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Die vorliegende Erfindung betrifft eine mikrofluidische Vorrichtung, welche eine Arraykammer aufweist, in der ein Array angeordnet ist. Weiterhin betrifft sie ein Verfahren zu ihrem Betrieb.
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Stand der Technik
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Mikrofluidische Analysesysteme, die auch als Lab-on-Chip Systeme bezeichnet werden, erlauben ein automatisiertes Prozessieren chemischer oder biologischer Substanzen für die medizinische Diagnostik. Sie weisen hierzu häufig ein Array auf, das mehrere sacklochförmige Vertiefungen mit vorgelagerten eingetrockneten Reagenzien aufweist. Das Array wird mit einer Reaktionsflüssigkeit überspült und die Vertiefungen, die auch als Wells bezeichnet werden, auf diese Weise befüllt. Anschließend können die Vertiefungen mittels einer Versiegelungsflüssigkeit gegeneinander isoliert werden. Dies wird beispielsweise in der
DE 10 2018 204 624 A1 beschrieben.
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Nach dem Einbringen der Versiegelungsflüssigkeit laufen in den Vertiefungen chemische Reaktionen zwischen der Reaktionsflüssigkeit und den dort vorgelagerten Reagenzien ab. Die Kammer, in der das Array angeordnet ist, ist optisch zugänglich, sodass die Ergebnisse der Reaktionen mittels eines optischen Sensors ausgewertet werden können.
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Offenbarung der Erfindung
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Die mikrofluidische Vorrichtung weist eine Arraykammer auf, in der ein Array angeordnet ist. Unter einem Array wird ein Element verstanden, welches an seiner Oberseite mehrere sacklochförmige Vertiefungen aufweist. In den Vertiefungen sind insbesondere Reagenzien angeordnet. Das Array besteht insbesondere aus Silizium. Die Länge der Arraykammer beträgt insbesondere 105 % bis 110 % der Länge des Arrays.
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Weiterhin weist die mikrofluidische Vorrichtung eine Zulaufleitung auf, durch welche Fluide in die Arraykammer eingeleitet werden können. Ein Zulaufbereich verbindet die Zulaufleitung mit der Arraykammer. Seine Breite nimmt von der Zulaufleitung zur Arraykammer zu. Um eine gleichmäßige Aufweitung der Fluidfront bei Übertritt von der Laufleitung in den Zulaufbereich zu gewährleisten, ist es bevorzugt, dass der Zulaufbereich einen rechteckigen Strömungsquerschnitt- mit zwei nicht parallelen Seiten aufweist. Eine Höhe des Zulaufbereichs ist insbesondere konstant und stimmt mit einer Höhe der Arraykammer überein.
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Die Befüllung der Vertiefungen muss auf reproduzierbare und kontrollierte Weise erfolgen. Besonders wichtig ist es, dass es zwischen den einzelnen Vertiefungen zu keinem sogenannten Quersprechen kommt. Als Quersprechen wird das Phänomen bezeichnet, bei dem durch Querströmungen, die durch die Vertiefungen und die Eigenschaften und Form der einströmenden Strömungsfront Reagenzien aus den Vertiefungen in benachbarte Reagenzien transportiert werden. Nur durch das Verhindern des Quersprechens kann sichergestellt werden, dass chemische Reaktionen in den Vertiefungen reproduzierbar und mit hinreichender Ausbeute ablaufen. Entscheidend für die Befüllung der Vertiefungen ist das definierte Fortschreiten der Grenzfläche zwischen Luft und einem Reaktionsgemisch auf dem Array oder zweier sich unterscheidender und nacheinander einströmenden Fluide. Dieses Fortschreiten wird maßgeblich von geometrischen Maßabweichungen und lokalen Oberflächeneigenschaften des Arrays sowie von Eigenschaften der Anströmung des Arrays beeinflusst. Diese können zu unvorhergesehenen Schwankungen in der Bewegung der Grenzfläche führen und damit Querbewegungen auslösen. Zusätzlich kann es beispielsweise zu einer verstärkten Benetzung entlang der Mittelachse des Arrays und/oder zu einer verstärkten seitlichen Benetzung kommen, wodurch die Gefahr von Lufteinschlüssen in angrenzenden Ecken der Arraykammer sowie einer unvollständigen Benetzung des Arrays besteht.
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Es ist daher vorgesehen, dass im Zulaufbereich Führungselemente angeordnet sind. Diese Führungselemente reduzieren Querströmungen und verstärken die Geschwindigkeitskomponente eines im Zulaufbereich strömenden Fluids in der Längsrichtung des Zulaufbereichs, also in der Strömungsrichtung des Fluids. An den Führungselementen findet ein lokales Pinnen statt, welches in Summe zu einer homogeneren Ausformung der Grenzfläche zwischen dem Fluid und der Luft oder zweier nacheinander einlaufender Medien führt. Dies bewirkt eine gleichmäßige Einströmung der Substanzen in das Array.
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Die Führungselemente können vorzugsweise bereits mit dem Herstellungsverfahren, zum Beispiel einem Spritzgußverfahren, eingebracht werden oder alternativ als Zusatzteil im Fügeprozess der mikrofluidischen Vorrichtung eingelegt oder eingeklebt werden.
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Eine Länge des Zulaufbereichs liegt bevorzugt im Bereich vom 0,5-fachen bis zum 3,0-fachen einer Länge der Arraykammer. Unter der Länge wird hierbei jeweils die Abmessung entlang der vorgesehenen Strömungsrichtung des Fluids bezeichnet. Hierdurch wird ein ausreichend langer Zulaufbereich bereitgestellt, in welchem die Grenzfläche unter der Einwirkung der Führungselemente vergleichmäßigt werden kann.
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Die bevorzugte Länge des Zulaufbereichs wird bevorzugt dadurch realisiert, dass ein Öffnungswinkel des Zulaufbereichs maximal 40° beträgt. Besonders bevorzugt beträgt er maximal 30°. Ein solcher Öffnungswinkel bewirkt, dass die Strömung des Fluids der Kontur des Zulaufbereichs gut folgen kann und Ablösungen einer Fluidfront von den Seitenwänden des Zulaufbereichs vermieden werden.
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Weiterhin ist es bevorzugt, dass der Zulaufbereich oberhalb der Zulaufleitung angeordnet ist. Unter oben wird dabei die Seite der mikrofluidischen Vorrichtung verstanden, welcher die Öffnungen der Vertiefungen des Arrays zugewandt sind. Um die Ergebnisse von chemischen Reaktionen, die im Array ablaufen, optisch auswerten zu können, ist es vorteilhaft, die Arraykammer in der mikrofluidischen Vorrichtung an einer weit oben angeordneten Position vorzusehen. Um eine Höhenänderung des Fluidzuflusses zu realisieren, kann insbesondere ein stufenförmiges Element im Fluidnetzwerk der mikrofluidischen Vorrichtung vorgesehen sein. Wenn dieses so realisiert wird, dass der Zulaufbereich sich auf derselben Höhe wie die Arraykammer befindet, die Zulaufleitung aber noch auf einer niedrigeren Höhe liegt, können die Führungselemente im Zulaufbereich genutzt werden, um durch die Umlenkung induzierte Querströmungen bis zum Überspülen des Arrays weitgehend abklingen zu lassen. Besonders bevorzugt ist hierzu das Volumen eines Steigungsabschnitts, welcher die Zulaufleitung mit dem Zulaufbereich verbindet, größer als ein Fördervolumen einer stromaufwärts der Zulaufleitung angeordneten Pumpkammer. Dadurch kann die Füllung und das Aufsteigen des Fluids zeitlich und räumlich besser verteilt werden, wodurch eine weitere Beruhigung der Strömung erfolgt.
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Die Führungselemente sind vorzugsweise in Reihen angeordnet. Diese Reihen verlaufen orthogonal zu einer Längsrichtung des Zulaufbereichs. In jeder Reihe sind bevorzugt 1 bis 5 Führungselemente angeordnet. Hierdurch kann eine Homogenisierung des Fluidstroms über die Länge der Zulaufleitung erfolgen.
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Weiterhin ist es bevorzugt, dass die Führungselemente sich jeweils teilweise in benachbarte Reihen hinein erstrecken. Dies verringert weiterhin den Queraustausch und verhindert, dass zusätzliche Querströmungen induziert werden. Das Ziel ist es, dass sich an ein jedes Pinnen innerhalb einer Reihe von Führungselementen nahtlos ein Pinnen an die Führungselemente der nächsten Reihe anschließt.
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Der Zulaufbereich weist vorzugsweise 3 bis 10 Reihen von Führungselementen auf. Hierdurch kann eine gleichmäßige Ausfüllung des Zulaufbereichs mit Führungselementen erreicht werden, welche eine für die Strömungsführung günstige Geometrie aufweisen. Je größer der Öffnungswinkel des Zulaufbereichs ist, desto größer kann insbesondere die Anzahl der Reihen von Führungselementen gewählt werden.
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Die Abstände zwischen zwei benachbarten Reihen liegen bevorzugt im Bereich zwischen dem 0,5-fachen und dem 1,5-fachen der Länge der Führungselemente. Besonders bevorzugt betragen sie das 0,9-fache der Länge der Führungselemente, damit sie sich in ihrer Anordnung in Längsrichtung überschneiden. Die Abstände können dabei ermittelt werden, indem in jeder Reihe eine Gerade orthogonal zur Längsrichtung des Zulaufbereichs durch die Mittelpunkte der Führungselemente gezogen wird und die Abstände dieser Geraden ermittelt werden.
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Abstände zwischen zwei benachbarten Führungselementen oder zwischen einem Führungselement und einer Seitenwand des Zulaufbereichs innerhalb einer Reihe, variieren vorzugsweise zwischen der Breite eines Führungselements und dem fünffachen der Breite, wobei dies als Funktion der Strömungsrichtung variieren kann. Besonders bevorzugt sind die Abstände zwischen allen benachbarten Führungselementen innerhalb einer Reihe gleich und lediglich der Abstand der beiden äußersten Führungselemente zur jeweiligen Seitenwand des Zulaufbereichs unterscheidet sich gegebenenfalls von den Abständen der Führungselemente untereinander. Insbesondere ist der Abstand zwischen der Seitenwand und einem zur Seitenwand benachbarten Führungselement größer als der Abstand der Führungselemente innerhalb dieser Reihe untereinander. Diese Abstände dienen dazu, dass unterschiedliche Strömungsverhalten eines Fluids in der Mitte des Zulaufbereichs und an seinen Seitenwänden zu vergleichmäßigen.
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Ein Verhältnis einer Länge der Führungselemente zu ihrer Breite, liegt vorzugsweise im Bereich 2 bis 10. Dabei wird unter der Länge die Abmessung in Längsrichtung des Zulaufbereichs, also parallel zur vorgesehenen Strömungsrichtung des Fluids verstanden und unter der Breite wird die Abmessung orthogonal zur vorgesehenen Strömungsrichtung des Fluids verstanden. Dieses Längen-zu-Breiten-Verhältnis bewirkt ein bestmögliches Pinnen an den Führungselementen.
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Es ist für ein Erreichen guter Pinningeigenschaften bevorzugt, dass eine Höhe der Führungselemente mindestens 50 % einer Höhe des Zulaufbereiches beträgt. Die Führungselemente können sich hierbei jeweils von der Unterseite des Zulaufbereichs bis unter dessen Oberseite erstrecken, oder sich von der Oberseite des Zulaufbereichs zur Unterseite erstreckt sein. Weiterhin ist es bevorzugt, dass die Höhe der Führungselemente maximal 80 % der Höhe des Zulaufbereichs entspricht. Wenn es eine Überdeckung der Führungselemente gibt und gleichzeitig die Führungselemente Kanalhöhe hätten, wäre die Vergleichmäßigung nur durch das Pinnen getrieben und unterstützende Querimpulse würden ausgespart. Es ist deshalb besser, einen Restspalt stehen zu lassen, der die Vergleichmäßigung der Fluidfront begünstigt.
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Eine Querschnittsfläche des Zulaufbereichs wird vorzugsweise zu maximal 20 % durch die Führungselemente versperrt. Dies gilt für jeden Querschnitt, der durch den Zulaufbereich gelegt werden kann, also insbesondere für Querschnitte durch jede der Reihen von Führungselementen und auch für Querschnitte in den Bereichen, in denen sich die Führungselemente zweier Reihen überlappen können. Hierdurch wird sichergestellt, dass die Führungselemente keinen zu starken Staueffekt auf den Fluidstrom ausüben.
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Bei der mikrofluidischen Vorrichtung kann es sich insbesondere um eine Einwegkartusche handeln, die dazu vorgesehen ist, um in ein mikrofluidisches Analysesystem eingesetzt zu werden. Die Arraykammer weist insbesondere ein oberhalb des Arrays angeordnetes Fenster auf, welches es ermöglicht, mittels eines optischen Sensors des Analysesystems die Ergebnisse chemischer Reaktionen in den Vertiefungen des Arrays auszuwerten.
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In dem Verfahren zum Betreiben der mikrofluidischen Vorrichtung wird ein Fluid über die Zulaufleitung und den Zulaufbereich in die Arraykammer geführt.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung ist in den Zeichnungen dargestellt und wird in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert.
- 1 zeigt eine Aufsicht auf Elemente einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung.
- 2 zeigt eine Seitenansicht der in 1 dargestellten Elemente.
- 3 zeigt schematisch Längen und Winkel einiger Elemente der mikrofluidischen Vorrichtung gemäß 1.
- 4 zeigt eine Detaildarstellung eines Zulaufbereichs einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung.
- 5 zeigt eine Querschnittsdarstellung des Zulaufbereichs einer mikrofluidischen Vorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung.
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Ausführungsbeispiele der Erfindung
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In einem Ausführungsbeispiel der Erfindung ist eine mikrofluidische Vorrichtung 10 als mikrofluidische Einwegkartusche ausgeführt. Wie in den 1 und 2 dargestellt ist, verläuft in der mikrofluidischen Vorrichtung 10 eine Zulaufleitung 11, die an ihrem Ende stufenförmig in einen höhergelegenen Zulaufbereich 12 umgeleitet wird. Der Zulaufbereich endet in einer Arraykammer 13. Die Arraykammer 13 weist eine Vertiefung auf, in der ein Array 20 angeordnet ist. Das Array 20 ist beispielsweise als Siliziumarray mit vierundvierzig sacklochförmigen Vertiefungen 21 ausgeführt, in denen unterschiedliche Reagenzien vorgelagert sind. Vierundzwanzig Führungselemente 30 sind im Zulaufbereich 12 angeordnet Sie erstrecken sich jeweils von der Unterseite des Zulaufbereichs 12 bis zu dessen Oberseite. Ein Fluid 40, bei dem es sich um ein Reaktionsgemisch einer biologischen Probe handelt, ist dazu vorgesehen, entlang einer Strömungsrichtung 41 durch die Zulaufleitung und den Zulaufbereich in die Arraykammer 13 gepumpt zu werden. Dort überspült es das Array 20 und befüllt dessen Vertiefungen 21. Das Pumpen erfolgt mittels einer nicht dargestellten Pumpkammer, die sich stromaufwärts des dargestellten Abschnitts der Zulaufleitung 11 befindet.
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In 3 sind Abmessungen des Zulaufbereichs 12 und der Arraykammer 13 dargestellt. Zur besseren Veranschaulichung wurde in dieser Figur auf die Darstellung des Arrays 20, der Führungselemente 30 und des Fluids 40 verzichtet. Die Zulaufleitung 11 weist eine geringere Breite als die Arraykammer 13 auf. Der Zulaufbereich öffnet sich ausgehend von der Zulaufleitung 11 in Richtung der Arraykammer 13 trapezförmig. Dabei weist ein Öffnungswinkel α von 30° auf. Seine Länge L12 beträgt 15 mm. Die Länge L13 der Arraykammer beträgt 10mm.
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Die Anordnung der Führungselemente 30 im Zulaufbereich 12 ist detailliert in 4 dargestellt. Jedes Führungselement 30 weist in der hier beispielhaft dargestellten Ausführung eine Länge L30 von 1,80 mm und eine Breite B30 von 0,25 mm auf. Die Führungselemente 30 sind entlang der Längsrichtung des Zulaufbereichs 12 in sieben aufeinanderfolgenden Reihen 51 bis 57 angeordnet. Die entlang der Strömungsrichtung erster Reihe 51, weist drei Führungselemente 30 auf, die zweite Reihe 52 weist zwei Führungselemente 30 auf, die dritte Reihe 53 weist drei Führungselemente 30 auf, die vierte Reihe 54 weist vier Führungselemente 30 auf, die fünfte Reihe 55 weist drei Führungselemente 30 auf, die sechste Reihe 56 weist vier Führungselemente 30 auf und die siebte Reihe 57 weist fünf Führungselemente 30 auf. Die Führungselemente 30 überlappen jeweils im Grenzbereich zwischen zwei Reihen. Dadurch erfolgt im Grenzbereich zwischen der ersten Reihe 51 und der zweiten Reihe 52 ein Pinnen des Fluids 40 an fünf Führungselementen 30, im Übergangsbereich zwischen der zweiten Reihe 52 und der dritten Reihe 53 an fünf Führungselementen 30, im Übergangsbereich zwischen der dritten Reihe 53 und der vierten Reihe 54 an sieben Führungselementen 30, im Übergangsbereich zwischen der vierten Reihe 54 und der fünften Reihe 55 ebenfalls an sieben Führungselementen 30, im Übergangsbereich zwischen der fünften Reihe 55 und der sechsten 56 ebenfalls an sieben Führungselementen 30 und im Übergangsbereich zwischen der sechsten Reihe 56 und der siebten Reihe 57 an neun Führungselementen 30. Die Führungselemente 30 sind innerhalb einer Reihe jeweils symmetrisch angeordnet. Sie weisen innerhalb einer Reihe jeweils zueinander gleiche Abstände a1 auf. Der Abstand a2 der jeweils äußersten Führungselemente 30 einer Reihe zu einer Seitenwand des Zulaufbereichs 12 unterscheidet sich vom Abstand a1 der Führungselemente 30 untereinander. Er ist jedoch niemals kleiner als die Hälfte des Abstands a1 der Führungselemente 30 zueinander und niemals größer als das Doppelte des Abstands a1 der Führungselemente 30 zueinander.
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5 zeigt eine Querschnittsdarstellung des Zulaufbereichs 12 entlang der ersten Reihe 51. Die drei Führungselemente 30a bis 30c der ersten Reihe 51 versperren einen Teil der Querschnittsfläche 60 des Zulaufbereichs 12. Dieser Teil liegt allerdings deutlich unter 20 % der Querschnittsfläche 60. Die Höhe der Führungselemente 30a bis 30c entspricht jeweils 75 % der Höhe des Zulaufbereichs 12. Dabei befindet sich der freibleibende Restspalt abwechselnd an der Oberseite und an der Unterseite der Führungselemente 30a bis 30c.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- DE 102018204624 A1 [0002]
