DE10256185A1 - Verfahren zur Herstellung von Fluorphenylhydrazinen und deren Salzen - Google Patents

Abstract

Bereitgestellt wird ein Verfahren zur Herstellung von Fluorphenylhydrazinen und deren Salzen in hohen Ausbeuten auf einfachem Weg durch Diazotierung von Fluoranilinen, Reduktion, Hydrolyse und gegebenenfalls Neutralisation.

Description

• Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Fluorphenylhydrazinen und deren Salzen durch Diazotierung von Fluoranilinen, Reduktion, Hydrolyse und gegebenenfalls Neutralisation.
• Fluorphenylhydrazine mit dem Grundgerüst der folgenden Formel
  
  
  stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen in der agrochemischen (US-A-5 449 784) und der pharmazeutischen Industrie (DE-A- 198 16 882) dar.
• Substituierte Phenylhydrazine werden durch Diazotierung des entsprechenden Anilins und anschließende Reduktion des Diazoniumsalzes hergestellt. Als Reduktionsmittel werden in der Literatur eine große Zahl von Verbindungen eingesetzt, zum Beispiel Zink und Zinn-(II)-chlorid. Technische Bedeutung als Reduktionsmittel kommt jedoch besonders dem System aus Natriumsulfit, Natriumbisulfit und schwefliger Säure zu.
• In EP-A- 0 723 953 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Fluorphenylhydrazin oder 2-Fluorphenylhydrazinchlorid beschrieben. Hierzu wird 2-Fluoranilin diazotiert, das erhaltene Diazoniumsalz mit Bisulfitlauge zum 2-Fluorphenylhydrazin-α,β- disulfonat reduziert, dieses mit Salzsäure zum 2-Fluorphenylhydrazin-Hydrochlorid verseift, zur Neutralisation Alkalilauge zugesetzt, anschließend abgekühlt, der Niederschlag von 2-Fluorphenylhydrazin abfiltriert und dieses gegebenenfalls mit Salzsäure zu 2-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid umgesetzt. Wesentlich ist hierbei die Verwendung eines definierten Überschusses an Salzsäure im Diazotierungsschritt. Eingesetzt werden 3-3,5 insbesondere 3,2 mol Salzsäure pro Mol 2-Fluoranilin. Ein hoher Überschuss an Mineralsäure führt jedoch zu einer hohen Belastung des anfallenden Abwassers und zu Korrosionsproblemen in den verwendeten Reaktorbehältern. Der hohe Anteil von Mineralsäure im Abwasser führt zu einer Steigerung der Kosten für die Abwasserbeseitigung und zu einem erhöhten technischen Aufwand für die Regeneration der Mineralsäure. Als besonders bevorzugt wird in EP-A-0 723 953 ferner beschrieben, dass die Reduktion des Diazoniumsalzes bei einem pH-Wert im Bereich von 4.5 bis 7.5 durchgeführt wird. Die Einhaltung dieses pH-Wertes ist entscheidend für das Verhältnis von Natriumsulfit, Natriumbisulfit und schwefliger Säure im System. Da aber im ersten Diazotierungsschritt ein hoher Überschuss an Salzsäure eingesetzt wird, muss im nachfolgenden Reduktionsschritt zum einen eine erhebliche Menge Natronlauge vorgelegt werden und außerdem simultan zur Zugabe der Diazoniumlösung in das Sulfit-Gemisch noch weitere Natronlauge zudosiert werden. Die mit diesem Verfahren erzielte Ausbeute liegt nur bei 91% der Theorie.
• Aus US-A-6 087 534 ist es ebenfalls bekannt, Arylhydrazine herzustellen, indem man die entsprechende Diazonium-Verbindung mit einer Bisulfit-Lauge eines pH- Werts von mindestens 7 und bevorzugt von 7.5 bis 10 in Kontakt bringt. Nachteilig an diesem Verfahren ist, dass Stickstoff-Basen, speziell Ammoniak, zum Einstellen des pH-Wertes verwendet werden. Diese Stickstoff-Basen werden zwangsläufig in Form der Ammoniumsalze dem Abwasser zugeführt und müssen daraus durch aufwendige Maßnahmen wieder entfernt werden. Mit diesem Verfahren werden die Arylhydrazine in einer Ausbeute von nur 92% der Theorie erhalten.
• EP-A-0 959 067 beschreibt die Herstellung von Arylhydrazinen durch Hydrolyse von Arylhydrazin-α,β-disulfonaten in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels mit Wasser und einer anorganischen Säure und anschließende Umsetzung des entstehenden Arylhydrazinsalzes mit einer Base zum Arylhydrazin. Durch die Gegenwart des Lösungsmittels bei der Hydrolyse kann in einer Reihe von Fällen, insbesondere bei instabilen Arylhydrazinsalzen die einzusetzende Menge der anorganischen Säure im Hydrolyseschritt reduziert werden. Über die vorgeschaltete Diazotierung und Reduktion werden nur wenig Angaben gemacht. Das Molverhältnis von 2-Fluoranilin zu Salzsäure in der vorgeschalteten Diazotierung liegt in den Beispielen mit 1 : 2,5 bzw. 1 : 2,4 deutlich niedriger als im Verfahren der EP-A- 0 723 953. Allerdings werden mit diesem Verfahren nur unbefriedigende Ausbeuten von 74-78% der Theorie erzielt.
• Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit darin, ein Verfahren bereitzustellen, mit dem Fluorphenylhydrazine mit verbesserten Ausbeuten in technisch einfacher Weise zugänglich sind.
• Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Fluorphenylhydrazinen oder dessen Salzen durch
  
• 1. Diazotierung von Fluoranilinen in Gegenwart von Salzsäure, wobei Fluoranilin und Salzsäure in einem molaren Verhältnis von 1 : (2-2,9) eingesetzt werden,
• 2. Reduktion in Gegenwart von Bisulfit-Lauge unter Zusatz von Alkalilauge bei einem pH-Wert im Bereich von 5-8 unter Bildung von Fluorphenylhydrazin- α,β-disulfonat,
• 3. Hydrolyse des Fluorphenylhydrazin-α,β-disulfonats mit Mineralsäuren in einem wässrigen Medium, welches frei von organischen Lösungsmitteln ist, und
• 4. gegebenenfalls Zugabe einer Base zur Neutralisation.
• Als Fluoraniline können im erfindungsgemäßen Verfahren solche der Formel (I) eingesetzt werden
  
  
  wobei R für einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylrest und n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht.
• Der Fluor-Rest kann in 2-, 3- oder 4-Stellung zum NH₂-Rest in Formel (I) stehen, bevorzugt steht er in 2-Stellung. R steht bevorzugt für Methyl oder Ethyl und n steht bevorzugt für 1. Weiterhin bevorzugt ist n gleich 0. Besonders bevorzugt wird 2- Fluoranilin eingesetzt.
• Zur Diazotierung in Schritt 1) des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man Salzsäure und Fluoranilin in einem Molverhältnis von (2-2,9) : 1 ein. Bevorzugt wird ein Molverhältnis von (2,2-2,6) : 1 verwendet.
• Die Diazotierung wird üblicherweise unter Zusatz von Natriumnitrit als Diazotierungsreagzenz durchgeführt. Das Diazotierungsreagenz wird dabei unter Kühlung solange zudosiert, bis eine positive Nitrit-Tüpfelprobe mit Jod-Stärke Papier erhalten wird.
• Die Reduktion des in Schritt 1) erhaltenen Diazoniumsalzes in Schritt 2) des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Einsatz von Bisulfit-Lauge durchgeführt. Bei dieser Bisulfit-Lauge handelt es sich um eine wässrige Lösung von Natriumsulfit, Natriumbisulfit und schwefliger Säure. Entscheidend für das Verhältnis von Natriumsulfit, Natriumbisulfit und schwefliger Säure im Reaktionsgemisch ist der pH-Wert des Reaktionsgemisches. Mit Natronlauge wird ein pH-Wert von 5 bis 8, vorzugsweise von 6 bis 7 eingestellt. Das Molverhältnis der Summe aus Natriumsulfit, Natriumbisulfit und schwefliger Säure zu eingesetztem Fluoranilin liegt im Bereich von 2-3, bevorzugt im Bereich von 2-2,4.
• Es hat sich bewährt, die Diazoniumsalz-Lösung zu der vorgelegten Bisulfitlauge zuzudosieren, wobei üblicherweise eine Temperatur im Bereich von 30-100°C und bevorzugt im Bereich von 50-80°C im Reaktionsgemisch eingehalten wird. Bei dieser Reduktion wird aus dem Diazonium-Salz das Fluorphenylhydrazin-α,β-disulfonat gebildet.
• Im dritten Schritt wird dieses Fluorphenylhydrazin-α,β-disulfonat durch Kontakt mit einer Mineralsäure in einem wässrigen Reaktionsmedium, welches frei von organischen Lösungsmitteln ist, hydrolysiert. Dabei genügen bereits katalytische Mengen der Mineralsäure, höhere Mengen beschleunigen die Reaktion. Es ist vorteilhaft, Fluorphenylhydrazin-α,β-disulfonat zu der Mineralsäure zuzudosieren, da auf diesem Weg das aus überschüssigem Bisulfit freigesetzte Schwefeldioxid gleichmäßig abgeführt werden kann. Bevorzugt wird als Mineralsäure Salzsäure eingesetzt.
• Die so in Schritt 3) erzeugte Lösung oder Suspension des gewünschten 2-Fluorphenylhydrazinium-Salzes kann gegebenenfalls ohne Isolierung direkt einer Folgereaktion zugeführt werden. Möglich ist aber auch eine Isolierung des Salzes nach gängigen Methoden des Standes der Technik, wie beispielsweise einer Kristallisation aus der Reaktionsmischung.
• Soll Fluorphenylhydrazin selber isoliert werden, so wird in Schritt 4) neutralisiert: Hierzu wird die Reaktionsmischung mit einer geeigneten Base, vorzugsweise einer Alkalilauge, insbesondere Natronlauge, auf einen pH-Wert > 8, bevorzugt auf einen pH-Wert von 9-12, besonders bevorzugt auf einen pH-Wert von 10-11 gebracht. Anschließend wird das freie Hydrazin mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert. Als organische Lösungsmittel haben sich beispielsweise aliphatische Ether oder aromatische Verbindungen, hier beispielsweise Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, bewährt. Auch an dieser Stelle besteht natürlich die Möglichkeit, Fluorphenylhydrazin in Form der so erzeugten Lösung in die Folgechemie einzusetzen oder die Lösung einzuengen, um das Fluorphenylhydrazin in Substanz zu erhalten.
• Gegenüber den freien Hydrazinen weisen deren Salze eine höhere Lagerstabilität auf. Sie können wiederum aus einer Lösung der freien Hydrazine durch Zugabe einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder einer Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, gewonnen werden. Bevorzugt werden Fluorphenylhydrazine in das Hydrochlorid überführt. Dieses kann aus der Lösung des freien Hydrazins erzeugt werden durch Zutropfen von Salzsäure oder durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas. Fluorphenylhydrazin-Hydrochlorid wird durch Absaugen und Trocknen als Feststoff isoliert.
• Überraschenderweise kann das erfindungsgemäße Verfahren mit einem geringeren Molverhältnis von Salzsäure zu 2-Fluoranilin durchgeführt werden als das Verfahren der EP-A-0 723 953. Dies war nicht zu erwarten, da in EP-A-0 723 953 mehrfach auf die Notwendigkeit hingewiesen wird, das o. g. hohe Molverhältnis von Salzsäure und Fluoranilin einzuhalten und nach EP-A-0 959 067 bei Einsatz eines kleineren Molverhältnisses HC1 : 2-Fluoranilin von 2,4 bzw. 2,5 : 1 deutlich schlechtere Ergebnisse erzielt wurden. Das geringere Molverhältnis im erfindungsgemäßen Verfahren bringt mehrere Vorteile mit sich: Neben der einfachen Einsparung an Salzsäure ist entsprechend im Reduktionsschritt eine äquivalente Einsparung an Natronlauge und resultierend eine Minderung von Abwasservolumen und Salzfracht zu verzeichnen. Damit einher geht eine entsprechende Erhöhung der Raum-Zeit-Ausbeute. Ein weiterer günstiger Effekt wird bei der Dosierung der Diazoniumsalz-Lösung in die Bisulfit-Mischung beobachtet: Hier bleibt der pH-Wert nach Voreinstellung während Dosierung und Nachrührzeit in einem engen optimalen Bereich, ohne dass zusätzliche Maßnahmen, wie die aus EP-A-0 723 053 bekannte simultane Zudosierung von Natronlauge, nötig sind. Vorteilhaft ist im erfindungsgemäßen Verfahren ferner, dass die in EP-A-0 959 067 essentiellen organischen Lösungsmittel im Hydrolyseschritt nicht erforderlich ist. Neben diesen Vorteilen führt das erfindungsgemäße Verfahren außerdem zu einer höheren Produktausbeute.
Beispiel 1 Diazotierung
• Zu 100 ml Wasser und 127 ml 30%iger Salzsäure (1,2 mol) werden bei Raumtemperatur unter intensiver Vermischung 55,6 g 2-Fluoranilin (0,5 mol) getropft. Die so hergestellte Suspension von 2-Fluoranilin-Hydrochlorid wird bei 0-5°C mit 120 ml einer 25%igen Natriumnitrit-Lösung (0,52 mol) versetzt.
Sulfitreduktion
• Die bei der Diazotierung erhaltene 2-Fluorphenyldiazoniumchlorid-Lösung wird in 40 Minuten in eine auf 60°C erwärmte Lösung von 215 ml Bisulfitlauge (39%ig, 1,08 mol), die zuvor mit 45 ml Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt wird, dosiert. Bei weiterhin 60°C wird der Ansatz eine Stunde gerührt, der pH Wert liegt am Ende dieser Zeit bei 6,3.
Hydrolyse
• In einem weiteren Reaktor werden 50 ml Salzsäure (30%ig) vorgelegt und auf 100°C erhitzt. In 30 Minuten wird der Sulfitreduktionsansatz in die Salzsäure dosiert. Zwei Stunden wird bei 100°C gerührt, dann wird der Ansatz auf 60°C abgekühlt.
Isolierung
• 80 ml Natronlauge (45%ig) und 100 ml Toluol wurden vorgelegt. Die 2-Fluorphenylhydraziniumsalz-Lösung wurde zugetropft. Am Ende der Dosierung lag der pH-Wert zwischen 10 und 11. Bei 40°C wurden die Phasen getrennt. Die Wasserphase wurde noch zweimal mit je 100 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden bei Raumtemperatur mit 62 ml Salzsäure (37%ig) versetzt.
• 2-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid fiel aus, es wurde abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 78,1 g mit einem Gehalt von 99%. Das entspricht einer Ausbeute von 95% der Theorie.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von Fluorphenylhydrazinen oder deren Salzen durch

1. Diazotierung von Fluoranilinen in Gegenwart von Salzsäure, wobei Fluoranilin und Salzsäure im molaren Verhältnis von 1 : (2 bis 2,9) eingesetzt werden,

2. Reduktion in Gegenwart von Bisulfit-Lauge unter Zusatz von Alkalilauge bei einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 8 unter Bildung von 2- Fluorphenylhydrazin-α,β-disulfonat,

3. Hydrolyse des 2-Fluorphenylhydrazin-α,β-disulfonats mit Mineralsäuren in einem wässrigen Medium, welches frei von organischen Lösungsmitteln ist und

4. gegebenenfalls Zugabe von Alkalilauge zur Neutralisation.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt 1 Fluoraniline der Formel (I) eingesetzt werden,


wobei R für einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₄-Alkylrest und n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Fluor-Rest in 2-Stellung zum NH₂-Rest in Formel (I) steht.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass R für Methyl oder Ethyl steht und n gleich 1 ist.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Salzsäure und Fluoranilin in einem Molverhältnis von (2,2 bis 2,6) : 1 einsetzt.

6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Diazotierung unter Zusatz von Natriumnitrit als Diazotierungsreagzenz durchführt.

7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei einem pH-Wert von 6 bis 7 durchführt.

8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Diazoniumsalz-Lösung zu der vorgelegten Bisulfitlauge zudosiert wird, wobei ein Temperaturbereich von 30 bis 100°C und bevorzugt ein Temperaturbereich von 50 bis 80°C im Reaktionsgemisch eingehalten wird.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse unter Einsatz von Salzsäure durchgeführt wird.

10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 zur Isolierung von Fluorphenylhydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass die in Schritt 4) mit einer Alkalilauge, bevorzugt Natronlauge, auf einen pH-Wert > 8, bevorzugt auf einen pH-Wert von 9 bis 12, besonders bevorzugt auf einen pH-Wert von 10 bis 11 eingestellt wird und das Fluorphenylhydrazin mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Isolierung von Fluorphenylhydrazin-Salzen im Anschluss an Schritt 4) die Lösung des Fluorphenylhydrazins in dem organischen Lösungsmittel mit einer organischen Säure, bevorzugt Essigsäure, oder einer Mineralsäure, bevorzugt Salz- oder Schwefelsäure, versetzt und das gebildete Fluorphenylhydrazin-Salz isoliert.