb
des Körpers übertragen.
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Erfindungsgemäße Zellprozessoren
zur Modifikation menschlicher oder tierischer Zellen können wie
in einem der folgenden Beispiele beschrieben ausgeführt sein.
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1 zeigt schematisch einen
erfindungsgemäßen Zellprozessor,
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2 zeigt eine dreidimensionale
Ansicht desselben,
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3 zeigt Vorrichtungen zur
Wirkstoffbeladung und zur Wirkstoffkonzentrationsmessung in einem
gemeinsamen Reaktionsraum,
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4 zeigt eine Teilvorrichtung
des Zellprozessors zur Zellisolation durch Messung der Leitfähigkeit,
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5 zeigt eine Teilvorrichtung
zur Zellisolation mittels Laserdetektor,
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6 zeigt eine Teilvorrichtung
zur Zellisolation mittels der Partikelladung,
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7 zeigt Teilvorrichtungen
zur Zellisolation mit Hilfe von Filtern,
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8 zeigt eine Teilvorrichtung
zur Zellfixierung mittels eines Wechselfeldes,
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9 zeigt eine Teilvorrichtung
zur Zellfixierung mit Hilfe eines Mikroballs,
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10 zeigt die Elektroporation
einer Zelle,
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11 zeigt eine Teilvorrichtung
zur Beladung von Zellen mittels magnetisierter Partikel,
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12 zeigt die Beladung einer
Zelle mittels Lipofektion,
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13 zeigt die Beladung einer
Zelle durch Phagozytose,
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14 zeigt die Beladung einer
Zelle mit Hilfe eines Virus,
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15 zeigt die Beladung einer
Zelle durch Mikroinjektion,
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16 zeigt die Entladung des
Wirkstoffes aus einer Zelle mit Hilfe eines Ultraschallfelds,
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17 zeigt eine induktive
Stromversorgung des Zellprozessors,
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18 zeigt einen magnetoresistiven
Sensor sowie eine Anordnung von Mikrospulen und
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19 zeigt die Wirkstoffbeladung
und -entladung mit Hilfe von magnetischen Liposomen oder magnetischen
Nanopartikeln.
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In
den nachfolgend beschriebenen Figuren werden für dieselben oder einander entsprechende Bestandteile
bzw. Bauteile des Zellprozessors dieselben Bezeichner verwendet.
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1 zeigt schematisch eine
mögliche
Ausführung
eines erfindungsgemäßen Zellprozessors. Aus
einem Blutreservoir 1, dem menschlichen Blutkreislauf,
wird Blut über
eine Filtervorrichtung 3a der Zellisolationsvorrichtung 4 zugeführt, die
die gewünschten,
d. h. die zu modifizierenden Zellen ausselektiert. Hierbei kann über ein
Mikroventil 2 eine Filterflüssigkeit aus einem Filterflüssigkeitsreservoir 3 zugesetzt
werden. Die Menge der isolierten Zellen wird mit Hilfe einer Zählvorrichtung 5,
einer Vorrichtung zur Impedanzmessung, bestimmt. In einer Beladungsvorrichtung 6a werden
die Zellen fixiert und mit dem gewünschten Wirkstoff beladen.
Der Wirkstoff wird hierbei über
eine Schleuse 7 aus einem Wirkstoffreservoir 8 zugegeben.
In der Messvorrichtung 6b wird die Konzentration des Wirkstoffes
in den beladenen Zellen bestimmt. Durch einen Auslass 10 werden
die modifi zierten Zellen dem menschlichen Blutkreislauf zugeführt. Der
Transport der Zellen erfolgt mit Hilfe einer Mikropumpe 9.
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2 zeigt eine dreidimensionale
Ansicht einer Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Zellprozessors.
Durch einen Einlass 1a strömt Blut mit seinen zellulären Bestandteilen
in den Mikrozellprozessor. Über
eine Filterstruktur 3a werden die Zellen zu der Zellisolationsvorrichtung 4 geleitet.
Mit Hilfe der Teilvorrichtung 6a werden die Zellen mit
dem gewünschten
Wirkstoff beladen, der mit Hilfe eines Reservoirs 8 zugeführt wird.
Die Konzentration des eingebrachten Wirkstoffes wird mit Hilfe der
Vorrichtung zur Bestimmung der Konzentration des Wirkstoffes 6b gemessen. Über den
Auslass 10 werden die modifizierten Zellen zurück in den
Blutkreislauf geführt. Der
Zelltransport innerhalb des Systems erfolgt mit Hilfe einer Mikropumpe 9,
die Vorrichtung 3 stellt einen Tank für eine Filterflüssigkeit
dar.
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3 zeigt eine integrierte
Vorrichtung 6 zum Fixieren der Zellen und zum Beladen der
Zellen mit Wirkstoffen mit Hilfe von durch Mikrospulen 6a erzeugten
Magnetfeldern und zum Messen der Konzentration der Wirkstoffe in
den beladenen Zellen mittels eines magnetoresistiven Sensors.
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4 zeigt eine Vorrichtung
zur Isolation von Zellen anhand ihrer Leitfähigkeit. Die Figur zeigt eine Kapillare 12 mit
nach oben trichterförmig
erweitertem Ende. In diesem erweiterten Ende und im Schmalteil der
Kapillare 12 befinden sich Zellen 11. Am Schmalteil
der Kapillare 12 befindet sich jeweils links und rechts
eine Elektrode 13a bzw. 13b; die Elektroden sind
an eine Spannungsquelle 3d angeschlossen. Wird eine Zelle
durch den Zwischenraum zwischen den beiden Elektroden 13a und 13b geleitet, so
fließt
in Abhängigkeit
von ihrer Leitfähigkeit
im Stromkreis 13c ein Strom, der mit einer Nachweisvorrichtung,
wie einem Amperemeter 13e, gemessen wird. Anhand des gemessenen,
von der Leitfähigkeit der
Zellen 11 abhängigen
Stroms, sind verschiedene Zelltypen differenzierbar; somit werden
die gewünschten
Zellen isoliert.
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5 zeigt eine Vorrichtung
zur Zellisolation mittels eines Laserdetektors. Analog zu 4 sind eine Kapillare 12 mit
nach oben trichterförmig
erweitertem Ende sowie Zellen 11 gezeigt. Anstelle der
in 1 angeordneten Elektroden
ist ein Laserdetektor 14a an der linken Schmalseite der
Kapillare 12 angeordnet. Mit Hilfe eines Laserstrahls 14b werden
die Lichtbrechungseigenschaften der Zellen 11 bestimmt.
Da sich verschiedene Zelltypen in ihren Lichtbrechungseigenschaften
unterscheiden, sind die Zelltypen mit Hilfe der beschriebenen Vorrichtung
unterscheidbar. Auf diese Weise werden die gesuchten Zelltypen isoliert.
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6 zeigt eine Vorrichtung
zur Zellisolation anhand der Partikelladung der Zellen. Analog zur 4 ist eine Kapillare 12 mit
einem nach oben trichterförmig
erweiterten Ende gezeigt. Am unteren Ende der Kapillare 12 ist
eine Ausweitung 15 angeschlossen. Im trichterförmigen Ende,
im Schmalteil und in der Ausweitung der Kapillare 12 sind
Zellen 11 dargestellt. links und rechts der Ausweitung
sind zwei Elektroden 13a und 13b skizziert. Mit
Hilfe der Elektroden 13a und 13b wird ein elektromagnetisches
Feld im Bereich der Ausweitung 15 angelegt. Aufgrund der unterschiedlichen
Partikelladungen weisen unterschiedliche Zelltypen eine unterschiedliche
Laufzeit im elektromagne tischen Feld auf. Anhand dieser Laufzeit
können
somit die verschiedenen Zelltypen unterschieden bzw. der gewünschte Zelltypus
kann isoliert werden.
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Die 7A und 7B zeigen Vorrichtungen zur Isolation
von Zellen mit Hilfe von Filtermodulen. In 7A ist ein H-förmiges Filtermodul 16a dargestellt.
In der Mitte des Querbalkens des H ist eine Filtermembran 16c eingebracht,
die das H-förmige
Filtermodul 16a in zwei gleich große Abschnitte, einen oberen
Abschnitt und einen unteren Abschnitt, teilt. Im unteren Abschnitt
befindet sich ein Lösungsmittel 16d,
in dem sämtliche
vorhandene Zelltypen gelöst sind.
Im dargestellten Fall sind dies ein gesuchter Zelltyp 11a sowie
ein anderer Zelltyp 11b. Im oberen Teil befindet sich ein
Lösungsmittel 16b,
das lediglich für
den gesuchten Zelltyp 11a geeignet ist. Der gesuchte Zelltyp 11a hat
somit das Bestreben, durch die Membran 16c hindurchzudiffundieren,
alle anderen Zelltypen bzw. Komponenten nicht. Im dargestellten Fall
erfolgt die Zellisolation bzw. Selektion somit mit Hilfe einer Filtermembran 16c sowie
zweier geeignet gewählter
Lösungsmittel 16b und 16d.
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7B skizziert einen mehrstufigen
Filterprozess. Die Zellen werden durch einen Einlasskanal 16e der
Filtervorrichtung zugeführt.
die Filtervorrichtung sind drei Filter 16i, 16j und 16k integriert.
Diese drei Filter dienen der Trennung von Partikeln mit unterschiedlichen
Durchmessern. Somit werden nach der Filterung mit dem Filter 16i Zellen
eines ersten Durchmessers durch einen Kanal 16f abgeführt, nach
einer Filterung mit dem Filter 16j werden Zellen eines
zweiten Durchmessers über
einen Kanal 16g abgeführt
und nach der Filterung mit dem Filter 16k werden Zellen über einen
dritten Kanal 16h abgeführt.
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8 zeigt eine Vorrichtung
zur Zellfixierung mittels eines elektrischen Wechselfeldes. Dargestellt ist
eine Kapillare 12 mit nach oben erweitertem trichterförmigen Ende
sowie einer nach unten angeschlossenen Ausweitung 15. Im
gesamten Bereich der Kapillare sind Zellen 11 dargestellt.
Von links ist in die Ausweitung eine Nadel 17a eingebracht.
Mit Hilfe einer zweiten Elektrode 17b wird an die Nadel ein
elektrisches Feld angelegt. Aufgrund der Partikelladung können die
Zellen 11 mit Hilfe der Nadel 17a gehalten werden.
Um die Zellen 11 über
einen längeren
Zeitraum zu halten, ist die Aufrechterhaltung der Partikelladung
notwendig. Hierzu müssen
die Zellen 11 einer gewissen Bewegung unterworfen sein.
Daher wird im vorliegenden Fall mit einem elektrischen Wechselfeld
gearbeitet, welches eine Zelle 11 abwechselnd festhält und wieder
abstößt, so dass
diese in Schwingung und somit die Partikelladung erhalten bleibt.
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9 zeigt eine Vorrichtung
zur Fixierung der Zellen mit Hilfe eines Mikroballs. Im oberen Teil des
Bildes ist eine Kapillare 12 dargestellt, an deren rechtem
Ende ein Mikroball 18a angeschlossen ist. Der Mikroball
ist aufgepumpt, was mit Hilfe eines durch die Kappillare geleiteten
Gases oder einer Flüssigkeit 18b geschieht.
Durch das Aufpumpen wird ein Fremdkörper simuliert. Eine Abwehrzelle 11 umschließt diesen
Fremdkörper.
Hierdurch wird die Abwehrzelle 11 fixiert und ein Wirkstoff 19 wird
eingebracht. Im unteren Teil des Bildes ist in analoger Weise dargestellt,
wie die Flüssigkeit
oder das Gas aus dem Mikroball entnommen wird 18d, der
Mikroball somit in sich zusammenfällt 18c und die Abwehrzelle 11,
in die mittlerweile der Wirkstoff 19 eingebracht ist, wieder frei
schwimmt.
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In 10 ist dargestellt, wie
die Einbringung eines Wirkstoffes in eine Zelle mit Hilfe von Hochspannungsimpulsen,
sogenannte Elektroporation, geschieht. 10A zeigt eine Immunzelle 11,
an deren oberem Teil durch Hochspannungsimpulse 20b reversible
Poren 20a in der Zellenhülle gebildet werden. Durch
diese Poren 20a wird ein Wirkstoff 19 in die Immunzelle 11 eingebracht. 10B skizziert eine entsprechende
Vorrichtung zur Elektroporation. Zwei Zellen 11a und 11b sind
auf einer mit entsprechenden Vertiefungen 20h ausgestatteten
Platte 20g immobilisiert. Am linken und rechten Rand der
Vertiefungen 20h befinden sich Elektroden 20c und 20d. An
diese wird eine Spannungsquelle 20i angelegt, was für die Zelle 11a skizziert
ist. Unterhalb der Platte befindet sich ein Reservoir 20f das
mit dem einzubringenden Wirkstoff 19 befüllt ist.
Nach der Öffnung von
Zellhüllenporen
mit Hilfe von Hochspannungsimpulsen wird der Wirkstoff 19 über unterhalb
der Vertiefungen 20h befindliche Mikrolöcher 20e in die Poren
eingeführt.
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11 zeigt eine Vorrichtung
zur Beladung einer Zelle mit einem Wirkstoff mittels magnetisierter Nanopartikel.
Im oberen Teil der Figur ist eine Kapil-lare 12 mit trichterförmig erweitertem
oberen Ende dargestellt. Im unteren Teil, im Schmalteil, weist die Kapillare 12 eine
Schleusenvorrichtung 21b auf. Das trichterförmig erweiterte
obere Ende der Kapillare 12 dient als Reservoir für Nanopartikel 21a.
Unterhalb der Kapillare ist eine Immunzelle 11 dargestellt,
hierunter ein Magnet 21c. Die Nanopartikel 21a sind
mit den gewünschten
Wirkstoffen beladen bzw. überzogen.
Durch den Magnet 21c werden diese Partikel angezogen. Die
Schleusenvorrichtung 21b bewirkt, dass immer nur eine genau
definierte Anzahl von Nanopartikeln 21a die Schleuse passieren
kann. Mit Hilfe des Magnetfeldes wird diese definierte Anzahl von Nanopartikeln
mit den Wirkstoffen in die Immunzelle 11 eingezogen. Entscheidend
sind bei dieser Vorrichtung die Zeit und die Stärke des Magnetfeldes, damit die
Nanopartikel 21a die Immunzelle 11 nicht vollständig passieren,
sondern in ihr verbleiben. Als Magnetfelder sind beispielsweise
statische und oszillierende Felder möglich. Als Nanopartikel 21a kommen beispielsweise
Fe3O4-Partikel oder
paramagnetische Partikel in Frage.
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12 zeigt die Einbringung
eines Wirkstoffes in eine Immunzelle 11 mit Hilfe der Lipofektion.
In 12A sind kreisförmig Liposomen 22a dargestellt. Diese
Liposomen werden mit dem gewünschten Wirkstoff 19 und
mit magnetisierten Partikeln 22b beladen. Im rechten Bildteil
von 12A ist eine Immunzelle 11 dargestellt,
in deren Inneren sich vier Liposomen 22a befinden. Die
Liposomen 22a haben die Fähigkeit, die Zellwand einer
Immunzelle 11 zu durchdringen und somit den in sie eingebrachten Wirkstoff 19 in
die Zelle 11 zu transportieren. Die Liposomen werden im
dargestellten Beispiel durch die in sie eingebrachten magnetisierten
Partikel 22b mittels eines Magneten 22c in Richtung
der Zelle 11 dirigiert. Dies ist in 12A durch Pfeile dargestellt. 12B skizziert die Bestimmung
der Konzentration eines Wirkstoffes in einem erfindungsgemäßen Zellprozessor.
Die Figur zeigt links ein Liposom 22a, in welches magnetische
Partikel 22b sowie der Wirkstoff 19 eingebracht
wurden. Das Liposom wird mittels Lipofektion in eine Zelle 11 eingebracht,
was durch einen Pfeil skizziert ist. Die Konzentration des Wirkstoffes
wird mit Hilfe eines magnetischen Sensors 22c bestimmt.
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Dies
ist ebenfalls durch einen Pfeil gekennzeichnet.
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13 zeigt die Beladung einer
Immunzelle 11 mit einem Wirkstoff 19 durch Phagozytose.
Im oberen Teil der Figur sind eine Immunzelle 11 sowie ein
Wirkstoff 19 dargestellt. Im unteren Bereich der Abbildung
ist dieselbe Immunzelle 11 dargestellt, die jedoch den
Wirkstoff 19 komplett umschlossen hat. Bei der Phagozytose
wird die natürliche
Funktion einer Immunzelle 11 genutzt. Der Wirkstoff 19 wird
als Fremdkörper
erkannt und von der Immunzelle 11 eingeschlossen. Zuvor
wird der Wirkstoff 11 in eine Form gebracht, die ihn für die Immunzelle 11 unverdaulich
macht.
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14 zeigt die Beladung einer
Immunzelle 11 mit einem Wirkstoff mit Hilfe eines modifizierten HIV-Virus 23a.
Im oberen Teil der Zeichnung ist ein Virus 23a in Form
einer angeschnittenen Kugel dargestellt. Dieser Virus 23a enthält in seinem
Inneren den Wirkstoff 19. Im unteren Bildbereich ist eine
Immunzelle 11 dargestellt. Der Virus 23a haftet
mit Hilfe von vier beinförmigen
Fortsätzen 23b an
der Immunzelle 11. An der Unterseite weist der Virus 23a eine rüsselförmige Ausstülpung 23c aus,
die bis in die Immunzelle 11 hineinragt. Im skizzierten
Fall wird der Virus 23a dazu genutzt, den Wirkstoff 19 in
die Immunzelle 11 einzubringen. Alternativ kann der Virus 23a auch
dazu genutzt werden, eine DNA in die Zelle 11 einzubringen,
welche die Zelle 11 veranlasst, den entsprechenden Wirkstoff 19 zu
produzieren.
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15 zeigt die Beladung einer
Zelle 11 mit einem Wirkstoff 19 durch Mikroinjektion.
Die Figur zeigt eine Immunzelle 11, eine Nadel 24,
sowie einen Wirkstoff 19, der sich teilweise in der Nadel 24 und teilweise
bereits in der Immunzelle 11 befindet. Im vorliegenden
Beispiel wird der Wirkstoff durch Mikroinjektion mit einer sehr
feinen Nadel 24 der Immunzelle 11 injiziert.
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16 zeigt die Freisetzung
eines Wirkstoffs 19 am gewünschten Gewebe mit Hilfe von
Ultraschall. Links in der Figur ist eine mit einem Wirkstoff 19 beladene
Zelle 11 skizziert. Nachdem diese in das gewünschte Gewebe
gewandert ist, wird der Wirkstoff 19 mit Hilfe eines Ultraschallfelds 25 ausreichender
Intensität
aus der Zelle 11 freigesetzt; rechts im Bild dargestellt.
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17 zeigt eine Vorrichtung
zur induktiven Stromversorgung für
den Zellprozessor. Im linken Figurenteil ist rechteckförmig eine
erste Spule 26b mit zugehöriger Stromversorgung 26c skizziert.
In der rechten Figurenhälfte
ist als Ellipse ein Implantat 26d angedeutet, das einen
Zellprozessor enthält.
Zwischen der ersten Spule 26b und dem Implantat 26d befindet
sich die Hautoberfläche 26a.
Im Implantat 26d ist eine zweite Spule 26f, ein
Gleichrichter 26g und ein Kondensator bzw. Akkumulator 26h gezeichnet.
Die Energieversorgung des Zellprozessors geschieht wie folgt: Die
Spule 26b wird an ein Wechselfeld angelegt. Durch Induktionswirkung
ergibt sich hierdurch in der Spule 26f ein Strom, der den
Akkumulator oder Kondensator 26h speist.
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18 zeigt die Bestimmung
der Konzentration eines eingebrachten Wirkstoffes mit Hilfe eines magnetoresistiven
Sensors. In 18A ist
ein wirkstoffbeladenes Liposom 22a, das magnetische Partikel
enthält,
in Form einer aufgeschnittenen Kugel gezeichnet. Unterhalb des Liposoms 22a ist
in dreidimensionaler Ansicht ein magnetoresistiver Sensor 27a skizziert
.
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Dieser
besteht im wesentlichen aus drei Schichten, der obersten Si3N4-Schicht 27b,
dem darunter befindlichen magnetoresistiven Film 27c, sowie einem
darunter befindlichen Siliziumsubstrat 27d. Unterhalb des
magnetoresistiven Sensors 27a ist ein Elektromagnet 22c gezeichnet.
Die Position des Liposoms 22a kann mit Hilfe des Elektromagneten 22c beeinflusst
werden. Die Konzentration des in das Liposom 22a geladenen
Wirkstoffs wird mit Hilfe des durch die magnetischen Partikel verursachten
Magnetfeldes durch den magnetoresistiven Sensor 27a bestimmt. 18b zeigt eine Anordnung
von Mikrospulen 27e zum Erzeugen oder zum Nachweis eines magnetischen
Feldes.
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19 skizziert die Beladung
und das Entladen einer Zelle mit Hilfe von Magnetfeldern. Links oben
in der Figur ist ein Liposom 22a gezeichnet, welches mit
einem Wirkstoff und mit magnetischen Partikeln beladen ist. Darunter
sind einige magnetische Partikel 21a gezeichnet. In der
Mitte der Figur ist ein Magnet 21c mit seinem Magnetfeld
skizziert. Rechts in der Figur ist eine Zelle 11 skizziert.
Mit Hilfe des Magneten 21c kann das magnetisierte Liposom 22a in
seiner Position bzw. in seinem Weg beeinflusst werden. Dies ist
durch zwei Pfeile dargestellt. Mit Hilfe des Magneten 21c ist
es nicht nur möglich,
den Wirkstoffträger
(Liposom) in Richtung der Zelle zu dirigieren, sondern es ist auch
möglich,
die Verteilung von wirkstoffbeladenen Immunzellen im menschlichen
Körper
zu detektieren. Auch die magnetischen Nanopartikel 21a können mit
Hilfe des Magneten 21c bzw. seines Magnetfeldes der Zelle 11 zugeführt werden.
Mit Hilfe des Magneten 21c ist ebenso eine Entladung der
wirkstoffbeschichteten Partikel 21a aus der Zelle 11 möglich. Dies
ist durch zwei Pfeile skizziert.