DE10252284A1

DE10252284A1 - Neue Cyclopeptide und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE10252284A1
Application number: DE2002152284
Authority: DE
Inventors: Wolfram Prof. Dr. Trowitzsch-Kienast; Werner Dr. Tegge
Original assignee: TECH FACHHOCHSCHULE BERLIN; TECHNISCHE FACHHOCHSCHULE BERLIN; Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH
Current assignee: TECH FACHHOCHSCHULE BERLIN; TECHNISCHE FACHHOCHSCHULE BERLIN; Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH
Priority date: 2002-11-06
Filing date: 2002-11-06
Publication date: 2004-06-03
Anticipated expiration: 2022-11-07
Also published as: DE10252284B8; DE10252284B4

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Cyclopeptide der allgemeinen Formel I, DOLLAR A Cyclo-(X¶1¶-X¶2¶-X¶3¶-X¶4¶-X¶5¶-X¶6¶), DOLLAR A in der DOLLAR A X¶1¶ Dpr, Dbu oder Dpm oder C¶1¶ bis C¶5¶ Alkyl-substituierte Dpr, Dbu oder Dpm, DOLLAR A X¶2¶ Ala, Leu, Ile, Phe, Phg, 4-OH-Phg, Met, Tyr, Trp, His oder Val, DOLLAR A X¶3¶ Leu, Ala, Ile, Phe, Phg, 4-OH-Phg, Met, Tyr, Trp oder His, DOLLAR A X¶4¶ Pro oder 4-OH-Pro, DOLLAR A X¶5¶ Ala, Leu, Ile, Phe, Phg, 4-OH-Phg, Met, Tyr, Trp, His oder Val, DOLLAR A X¶6¶ Glu oder Asp DOLLAR A bedeuten, DOLLAR A wobei die D- als auch die L-Formen der Aminosäuren eingeschlossen sind und die aromatischen Reste der Aminosäuren substituiert sein können, DOLLAR A sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze, Solvate, Ester, Sulfonate, Amide, Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate.

Description

Die Erfindung betrifft neue Cyclopeptide der allgemeinen Formel I, Cyclo-(X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆) Iin der
X₁ Dpr, Dbu oder Dpm oder C₁ bis C₅ Alkylsubstituierte Dpr, Dbu oder Dpm,
X₂ Ala, Leu, Ile, Phe, Phg, 4-OH-Phg, Met, Tyr, Trp, His oder Val,
X₃ Leu, Ala, Ile, Phe, Phg, 4-OH-Phg, Met, Tyr, Trp oder His,
X₄ Pro oder 4-OH-Pro,
X₅ Ala, Leu, Ile, Phe, Phg, 4-OH-Phg, Met, Tyr, Trp, His oder Val,
X₆ Glu oder Asp
bedeuten,
wobei die D- als auch die L-Formen der Aminosäuren eingeschlossen sind und die aromatischen Reste der Aminosäuren substituiert sein können,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze, Solvate, Ester, Sulfonate, Amide, Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate.
Desweiteren betrifft die Erfindung Cyclopeptide, die Isostere des Myxochromid-Skeletts darstellen und die durch eine Diaminosäure oder einem Derivat davon modifiziert sind.
Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der neuen Cyclopeptide zur Diagnose und/oder Therapie von mit ihnen in Zusammenhang stehenden Krankheiten und als Targetmoleküle zum Screening von pharmakologischen Wirkstoffen. Außerdem betrifft die Erfindung sie enthaltende Arznei- und Schädlingsbekämpfungsmittel, wie z.B. Akarizide oder Insektizide.

Myxochromide sind bekannte Hexapeptidlactone, in denen eine Heptaen- oder auch Octaensäure-Seitenkette amidisch an den alpha-Stickstoff eines N-methyl-substituierten Threonins gebunden vorliegt. Die Myxochromide mit ihrem Hauptvertreter Myxochromid A wurden erstmals aus Myxococcus virescens, Mx v48 isoliert und in ihrer Struktur im wesentlichen aufgeklärt. Der Stamm Myxococcus virescens, Mx v48 produziert die Antibiotika-Familie der Myxovirescine, macrocyclische Lactam-Lactone mit hoher Aktivität gegen Enterobakterien. Die Myxochromide konnten als gefärbte Pigmente aus Fermentationsbrühen gewonnen werden. Gaschromatographisch wurden fünf einzelne Hydrolysate ermittelt, die durch die gleiche Aminosäurezusammensetzung gekennzeichnet sind, sich jedoch durch ihre Fettsäurereste unterscheiden. Ungeklärt blieb jedoch die Zuordnung der absoluten Konfiguration der beiden Alanin-Reste, die als D- und L-Alanin im Molekül vorliegen (W. Trowitzsch-Kienast et al., Liebigs Ann. Chem. 1993, 1233-1237).

Lactone unterliegen in Körperflüssigkeiten sehr schnell einem Abbau durch Esterasen, d.h. durch Esterspaltung erfolgt das Öffnen des Lactonringes. In der Regel verlieren sie dabei ihre biologische Aktivität.

Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden. Die Erfindung wird gemäß den Ansprüchen realisiert. Ihr liegt dabei die überraschende Erkenntnis zugrunde, dass Isostere des Myxochromid-Skeletts solch wertvolle Eigenschaften besitzen, wobei die Esterbindung des Lactons durch eine stabilere Peptidbindung ersetzt ist.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch neue Cyclopeptide gelöst, die vereinfachte Cyclopeptidlactone der Myxochromid-Strukturfamilie darstellen und überraschend vielfältige biologische Aktivitäten zeigen. Bei guter Verträglichkeit besitzen sie sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Darüber hinaus sind die neuen Cyclopeptide überraschend auch akarizid und Insektizid wirksam.

Gegenstand der Erfindung sind Cyclopeptide der allgemeinen Formel I, Cyclo-(X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆) I

Darin bedeuten:
X₁ Dpr, Dbu oder Dpm oder C₁ bis C₅ Alkylsubstituierte Dpr, Dbu oder Dpm,
X₂ Ala, Leu, Ile, Phe, Phg, 4-OH-Phg, Met, Tyr, Trp, His oder Val,
X₃ Leu, Ala, Ile, Phe, Phg, 4-OH-Phg, Met, Tyr, Trp oder His,
X₄ Pro oder 4-OH-Pro,
X₅ Ala, Leu, Ile, Phe, Phg, 4-OH-Phg, Met, Tyr, Trp, His oder Val,
X₆ Glu oder Asp.

C₁ bis C₅ Alkyl im Sinne der Erfindung bedeutet mindestens einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt einen Methyl- oder Ethylrest.

Es sind sowohl die D- als auch die L-Formen der optisch aktiven Aminosäurereste eingeschlossen, die aromatischen Reste der genannten Aminosäuren können beliebig substituiert sein. Substituenten sind dem Fachmann zahlreich bekannt.

Weiterhin Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch unbedenklichen Salze, Solvate, Ester, Sulfonate, Amide, Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate der erfindungsgemäßen Cyclopeptide.

Die verwendeten Abkürzungen haben dabei die folgende Bedeutung:
Dbu Diaminobuttersäure
Dpr Diaminopropionsäure
Dpm Diaminopimelinsäure
Glu Glutaminsäure
Asp Asparaginsäure
Ala Alanin
Leu Leucin
Ile Isoleucin
Phe Phenylalanin
Phg Phenylglycin
4-OH-Phg 4-Hydroxy-Phenylglycin
Met Methionin
Trp Tryptophan
Tyr Tyrosin
His Histidin
Val Valin
Pro Prolin
Thr Threonin

Glu und Asp liegen im Cyclopetid als α-Carboxylamid vor, wobei die Amidfunktion sekundärer oder tertiärer Art sein kann. Diese α-Carboxamid-Gruppe des Glu bzw. Asp kann frei als Carboxlygruppe vorliegen oder als Esterderivat, wobei Esterderivate, die durch Körperflüssigkeiten leicht spaltbar sind, bevorzugt sind.

Die erfindungsgemäßen Cyclopeptide besitzen ggf an der α-Amino-Funktion Substituenten. Diese Substituenten können beliebige Alkylreste, vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, sein. Besonders bevorzugt sind Methyl- oder Ethylreste. Erfindungsgemäß können sie auch durch Arylreste substituiert sein. Dabei kann die Aminfunktion sowohl einfach als auch disubstituiert vorliegen.

Weitere bevorzugte Substituenten an der Aminogruppe sind Sulfonreste oder Acylreste. Insbesondere leicht abspaltbare Acylgruppen, wie z.B. eine Trifluoracetylgruppe oder eine Acetylgruppe sind bevorzugt. Die Aminogruppe kann außerdem auch Teil eines Harnstoff- oder Thioharnstoffderivats sein.

Als Diaminosäuren werden vorzugsweise die 2,3-Diaminopropionsäure, die 2,4-Diaminobuttersäure und die 2,2'-Diaminopimelinsäure eingesetzt.

Besonders bevorzugte Cyclopeptide der allgemeinen Formel I sind Cyclopeptide mit
X₁ Dpr oder 3-Methyl-Dpr,
X₂ Ala oder Val,
X3 Leu,
X₄ Pro oder 4-OH-Pro,
X₅ Ala oder Val,
X₆ Glu oder Asp,
wobei sowohl die D- als auch die L-Formen der Aminosäuren eingeschlossen sind, die lipophilen Aminosäuren Leu und Ala gegeneinander ausgetauscht sein können und die biologische Aktivität der Peptide erhalten bleibt.

Gemäß der Erfindung sind besonders bevorzugte Cyclopeptide ausgewählt aus der Gruppe, Cyclo-(L-Dpr-D-Ala-L-Leu-L-Pro-L-Ala-L-Glu) (2) Cyclo-(L-Dpr-L-Ala-L-Leu-L-Pro-D-Ala-L-Glu) (3) Cyclo-(L-Dpr-L-Val-L-Leu-L-Pro-D-Val-L-Glu) (4) Cyclo-(L-Dpr-D-Val-L-Leu-L-Pro-L-Val-L-Glu) (5)sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze, Solvate Ester, Sulfonate, Amide, Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate. Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen (2)–(5).

Die Strukturformeln der Verbindungen (2) und (3) sind im folgenden Schema dargestellt: Summenformel: C₂₅H₄₂N₈O₇

Die Strukturformeln der Verbindungen (4) und (5) sind im folgenden Schema dargestellt: Summenformel: C₂₉H₅₀N₈O₇

Gegenstand der Erfindung sind außerdem neue Cyclopeptide, die Isostere des Myxochromid-Skeletts (cyclische Hexapeptide) darstellen und die durch eine Diaminosäure oder einem Derivat davon modifiziert sind.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsvariante ist die Diaminocarbonsäure eine Diaminopropionsäure (Dpr), eine Diaminobuttersäure (Dbu) oder eine Diaminopimelinsäure (Dpm) bzw. ein Alkylderivat davon, vorzugsweise eine L-2,3-Diaminopropionsäure oder deren 3-Methyl-Derivat.

Die eindeutige Struktur des Myxochromid-Skeletts konnte erstmalig anhand der Analyse der 1H und 13C-NMR-Spektren der Verbindungen (2) und (3) bestimmt werden. Das NMR-Spektrum beweist eindeutig, dass der Ala-Rest (zwischen Pro und Glu positioniert) die L-Konfiguration besitzt. Somit hat das Myxochromid A-Peptid die Struktur Cyclo-(L-Thr-D-Ala-L-Leu-L-Pro-L-Ala-L-Glu).

Die erfindungsgemäßen Peptide sind vorzugsweise durch multiple Synthese darstellbar. Ihre Herstellung erfolgt z.B. nach den dem Fachmann bekannten Peptidsynthesen, wie sie z.B. in J.M. Stewart und J.D. Young "Solid Phase Peptide Synthesis", 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1984) und J. Meienhofer "Hormonal Proteins and Peptides", Vol. 2, Academic Press, New York (1973) für die Festphasensynthese und E. Schroder und K. Lubke "The Peptides", Vol. 1, Academic Press, New York, (1965) für die Flüssigsynthese beschrieben worden sind.

Im allgemeinen werden bei der Synthese von Peptiden geschützte Aminosäuren zu einer wachsenden Peptidkette addiert. Die erste Aminosäure ist entweder an der Aminogruppe oder der Carboxylgruppe sowie an jeglicher reaktiven Gruppe in der Seitenkette geschützt. Diese geschützte Aminosäure wird entweder an einen inerten Träger gekoppelt, kann aber auch in Lösung eingesetzt werden. Die nächste Aminosäure in der Peptidsequenz wird passend geschützt und unter Bedingungen, welche die Ausbildung einer Amidbindung begünstigen, zu der ersten gegeben.

Nachdem alle gewünschten Aminosäuren in der richtigen sequentiellen Abfolge gekuppelt wurden, werden die Schutzgruppen und gegebenenfalls die Trägerphase abgespalten. Das erhaltene rohe Peptid wird entsalzt und vorzugsweise chromatographisch zum Endprodukt gereinigt.

Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Cyclopetid-Derivate nach an sich bekannten chemischen Techniken unter Anwendung der Festphasensynthese mittels Linker hergestellt. Linker sind Gruppierungen, die eine labile Spaltstelle aufweisen. Sie stellen die Verknüpfung zwischen dem Substrat und einem polymeren Trägermaterial her. In der Regel handelt es sich um bifunktionelle Moleküle. Eine Bindungsstelle dient dabei der Anbindung an das Polymer, die andere zum Anknüpfen und Abspalten des Substrats. Durch Einsatz von Licht, Basen oder Säuren sind sie nach der Synthese des Produktes spaltbar. Einige zerfallen unter, Freisetzung des Peptids als Säureamid, andere setzen direkt die Carbonsäure frei. Auch bei der Kopplung der ersten Aminosäure gibt es Unterschiede. Lösliche Säureamide werden über eine Aminbindung, lösliche freie Säuren werden als Ester an den Träger gebunden.

Die bevorzugten Verbindungen (2) bis (5) werden vorzugsweise mittels Rink-Amid Linker synthetisiert (H.Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-90; Novabiochem Catalog&Peptide Synthesis Handbook, 1999, Seite S₉). Diese Peptide werden über die 3-Aminogruppe der Diaminopropionsäure und die γ-Glu-Carboxylgruppe cyclisiert. Als feste Phase dient bevorzugt ein Harz mit einem Rink-Amid Linker, wobei die Ablösung des Peptides mit Tetrafluoressigsäure (TFA) vom Harz direkt zum a- Carboxamid der Glutaminsäure führt. Die nach Abspaltung der Schutzgruppen der Seitenketten durchgeführte Cyclisierung findet bevorzugt in verdünnter Lösung statt. Vorzugsweise wird nach der Fmoc-TBTU-Strategie gearbeitet.

Die erfindungsgemäßen Cyclopeptide zeigen vielfältige biologische Aktivitäten. Gegenstand der Erfindung sind darüber hinaus deshalb auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Cyclopeptide und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Derivate zur Diagnose und/oder Therapie von Krankheiten, die mit ihnen in Zusammenhang stehen.

Es wurde festgestellt, dass sie vorzugsweise als Immunosuppressoren, als Inhibitoren des ACE-Systems (Angiotensin converting enzyme) und als Elastase-Inhibitoren fungieren.

Als Inhibitoren des ACE-Systems entfalten die Cyclopeptide eine Wirkung dahingehend, dass eine Hemmung der Umwandlung des Angiotensin I in das blutdruckwirksame Angiotensin II unterbleibt.

Durch ihre Fähigkeit zur Bindung und Inaktivierung der Elastase sind sie z.B. als Indikatoren und Verlaufsparameter von bakteriellen Infektionen, bei denen u.a. Elastase freigesetzt wird (z.B. bei Sepsis oder Meningitis) geeignet.

Insbesondere werden sie deshalb zur Diagnose und/oder Therapie von Entzündungs- und Tumorerkrankungen, zur Regulation des Immunsystems, bei Entzündungs- und Effektor- Mechanismen der zellulären und humoralen Immunität oder von Bluthochdruck verwendet.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Cyclopeptide als Targetmoleküle zum Screening von pharmakologischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Diese Aktivitäten können mit an sich bekannten biologischen, chemischen oder physikalischen Meßmethoden bestimmt werden.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die Cyclopeptide zur Herstellung von Arzneimitteln ggf. in Kombination mit an sich üblichen pharmazeutischen Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffen eingesetzt.

Die Arzneimittel werden vorzugsweise parenteral (intracutan, intramuskulär oder intravenös) verabreicht. In Frage kommen aber auch alle sonst üblichen Applikationsformen wie oral, rectal, buccal (einschließlich sublingula), transpulmonal als Aerosol, transdermal, iontophoretisch, vaginal und intranasal, intrathekal.

Die erfindungsgemäßen Cyclopeptide oder pharmakologisch verträgliche Salze hiervon werden vorzugsweise als sterile Lyophilisate gelagert und vor der Injektion mit einer geeigneten isotonischen Lösung vermischt. In dieser Form können sie dann injiziert, infundiert oder gegebenenfalls auch durch die Schleimhäute absorbiert werden. Als Lösungsmittel können die üblichen, für die Injektion oder Infusion geeigneten isotonischen, wässrigen Systeme, die die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel und Lösungsvermittler enthalten, verwendet werden. Physiologische Kochsalzlösung oder gegebenenfalls durch Puffer isotonisch gestellte Lösungen werden in diesem Fall bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden bevorzugt zur Bekämpfung von Tumoren, Bluthochdruck, zur Unterdrückung einer körpereignen Immunantwort und zur Hemmung der Elastase eingesetzt.

Weiterhin Gegenstand der Erfindung sind Akarizide und Insektizide Mittel umfassend die erfindungsgemäßen Cyclopeptide.

Im Anschluss wird die Erfindung an Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1:
Synthese von Cyclo-(Dpr-L-Ala-L-Leu-L-Pro-D-Ala-L-Glu) (3)
(Dpr = L-2,3-Diaminopropionsäure)
Die offenkettige Sequenz Fmoc-Dpr(Boc)-Ala-Leu-Pro-(D)Ala-Glu(tBu)-amid wurde in einem Ansatz von 100 μMol an 435 mg Rapp S RAM Syntheseharz (Beladung) 230 μmol/g, Rapp Polymere, Tübingen) synthetisiert. Die Synthese erfolgte mit einem Pioneer Peptid-Synthesizer. Die Aktivierung der Aminosäuren erfolgte gemäß Standardbedingungen mit einem Äquivalent TBTU und 2 Äquivalenten Diisopropylethylamin (bezogen auf die Aminosäuren). Die aktivierten Aminosäuren wurden im vierfachen Überschuss bezogen auf die Aminogruppen auf dem Syntheseharz eingesetzt. Die Kopplungszeiten betrugen jeweils 30 min. Die Abspaltung der N-terminalen Fmoc-Schutzgruppen erfolgte jeweils für 5 min. mit 20% Piperidin im DMF. Die finale N-terminale Fmoc- Gruppe wurde zunächst am Peptid belassen. Die Abspaltung des Peptids vom Trägerharz und die simultane Abspaltung der Boc-Gruppe vom Dpr-Rest und der tBu-Gruppe vom Glu-Rest erfolgte durch eine dreistündige Behandlung mit 10 ml Trifluoressigsäure (TFA) enthaltend 3% Triisobutylsilan und 2% Wasser. Nach dem Abziehen der flüchtigen Bestandteile wurde der feste Rückstand in Dioxan gelöst und lyophilisiert. Anschließend erfolgte die Zyklisierung in 50 ml DMF durch Zugabe von 48 mg TBTU (150 μMol) und 102 μl Hünig Base (600 μMol) über einen Zeitraum von 18 Stunden. Die Lösungsmittel wurden abgezogen und der Rückstand wurde wieder aus Dioxan lyophilisiert. Anschließend wurde die Fmoc-Schutzgruppe durch Zugabe von 10 ml 20% Piperidin in DMF über 15 min abgespalten. Die Lösungsmittel wurden in vacuo abgezogen, der Rückstand in Eisessig gelöst und daraus lyophilisiert. Anschließend wurde dem Produkt in 5 ml Acetonitril/H₂O 1:9 gelöst und durch präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen: Gradient: Acetonitril/H₂O (enthaltend jeweils 0,1% TFA); von 5% Acetonitril auf 35% Acetonitril in 1 Stunde. Säule: 40 mm × 250 mm, Nucleosil RP-18; 7 μm Partkelgröße, Fließgeschwindigkeit 25 ml/min, Detektion bei λ = 220 nm. Das Produkt wurde bei ca. 30% Acetonitril eluiert. Nach Abziehen des Acetonitrils wurde die wässrige Lösung lyophilisiert und das Produkt als weißes Pulver erhalten.
Die Reinheitskontrolle erfolgte durch analytische HPLC: Säule Luna 3μ C18 2 × 50 mm (Phenomenex); Fluss: 0,8 ml/min; Gradient: 5% Acetonitril auf 50% Acetonitril (enthaltend jeweils 0,1% TFA) in 11 min; Detektion bei λ = 220 nm. Der Produktpeak wurde bei 6'30 min registriert (ca. 30% Acetonitril).
MALDI-TOF-MS (Maldi III von Firma Shimadzu): m/z = 567 [M+H]⁺, 589 [M+Na]⁺ und 605 [M+K]⁺. Ausbeute: 3 7 mg (54 % d.Th . Bei einem angenommenen Molekulargewicht von 681 als Mono-TFA-Salz).
C₂₅H₄₂N₈O₇ MG 566,66
Die anderen Verbindungen können in Analogie zum Beispiel 1 synthetisiert werden.

Claims

Cyclopeptide der allgemeinen Formel I, Cyclo-(X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆) Iworin X₁ Dpr, Dbu oder Dpm oder C₁ bis C₅ Alkylsubstituierte Dpr, Dbu oder Dpm, X₂ Ala, Leu, Ile, Phe, Phg, 4-OH-Phg, Met, Tyr, Trp, His oder Val, X₃ Leu, Ala, Ile, Phe, Phg, 4-OH-Phg, Met, Tyr, Trp oder His, X₄ Pro oder 4-OH-Pro, X₅ Ala, Leu, Ile, Phe, Phg, 4-OH-Phg, Met, Tyr, Trp, His oder Val, X₆ Glu oder Asp bedeuten, wobei die D- als auch die L-Formen der Aminosäuren eingeschlossen sind und die aromatischen Reste der Aminosäuren substituiert sein können, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze, Solvate, Ester, Sulfonate, Amide, Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate.
Cyclopeptide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die α-Amino-Funktion durch C₁ bis C₅ – Alkyl, Aryl oder Acyl substituiert oder disubstituiert ist.
Cyclopeptide nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es Cyclopeptide der allgemeinen Formel I sind, in der X₁ Dpr oder Methyl-Dpr, X₂ Ala oder Val, X₃ Leu, X₄ Pro oder 4-OH-Pro, X₅ Ala oder Val, X₆ Glu oder Asp bedeuten, wobei sowohl die D- als auch die L-Formen der Aminosäuren eingeschlossen sind und die lipophilen Aminosäuren Leu und Ala gegeneinander ausgetauscht sein können, wobei die biologische Aktivität der Peptide erhalten ist.
Cyclopeptide nach einem der Ansprüche 1 bis 3 ausgewählt aus der Gruppe, Cyclo-(L-Dpr-D-Ala-L-Leu-L-Pro-L-Ala-L-Glu) (2) Cyclo-(L-Dpr-L-Ala-L-Leu-L-Pro-D-Ala-L-Glu) (3) Cyclo-(L-Dpr-L-Val-L-Leu-L-Pro-D-Val-L-Glu) (4) Cyclo-(L-Dpr-D-Val-L-Leu-L-Pro-L-Val-L-Glu) (5)sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze, Solvate Ester, Sulfonate, Amide, Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate.
Neue Cyclopeptide, die Isostere des Myxochromid-Skeletts darstellen und die durch eine Diaminocarbonsäure oder ein Derivat davon modifiziert sind.
Cyclopeptide nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Diaminocarbonsäure eine Diaminopropionsäure, Diaminobuttersäure oder Diaminopimelinsäure ist, vorzugsweise eine L-2,3-Diaminopropionsäure (L-Dpr) oder deren 3-Methyl-Derivat.
Verwendung der Cyclopeptide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Derivate zur Diagnose und/oder Therapie von mit ihnen in Zusammenhang stehenden Erkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 7 zur Diagnose und/oder Therapie von Entzündungs- und Tumorerkrankungen, zur Regulation des Immunsystems oder von Bluthochdruck.
Verwendung nach Anspruch 8 als Immunosuppressoren, als Inhibitoren des RCE-Systems (Angiotensin converting enzyme) oder als Elastase-Inhibitoren.
Verwendung der Cyclopeptide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Derivate als Akarizide und Insektizide.
Verwendung der Cyclopeptide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als Targetmoleküle zum Screening von pharmakologischen Wirkstoffen.
Arzneimittel umfassend Cyclopeptide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Derivate.
Akarizide und Insektizide Mittel umfassend Cyclopeptide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.