DE10339157A1

DE10339157A1 - Histaminantagonisten gegen Juckreiz im Gehörgang

Info

Publication number: DE10339157A1
Application number: DE10339157A
Authority: DE
Inventors: Joachim Fuhrmann
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2003-08-26
Filing date: 2003-08-26
Publication date: 2005-03-24

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Histaminantagonisten gegen Juckreiz im Gehörgang.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Histaminantagonisten gegen Juckreiz im Gehörgang.
Hintergrund der Erfindung
Dem behandelnden Hals-Nasen-Ohrenarzt ist das Symptom des Juckreizes im Gehörgang wohlbekannt. Im Stand der Technik wird Juckreiz im Gehörgang beispielsweise durch topische Behandlung mit cortisonhaltigen Präparaten behandelt (Naumann, H.H. et al., Oto-Rhino-Laryngologie in Klinik und Praxis, in 3 Bänden, Band 1: Ohr, 2. Auflage, Thieme Verlag , Stuttgart 1996). Solch eine Cortisonbehandlung weist jedoch die üblichen nachteiligen Nebenwirkungen des Cortisons auf.
Andererseits sind Nistaminantagonisten, wie solche, die gegen den Histamin H1-Rezeptor gerichtet sind (sogenannte H1-Antihistaminika bzw. H1-Rezeptorantagonisten), unter anderem bekannt für ihre Wirksamkeit in der Behandlung der allergischen Rhinitis (Heuschnupfen) sowie für die Behandlung von juckenden Hautarealen.
So wird z.B. Desloratadin, ein für die orale Verabreichung geeigneter Histaminantagonist (Rote Liste 2003, 07 017), auch zur Behandlung verschiedener Allergien und/oder Entzündungen der Haut, der Atemwege und der Augen sowie von Ohrjucken ("itchy ears" bzw. "itching of the ears") eingesetzt (WO 01/21162, WO 01/56574, US 2002/0019409, US 2002/0183344 und US 2003/0004179).
Aus dem vorgenannten Stand der Technik geht jedoch nicht hervor, was unter Ohrjucken genau zu verstehen ist, d.h. welche Bereiche des Ohres hiermit gemeint sind; insbesondere wird der Gehörgang nicht explizit erwähnt. Darüber hinaus ist im Stand der Technik die topische Applikation dieses speziellen als auch von anderen Histaminantagonisten zur Behandlung von Juckreiz im Gehörgang nicht erwähnt.
Azelastin als weiterer Histaminantagonist ist bekannt für seine Wirksamkeit in der Behandlung chronischer oder saisonal bedingter allergischer Reaktionen der Nase bzw. Nasenschleimhäute wie z.B. Heuschnupfen; hierzu wird es entweder oral oder als intranasales Spray verabreicht (Saengpanich, S. et al., Laryngoscope 112: 47–52 (2002)). Darüber hinaus ist die Verwendung von Azelastin enthaltenden Augentropfen zur Behandlung allergiebedingter Reaktionen der Bindehaut bekannt (Ciprandi, G., Clinical and Experimental Allergy 27: 182–191 (1996)).
Die orale Verabreichung einer Wirksubstanz hat prinzipbedingt eine größere Verteilung der Wirksubstanz im Körper und somit mehr Möglichkeiten zu Wechselwirkungen der Wirksubstanz mit Stellen bzw. Rezeptoren im Körper zur Folge, aus denen Nebenwirkungen resultieren können. Prinzipiell ist daher eine gezielte äußerliche Verabreichung bzw. Applikation einer Wirksubstanz durch Auftragung am Ort des Auftretens des Juckreizes, d.h. eine topische Verabreichung im Gehörgang wünschenswerter. Hierdurch werden nämlich eventuelle Nebenwirkungen der Wirksubstanz besser kontrollierbar, d.h. werden auf den Ort der Verabreichung beschränkt bzw. treten erst gar nicht auf.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit, eine gut verträgliche Substanz wirksam, gegen Juckreiz im Gehörgang bzw. eine entsprechende Arzneimittelzusammensetzung bereitzustellen.

Beschreibung der Erfindung

Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich Histaminantagonisten oder Arzneimittelzusammensetzungen enthaltend einen oder mehrere solcher Histaminantagonisten zur Behandlung von Juckreiz im äußeren Gehörgang eignen. Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung eines Histaminantagonisten oder einer Kombination von zwei oder mehr Histaminantagonisten gegen Juckreiz im äußeren Gehörgang. Der Histaminantagonist der vorliegenden Erfindung (bzw. die Arzneimittelzusammensetzung enthaltend einen solchen Histaminantagonisten) wird vorzugsweise zur topischen Verabreichung/Applikation im Gehörgang verwendet und liegt vorzugsweise in Form von Tropfen, in dickflüssiger Form, als Gel, Creme, Salbe oder Tinktur, bevorzugt als Gel vor. Die Behandlung des Juckreizes im Gehörgang durch lokale, topische Verabreichung im Gehörgang weist gegenüber einer oralen Verabreichung neben der Überwindung bekannter zahlreicher Nebenwirkungen von H1-Rezeptorantagonisten wie das Hervorrufen sedierender Nebenwirkungen (Müdigkeit) (BDA-Manual Allergie, ifap Service-Institut für Ärzte und Apotheker GmbH, 2003) noch den Vorteil einer direkten, dosierbaren und guten Applikationsmöglichkeit auf.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignete Histaminantagonisten sind alle bekannten Histaminantagonisten, bevorzugt solche gerichtet gegen den Histamin H1-Rezeptor (H1-Antihistaminika; H1-Rezeptorantagonisten), besonders bevorzugt die äußerlich anwendbaren H1-Rezeptorantagonisten. Die H1-Antihistaminika können mit anderen Histaminantagonisten kombiniert werden. Einsetzbar sind insbesondere die folgenden zugelassenen systemischen und topischen H1-Antihistaminika:
Bei den systemischen Antihistaminika sind dies Bromazin, Diphenhydramin, Clemastin, Chlorphenoxamin, Diphenylpyralin, Carbinoxamin, Doxylamin, Diphenhydramin Kombinationen, Clemastin Kombinationen, Chlorphenoxamin Kombinationen, Diphenylpyralin Kombinationen, Brompheniramin, Dexchlorpheniramin, Dimetinden, Chlorphenamin, Pheniramin, Dexbrompheniramin, Talastin, Brompheniramin Kombinationen, Dexchlorpheniramin Kombinationen, Chlorpheniramin Kombinationen, Dexbrompheniramin Kombinationen, Mepyramin, Histapyrrodin, Chloropyramin, Tripelennamin, Methapyrilen, Thonzylamin, Histapyrrodin Kombinationen, Chloropyramin Kombinationen, Alimemazin, Promethazin, Thiethylperazin, Methdilazin, Hydroxyethylpromethazin, Thiazinam, Mequitazin, Oxomemazin, Isothipendyl, Promethazin Kombinationen, Hydroxyethylpromethazin Kombinationen, Buclizin, Cyclizin, Chlorcyclizin, Meclozin, Oxatomid, Cetirizin, Levocetirizin, Buclizin Kombinationen, Cyclizin Kombinationen, Meclozin Kombinationen, Bamipin, Cyproheptadin, Thenalidin, Phenindamin, Antazolin, Triprolidin, Pyrrobutamin, Azatadin, Astemizol, Terfenadin, Loratadin, Mebhydrolin, Deptropin, Ketotifen, Acrivastin, Azelastin, Tritoqualin, Ebastin, Pimethixen, Epinastin, Mizolastin, Fexofenadin, Desloratadin, Rupatadin, Thenalidin Kombinationen und Pyrrobutamin Kombinationen.

Bei den topisch anwendbaren Antihistaminika sind dies Thonzylamin, Mepyramin, Thenalidin, Tripelennamin, Chloropyramin, Promethazin, Tolpropamin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Isothipendyl, Diphenhydramin, Diphenhydraminmethylbromid, Chlorphenoxamin.

Erfindungsgemäß einsetzbare Histaminantagonisten gegen dein Histamin H1-Rezeptor sind beispielsweise solche, die den folgenden chemischen Strukturklassen der Formeln (I) bis (VI) angehören sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze:

Die in den oben dargestellten Formeln (I) bis (VIII) enthaltenen Variablen A bis E, R, R¹ bis R⁸ sowie n sind wie folgt definiert:
A ist ausgewählt aus geradkettigen und verzweigten, gesättigten und ungesättigten, bevorzugt gesättigten Alkylenresten mit 2 bis 10, bevorzugter 2 bis 5, noch bevorzugter 2 oder 3 C-Atomen. Für A in Frage kommende Reste sind beispielsweise 1,2-Ethylen, 1-Methyl-1,2-ethylen, 2-Methyl-1,2-ethylen, 2-Ethyl-1,2-ethylen, 1,3-Propylen, 1-Methyl-1,3-propylen, 2-Methyl-1,3-propylen, 3-Ethyl-1,3-propylen, 1,4-butylen, 1-Methyl-1,4-butylen, 2-Ethyl-1,4-butylen, 1,5-pentylen, 2-Propyl-1,5-pentylen, 1,6-Hexylen oder 1,7-Heptylen. A kann des weiteren zusammen mit R² Teil eines 4- bis 8-gliedrigen, bevorzugt 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems, insbesondere eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems, welches die tertiäre Aminogruppe mit R² als Teil des Ringsystems enthält, sein. Besonders bevorzugt für A ist 1,2-Ethylen oder 2-Methyl-1,2-ethylen.
B ist ausgewählt aus geradkettigen und verzweigten, gesättigten und ungesättigten, bevorzugt gesättigten Alkylenresten mit 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 7 C-Atomen. Für B in Frage kommende Reste sind beispielsweise Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,2-Propylen, 1,3-Propylen, 2,2-propylen, 1,1-butylen, 2,2-butylen, 2,3-butylen, 1,4-butylen, 1,1-pentylen, 1,2-pentylen, 1,1-Hexylen oder 1,1-Heptylen. Besonders bevorzugt für B ist 1,1-Ethylen.
C ist ausgewählt aus geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen, gesättigten und ungesättigten, bevorzugt gesättigten Alkylenresten mit 2 bis 10, bevorzugter 2 bis 5, noch bevorzugter 2 oder 3, besonders bevorzugt 2 C-Atomen, wobei 1,2-Ethylen ganz besonders bevorzugt ist.
D ist ausgewählt aus Chalkogenen wie O, S und Se, bevorzugt O und S, wobei O besonders bevorzugt ist.
E ist ausgewählt aus geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen, gesättigten und ungesättigten, bevorzugt gesättigten Alkylenresten mit 1 bis 10, bevorzugter 1 bis 5, noch bevorzugter 1 oder 2. C-Atomen, wobei Methylen besonders bevorzugt ist.
R ist ausgewählt aus H, Halogenen wie Fluor, Chlor und Brom, geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkylresten und monocyclischen Aryl-Alkylresten, wobei die Alkylreste 1 bis 6, bevorzugt 1 oder 2 C-Atome haben, und wobei R in jeder beliebigen Position des Ringes, welche für eine Substitution verfügbar ist, an den Ring gebunden sein kann. Erfindungsgemäß für R geeignete Alkylreste und monocyclische Aryl-Alkylreste sind beispielsweise – ohne Einschränkung hierauf – Methyl, Ethyl und Benzyl. Besonders bevorzugt ist R = H.
R¹ und R² sind unabhängig voneinander ausgewählt aus H, geradkettigen, verzweigten und cyclischen, gesättigten und ungesättigten, bevorzugt gesättigten Alkylresten, Alkylenresten, monocyclischen Arylresten, monocyclischen substituierten Arylresten und monocyclischen Arylalkylresten, mit 1 bis 15, bevorzugt 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 7 C-Atomen, bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt aus gesättigten Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl und Benzyl, besonders bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt aus Methyl, Phenyl und Benzyl, oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 8-gliedriges, bevorzugt 5- bis 7-gliedriges heterocyclisches Ringsystem, bevorzugt ein gesättigtes heterocyclisches Ringsystem, wobei optional im Fall der Formeln (I) bis (IV) und (VI) die tertiäre Aminogruppe NR¹R² auch ein heterocyclisches Ringsystem bildet, das über ein C-Atom des genannten Ringsystems an A oder die nächste benachbarte CH- oder CN₂-Gruppe in Formel (II) oder (III) gebunden ist.

Geeignete Substituenten für monocyclischen Arylreste sind z.B. Halogene wie Fluor, Chlor und Brom, Alkyl- und Alkoxyresten mit 1 bis 6 C-Atomen. Erfindungsgemäß sind R¹ und R² – ohne Einschränkung hierauf und unabhängig voneinander – beispielsweise ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Allyl, 2-Methylallyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl und Benzyl.

Für den Fall, dass R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem bilden, sind geeignete derartige heterocyclische Ringsysteme solche, die 3 bis 7, bevorzugt 4 bis 6 C-Atome enthalten, wobei ein oder mehrere C-Atome durch weitere Heteroatome wie N, O und 5 ersetzt sein können. Beispiele für solche heterocyclischen Ringsysteme sind – ohne Einschränkung hierauf – Pyrrolidino, 2-Methylpyrrolidino, Piperidino, 2-Methylpiperidino, 4-Methylpiperidino, 3-Hydroxypiperidino, 3-Acetoxypiperidino, 3-Hydroxymethylpiperidino, Hexamethylenimino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-Hydroxyethylpiperazino und 4-Acetoxyethylpiperazino.

Im Fall der Formeln (I) bis (IV) und (VI) kann die tertiäre Aminogruppe NR¹R² auch ein heterocyclisches Ringsystem bilden, das über ein C-Atom des genannten Ringes an A gebunden ist. Erfindungsgemäß geeignete Substituenten NR¹R² sind daher beispielsweise auch – ohne Einschränkung hierauf – Pyrrolidyl, 2-Methylpyrrolidyl, Piperidyl, 2-Methylpiperidyl, 4-Methylpiperidyl, 3-Hydroxypiperidyl, 3-Acetoxypiperidyl, 3-Hydroxymethylpiperidyl, Hexamethylenimyl, Morpholyl, Thiomorpholyl, Piperazyl, 4-Methylpiperazyl, 4-Hydroxyethylpiperazyl und 4-Acetoxyethylpiperazyl.
R³ ist ausgewählt aus H, geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen, OH, geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkoxyresten mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylendioxyresten mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkoxycarbonyloxyresten mit 1 bis 7 C-Atomen, Alkylcarbonyloxyresten mit 1 bis 7 C-Atomen, Halogenen wie F, Cl und Br, SH, Alkylsulfanylresten mit 1 bis 6 C-Atomen, NO₂, NH₂, monosubstituierten Aminogruppen, insbesondere solchen, die mit Alkyl-, Aryl- und Arytalkylresten substituiert sind, disubstituierten Aminogruppen, insbesondere solchen, die mit Alkylresten substituiert sind, bevorzugt ausgewählt aus H, geradkettigen Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen und Halogenen wie insbesondere F, Cl und Br, besonders bevorzugt ausgewählt aus H und Cl. Erfindungsgemäß ist R³ – ohne Einschränkung hierauf – beispielsweise ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, Acetoxy, Propanoyloxy, Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Phenylamino, Benzylamino, Dimethylamnio, Diethylamino und Diisopropylamino.
R³ kann in jeder beliebigen Position des aromatischen Ringes, welche für eine Substitution verfügbar ist, an den aromatischen Ring gebunden sein. Für den Fall, dass der aromatische Ring ein Phenyl ist, befindet sich R³ jedoch bevorzugt in para-Stellung (p-Stellung; 4- Stellung) relativ zu dem anderen Ringsubstituenten. Desweiteren ist jedes in jeweils einer der Formeln (III) bis (V) und (VII) gezeigte R³ unabhängig von dem weiteren, in der jeweiligen Formel gezeigten R³ definiert, jedoch ist bevorzugt ein R³ = H, falls das andere R³ nicht H ist.
R⁴ ist ausgewählt aus H, Halogenen wie F, Cl und Br, geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkylresten, und geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkoxyresten mit 1 bis 6, bevorzugt 1 oder 2 C-Atomen. Besonders bevorzugt ist R⁴ = H. Besonders geeignete Alkyl- und Alkoxyreste in R⁴ sind beispielsweise Methyl und Ethyl sowie Methoxy und Ethoxy.
R⁵ ist ausgewählt aus H, Halogenen wie F, Cl und Br, und geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen, bevorzugter ausgewählt aus H, F, Cl und geradkettigen Alkylresten mit 1 bis 3 C-Atomen, noch bevorzugter ausgewählt aus H, F und Methyl, besonders bevorzugt ausgewählt aus H und Methyl.
R⁶ ist ausgewählt aus monocyclischen gesättigten und aromatischen, bevorzugt aromatischen Heterocyclen, die über ein C-Atom des genannten Heterocyclus an N gebunden sind, wobei der genannte Heterocyclus substituiert sein kann, bevorzugt 2-Pyridyl und 2-Pyrimidyl, wobei 2-Pyridyl besonders bevorzugt ist. Erfindungsgemäß geeignete Substituenten R⁶ sind daher beispielsweise – ohne Einschränkung hierauf – Pyrrolidyl, 2-Methylpyrrolidyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuryl, Piperidyl, 2-Methylpiperidyl, 4-Methylpiperidyl, 3-Hydroxypiperidyl, 3-Acetoxypiperidyl, 3-Hydroxymethylpiperidyl, Tetrahydropyryl, 1,4-Dioxyl, Hexamethylenimyl, Morpholyl, Thiomorpholyl, Piperazyl, 4-Methylpiperazyl, 4-Hydroxyethylpiperazyl, 4-Acetoxyethylpiperazyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Pyridyl, 4-Methylpyridyl, Pyrimidyl und Pyryl.
R⁷ ist ausgewählt aus Alkyl-, Aryl-, gesättigten und aromatischen Heterocyclen, Arylalkyl- und gesättigten und aromatischen (Heterocycloalkyl)alkylresten, bevorzugt Arylalkyl- und aromatischen (Heterocycloalkyl)alkylresten, welche jeweils einen oder mehrere geeignete Substituenten tragen können, die ausgewählt sind aus Alkylresten, OH, Alkoxyresten, NH₂, monosubstituierten Aminogruppen, insbesondere solchen, die mit Alkyl-, Aryl- und Arylalkylresten substituiert sind, und disubstituierten Aminogruppen, insbesondere solchen, die mit Alkylresten substituiert sind, wobei Benzyl besonders bevorzugt ist. R⁷ ist beispielsweise ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Aminophenyl, 2-Naphthyl, 1-Methyl-2-naphthyl, 1-Methoxy-2-naphthyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Pyrrolidyl, 2-Methylpyrrolidyl, Piperidyl, 2-Methylpiperidyl, 4-Methylpiperidyl, 3-Hydroxypiperidyl, 3-Methoxypiperidyl, 3-Hydroxymethylpiperidyl, Hexamethylenimyl, Morpholyl, Thiomorpholyl, Piperazyl, 4-Methylpiperazyl, 4-Hydroxyethylpiperazyl und 4-Ethoxypiperazyl. R⁷ ist besonders bevorzugt Benzyl.
R⁸ ist ausgewählt aus H, geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkylresten, und geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkylcarbonylresten mit 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 oder 2 C-Atomen, bevorzugt ausgewählt aus H, Ethyl und Acetyl, besonders bevorzugt ausgewählt aus H und Ethyl.

Ein, mehrere oder alle H-Atome von A bis E, R und R¹ bis R⁸ können durch geeignete Substituenten ersetzt sein. Solche Substituenten sind – ohne Einschränkung hierauf -insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d.h. F, Cl, Br und I, bevorzugt F und Cl, OH und Alkoxy mit 1 bis 5, bevorzugt 1 oder 2 C-Atomen, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy.

Die Variable n ist eine ganze Zahl von 0 bis 4; bevorzugt ist n entweder 1 oder 2.

Die erfindungsgemäßen Histaminantagonisten können durch Versetzen mit einer äquivalenten Menge einer pharmazeutisch geeigneten Säure in das entsprechende pharmazeutisch geeignete Salz dieser Säure überführt werden. Erfindungsgemäß pharmazeutisch geeignete Salze sind daher die Salze typischer pharmazeutisch geeigneter Säuren zu denen beispielsweise die folgenden Säuren – jedoch ohne Einschränkung hierauf – gehören: Mineralsäuren wie etwa HCl, HBr, HNO₃, H₂SO₄, H₃PO₄, sowie substituierte oder unsubstituierte organische Säuren wie etwa gesättigte oder ungesättigte, bevorzugt gesättigte C_1-6-Alkylcarbonsäuren wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Glucuronsäure, Brenztraubensäure, gesättigte oder ungesättigte C_1-6-Alkyldicarbonsäuren wie Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, C_1-6-Alkyltricarbonsäuren wie Zitronensäure, monocyclische oder bicyclische Arylcarbonsäuren und Aryl-C_1-6-Alkylcarbonsäuren wie beispielsweise Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, monocyclische oder bicyclische Aryldicarbonsäuren wie beispielsweise Phthalsäure, Terephthalsäure, Alkyl- und Arylsulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 2-Naphthylsulfonsäure, und Aminosäuren wie beispielsweise Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und R-Hydroxyglutaminsäure.

Besonders bevorzugte Histaminantagonisten der Formeln (I) bis (VIII) sind Azelastin, Bamipin, Cetirizin, Chlorphenoxamin, Clemastin, Cyproheptadin, Desloratadin, Dimetinden, Dioxopromethazin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Doxylamin, Ebastin, Fexofenadin, Ketotifen, Levocabastin, Levocetirizin, Loratadin, Meclozin, Mizolastin, Promethazin, Terfenadin und Tripelennamin, sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Histaminantagonist zur topischen Verabreichung/Applikation im Gehörgang verwendet. Der Histaminantagonist/die Arzneimittelzusammensetzung liegt dabei vorzugsweise in Form von Tropfen, in dickflüssiger Form, als Gel, Creme, Salbe oder Tinktur vor. Ein Gel ist besonders bevorzugt.

Für diese Applikationsformen sind insbesondere die folgenden Histaminantagonisten geeignet: Azelastin, Bamipin, Cetirizin, Chlorphenoxamin, Clemastin, Desloratadin, Dimetinden, Dioxopromethazin, Diphenhydramin, Levocabastin, Loratadin und Tripelennamin, sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze wie Azelastin-HCl, Bamipinlactat, Cetirizin-2HCl, Chlorphenoxamin-HCl, Clemastinhydrogenfumarat, Dimetindenmaleat, Dioxopromethazin-HCl, Diphenhydramin-HCl, Levocabastin-HCl, Tripelennamin-HCl usw., noch bevorzugter Bamipinlactat, Cetirizin, Chlorphenoxamin-HCl, Clemastinhydrogenfumarat, Dimetindenmaleat, Dioxopromethazin-HCl, Diphenhydramin-HCl, Loratadin und Tripelennamin-HCl. Besonders bevorzugt ist Cetirizin, Dimetindenmaleat und Loratadin.

Unter "Arzneimittelzusammensetzung" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist eine solche Zusammensetzung (z.B. Tropfen, Tinktur, dickflüssige Formen, Creme, Salbe, Gel) zu verstehen, die zusätzlich zu der pharmakologisch hauptsächlich wirksamen Substanz (Wirksubstanz), also dem Histaminantagonisten, einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe enthält, die eine Verdünnung der Wirksubstanz und/oder deren Applizierbarkeit und/oder Haltbarkeit der Arzneimittelzusammensetzung bewirken.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung geeignete "pharmazeutische Hilfsstoffe" sind solche, die auf dem Gebiet der Pharmazie allgemein als Verdünnungs- und/oder Trägerstoffe und/oder Konservierungsstoffe bekannt und für die Verabreichung von Histaminantagonisten im Gehörgang geeignet sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung des Juckreizes im äußeren Gehörgang eines Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, das die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Histaminantagonisten wie vorstehend definiert an einen solchen Patienten umfaßt. Besonders bevorzugt ist bei dem vorgenannten Verfahren, dass die Verabreichung topisch im Gehörgang erfolgt.

"Verabreichung/Applikation" im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst die orale, rektale, parenterale, insbesondere die subkutane, intramuskuläre, intravenöse, die inhalative und die äußerliche Verabreichung/Anwendung des erfindungsgemäßen Histaminantgonisten oder der erfindungemäßen Arzneimittelzusammensetzung.

Der erfindungsgemäß verwendete Begriff "topische Verabreichung/Applikation" wird so wie in der medizinischen bzw. pharmakologischen Fachsprache üblich verstanden, d.h. in der Bedeutung einer örtlich begrenzten, äußerlichen Anwendung des Histaminantagonisten bzw. der Arzneimittelzusammensetzung (z.B. Tropfen, Tinktur, in dickflüssiger Form, Creme, Salbe, Gel).

"Äußerliche Anwendung" schließt vorliegend die Aufbringung im Gehörgang nicht aus, sondern bedeutet lediglich, dass bei der Verabreichung ein direktes Inkontaktbringen mit den inneren Organen ausgeschlossen ist.

Die "Verabreichung/Applikation" im Sinne der vorliegenden Erfindung erfolgt bevorzugt durch Auftragung des Arzneimittels bzw. der Arzneimittelzusammensetzung im Gehörgang mittels einer Tropfvorrichtung, einer Vorrichtung zum Streichen wie einem Stäbchen oder mittels eines anderen geeigneten Gegenstandes. Ein besonders konzipierter Aufsatz zum Einbringen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung in den Gehörgang kann aus Schaumstoff bestehen, um so den empfindlichen Gehörgang zu schützen.

Unter "wirksame Menge eines Histaminantagonisten" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine solche Menge an erfindungsgemäßem Histaminantagonisten verstanden, die zu einer Verminderung oder zu völligem Verschwinden des Juckreizes im Gehörgang führt. Geeignete Konzentrationen des Histaminantagonisten in einer erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung liegen im Bereich von 0,01 bis 5 Gewichts-%, bevorzugt 0,4 bis 3 Gewichts-%, besonders bevorzugt 0,4 bis 2 Gewichts-%. Erfindungsgemäß geeignete Mengen des Histaminantagonisten je Verabreichung liegen – in Abhängigkeit vom verwendeten Histaminantagonisten – etwa bei 0.01 bis 100 mg. Geeignete Mengen der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung je Verabreichung – in Abhängigkeit der Verabreichungsform – liegen bei etwa 0.1 bis 5.

Die Verabreichung des Histaminantagonisten oder der Arzneimittelzusammensetzung erfolgt erfindungsgemäß 1 bis 3-mal täglich, bevorzugt 2-mal täglich, und über einen Zeitraum von 1 bis 10 Tagen, bevorzugt 2 bis 5 Tagen, besonders bevorzugt von 2 Tagen.

Die Zeit zwischen Verabreichung des Histaminantagonisten oder der Arzneimittelzusammensetzung und dem Eintritt einer Wirkung, d.h. Verminderung oder völliges Verschwinden des Juckreizes im Gehörgang beträgt erfindungsgemäß zwischen 30 s und 30 min, bevorzugt ist der Juckreiz im Gehörgang unmittelbar nach der Verabreichung des Histaminantagonisten oder der Arzneimittelzusammensetzung, d.h. nach 1 bis 5 min vermindert oder verschwunden. Bevorzugt führt die Verabreichung des Histaminantagonisten oder der Arzneimittelzusammensetzung zu einem völligen Verschwinden des Juckreizes im Gehörgang.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert. Diese sind jedoch nicht als Beschränkung der Erfindung zu sehen.

Beispiel

Zur Behandlung des Symptoms "Ohrjucken" wurden ca. 20 Patienten mit dem Symptom Ohrjucken mit Antihistaminika in Gelform behandelt. Die Patienten erhielten 2-mal täglich für 2 Tage jeweils 1 cm Gelstreifen. Vier Wochen nach der letzten Behandlung zeigten sich die Gehörgänge reizlos.

Verwendete Medikamente:

Die verwendeten Medikamente sind durchwegs H1-Blocker und zum Gebrauch auf der Haut zugelassen.

Fenistil-Gel:

Wirkstoff: Dimetindenmaleat 1mg in 1g
Konservierungsstoff: Methyl-4-hydroxybenzoat
Sonstig: Propylenglykol, Carbomer 980, Natriumhydroxid

Soventol-Gel:

Wirkstoff: Bamipinlactat 20mg in 1g
Konservierungsstoff: Poly-6-glycerolalkanoat
Sonstig: Hypromellose, Propylenglykol

Systral-Gel:

Wirkstoff: Chlorphenoxamin-HCl 15mg in 1g
Konservierungsstoff: Propyl-4-hydroxybenzoat
Sonstig: Ethyl-4-hydroxybenzoat

Die Patienten wurden angeleitet, das zu verwendende Gel auf ein Wattestäbchen aufzutragen und in den Gehörgang einzubringen.

Durch die Anwendung der H1-Blocker stellte sich eine Minderung des Juckens ein. Ein weiterer positiver Effekt ergab sich durch die kühlende Wirkung des Gels. Es zeigten sich keine unerwünschten Effekte oder Unverträglichkeiten.

Weitere zugelassene H1-Blocker in Gelform:

Prothanon-Gel:

Wirkstoff: Dioxopromethazin-HCl 0,5g in 100g
Konservierungsstoff: Isopropylalkohol
Sonstig: Glycerol, Hydroxyethylcellulose

ratioAllerg Gel:

Wirkstoff: Diphenhydramin-HCl 2g in 100g
Konservierungsstoff: Isopropylalkohol
Sonstig: Benzalkoniumchlorid, Polysorbat, Hydroxyethylcellulose, Glycerol, Eucalyptusöl

Tavegil-Gel:

Wirkstoff: Clemastinhydrogenfumarat 0,402mg in 1g (0,3mg Base)
Konservierungsstoff: Isopropylalkohol
Sonstig: Ammoniak, Carbomer, Propylenglykol, Polyfettsäureester

Claims

Verwendung eines Histaminantagonisten oder einer Kombination von zwei oder mehr Histaminantagonisten gegen Juckreiz im äußeren Gehörgang.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Histaminantagonist oder wenigstens einer der Histaminantagonisten ein H1-Rezeptorantagonist ist und vorzugsweise eine in den nachfolgenden Formeln (I) bis (VIII) gezeigte Verbindung

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon ist, wobei A ausgewählt ist aus geradkettigen und verzweigten, gesättigten und ungesättigten, bevorzugt gesättigten Alkylenresten mit 2 bis 10, bevorzugter 2 bis 5, noch bevorzugter 2 oder 3 C-Atomen, oder zusammen mit R² Teil eines 4- bis 8-gliedrigen, bevorzugt 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems, insbesondere eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems, welches die tertiäre Aminogruppe mit R¹ als Teil des Ringsystems enthält, ist, wobei 1,2-Ethylen und 2-Methyl-1,2-ethylen besonders bevorzugt sind; B ausgewählt ist aus geradkettigen und verzweigten, gesättigten und ungesättigten, bevorzugt gesättigten Alkylenresten mit 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 7 C-Atomen, wobei 1,1-Ethylen besonders bevorzugt ist; C ausgewählt ist aus geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen, gesättigten und ungesättigten, bevorzugt gesättigten Alkylenresten mit 2 bis 10, bevorzugter 2 bis 5, noch bevorzugter 2 oder 3, besonders bevorzugt 2 C-Atomen, wobei 1,2-Ethylen ganz besonders bevorzugt ist; D ausgewählt ist aus Chalkogenen wie O, S und Se, bevorzugt O und S, wobei O besonders bevorzugt ist; E ausgewählt ist aus geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen, gesättigten und ungesättigten, bevorzugt gesättigten Alkylenresten mit 1 bis 10, bevorzugter 1 bis 5, noch bevorzugter 1 oder 2 C-Atomen, wobei Methylen besonders bevorzugt ist; R ausgewählt ist aus H, Halogenen wie Fluor, Chlor und Brom, geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkylresten und monocyclischen Aryl-Alkylresten, wobei die Alkylreste 1 bis 6, bevorzugt 1 oder 2 C-Atome haben, wobei R in jeder beliebigen Position des Ringes, welche für eine Substitution verfügbar ist, an den Ring gebunden sein kann, und wobei H besonders bevorzugt ist; R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, geradkettigen, verzweigten und cyclischen, gesättigten und ungesättigten, bevorzugt gesättigten Alkylresten, Alkylenresten, monocyclischen Arylresten, monocyclischen substituierten Arylresten und monocyclischen Arylalkylresten, mit 1 bis 15, bevorzugt 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 7 C-Atomen, bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus gesättigten Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl und Benzyl, besonders bevorzugt unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl, Phenyl und Benzyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 8-gliedriges, bevorzugt 5- bis 7-gliedriges heterocyclisches Ringsystem, bevorzugt ein gesättigtes heterocyclisches Ringsystem bilden, wobei optional im Fall der Formeln (I) bis (IV) und (VI) die tertiäre Aminogruppe NR¹R² auch ein heterocyclisches Ringsystem bildet, das über ein C-Atom des genannten Ringsystems an A oder die nächste benachbarte CH- oder CH₂-Gruppe in Formel (II) oder (III) gebunden ist; R³ ausgewählt ist aus H, geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen, OH, geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkoxyresten mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkylendioxyresten mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkoxycarbonyloxyresten mit 1 bis 7 C-Atomen, Alkylcarbonyloxyresten mit 1 bis 7 C-Atomen, Halogenen wie F, Cl und Br, SH, Alkylsulfanylresten mit 1 bis 6 C-Atomen, NO₂, NH₂, monosubstituierten Aminogruppen, insbesondere solchen, die mit Alkyl-, Aryl- und Arylalkylresten substituiert sind, disubstituierten Aminogruppen, insbesondere solchen, die mit Alkylresten substituiert sind, bevorzugt ausgewählt ist aus H, geradkettigen Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen und Halogenen wie insbesondere F, Cl und Br, besonders bevorzugt ausgewählt ist aus H und Cl, wobei R³ in jeder beliebigen Position des aromatischen Ringes, welche für eine Substitution verfügbar ist, an den aromatischen Ring gebunden sein kann, für den Fall, dass der aromatische Ring ein Phenyl ist, R³ jedoch bevorzugt in para-Stellung relativ zu dem anderen Ringsubstituenten gebunden ist, und wobei in jeweils einer der Formeln (III) bis (V) und (VII) jedes R³ unabhängig von dem weiteren, in der jeweiligen Formel gezeigten R³ definiert ist, jedoch bevorzugt ein R³ = H ist, falls das andere R³ nicht H ist; R⁴ ausgewählt ist aus H, Halogenen wie F, Cl und Br, geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkylresten, und geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkoxyresten mit 1 bis 6, bevorzugt 1 oder 2 C-Atomen; R⁵ ausgewählt ist aus H, Halogenen wie F, Cl und Br, und geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen, bevorzugter ausgewählt ist aus H, F, Cl und geradkettigen Alkylresten mit 1 bis 3 C-Atomen, noch bevorzugter ausgewählt ist aus H, F und Methyl, besonders bevorzugt ausgewählt ist aus H und Methyl; R⁶ ausgewählt ist aus monocyclischen gesättigten und aromatischen, bevorzugt aromatischen Heterocyclen, die über ein C-Atom des genannten Heterocyclus an H gebunden sind, wobei der genannte Heterocyclus substituiert sein kann, bevorzugt 2-Pyridyl und 2-Pyrimidyl, wobei 2-Pyridyl besonders bevorzugt ist; R⁷ ausgewählt ist aus Alkyl-, Aryl-, gesättigten und aromatischen Heterocyclen, Arylalkyl- und gesättigten und aromatischen (Heterocycloalkyl)alkylresten, bevorzugt Arylalkyl- und aromatischen (Heterocycloalkyl)alkylresten, welche jeweils einen oder mehrere geeignete Substituenten tragen können, die ausgewählt sind aus Alkylresten, OH, Alkoxyresten, NH₂, monosubstituierten Aminogruppen, insbesondere solchen, die mit Alkyl-, Aryl- und Arylalkylresten substituiert sind, und disubstituierten Aminogruppen, insbesondere solchen, die mit Alkylresten substituiert sind, wobei Benzyl besonders bevorzugt ist; R⁸ ausgewählt ist aus H, geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkylresten, und geradkettigen und verzweigten, bevorzugt geradkettigen Alkylcarbonylresten mit 1 bis 10, bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 oder 2 C-Atomen, bevorzugt ausgewählt ist aus H, Ethyl und Acetyl, besonders bevorzugt ausgewählt ist aus H und Ethyl; ein, mehrere oder alle H-Atome von A bis E, R und R¹ bis R⁸ durch geeignete Substituenten, insbesondere ausgewählt aus Halogenatomen, bevorzugt F und Cl, OH und Alkoxy mit 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 2 C-Atomen, ersetzt sein können; und n eine ganze Zahl von 0 bis 4, bevorzugt 1 oder 2 ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Histaminantagonist ausgewählt ist aus Azelastin, Bamipin, Cetirizin, Chlorphenoxamin, Clemastin, Cyproheptadin, Desloratadin, Dimetinden, Dioxopromethazin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Doxylamin, Ebastin, Fexofenadin, Ketotifen, Levocabastin, Levocetirizin, Loratadin, Meclozin, Mizolastin, Promethazin, Terfenadin und Tripelennamin, sowie deren pharmazeutisch geeigneten Salzen.
Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, wobei der Histaminantagonist zur topischen Verabreichung/Applikation im Gehörgang verwendet wird und vorzugsweise in Form von Tropfen, in dickflüssiger Form, als Gel, Creme, Salbe oder Tinktur, bevorzugt als Gel vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Histaminantagonist ausgewählt ist aus Azelastin, Bamipin, Cetirizin, Chlorphenoxamin, Clemastin, Desloratadin, Dimetinden, Dioxopromethazin, Diphenhydramin, Levocabastin, Loratadin und Tripelennamin, sowie deren pharmazeutisch geeigneten Salzen, bevorzugt ausgewählt ist aus Azelastin-HCl, Bamipinlactat, Cetirizin, Chlorphenoxamin-HCl, Clemastinhydrogenfumarat, Dimetindenmaleat, Dioxopromethazin-HCl, Diphenhydramin-HCl, Levocabastin-HCl, Loratadin und Tripelennamin-HCl, noch bevorzugter ausgewählt ist aus Bamipinlactat, Cetirizin, Chlorphenoxamin-HCl, Clemastinhydrogenfumarat, Dimetindenmaleat, Dioxopromethazin-HCl, Diphenhydramin-HCl, Loratadin und Tripelennamin-HCl.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Histaminantagonist ausgewählt ist aus Cetiricin, Dimetindenmaleat und Loratadin.