EP2322276B1 - Vorrichtung zur Durchführung von Tests, insbesondere von molekularbiologischen Tests - Google Patents
Vorrichtung zur Durchführung von Tests, insbesondere von molekularbiologischen Tests Download PDFInfo
- Publication number
- EP2322276B1 EP2322276B1 EP10185269.7A EP10185269A EP2322276B1 EP 2322276 B1 EP2322276 B1 EP 2322276B1 EP 10185269 A EP10185269 A EP 10185269A EP 2322276 B1 EP2322276 B1 EP 2322276B1
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- area
- flow element
- reaction chamber
- flow
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000012360 testing method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000005086 pumping Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
- B01L7/52—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples
- B01L7/525—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples with physical movement of samples between temperature zones
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
- B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
- B01L3/502746—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means for controlling flow resistance, e.g. flow controllers, baffles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
- B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
- B01L2300/0819—Microarrays; Biochips
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
- B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
- B01L2300/0822—Slides
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
- B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
- B01L2300/087—Multiple sequential chambers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
- B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
- B01L2300/088—Channel loops
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/18—Means for temperature control
- B01L2300/1805—Conductive heating, heat from thermostatted solids is conducted to receptacles, e.g. heating plates, blocks
- B01L2300/1827—Conductive heating, heat from thermostatted solids is conducted to receptacles, e.g. heating plates, blocks using resistive heater
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2400/00—Moving or stopping fluids
- B01L2400/08—Regulating or influencing the flow resistance
- B01L2400/084—Passive control of flow resistance
- B01L2400/086—Passive control of flow resistance using baffles or other fixed flow obstructions
Definitions
- the invention relates to a device for carrying out tests, in particular of molecular biological tests, according to the preamble of claim 1.
- hybridization is an important process for molecular genetic techniques in which a single strand of a DNA or an RNA more or less completely complementary DNA or RNA single strand attached by hydrogen bonds formed between the respective complementary Nukleinbasen become.
- the hybridization technique serves to detect the structural relationship of nucleic acids as well as to isolate specific nucleic acid sequences from a mixture.
- the hybridization technique is gaining in importance in connection with other molecular genetic techniques in neurobiological research, the diagnosis of pathogens, inter alia, as an in situ method.
- a standard slide is wetted with the reagent to be examined, capped and then allowed to rest in a temperature chamber at a temperature range of 30 ° C to 70 ° C. This process sometimes takes days to arrive at a desired reaction or result.
- the DE 10 2006 024355 A1 discloses a microfluidic device for detecting molecules contained in a sample.
- the microfluidic arrangement has, within a measuring channel, barrier elements which are arranged such that the flow of a sample flowing through the measuring channel is changed.
- the US 2003/0162283 A1 discloses a microfluidic device with channels, which influences a flow-through sample liquid in its flow behavior by barrier elements.
- the US 2003/0178641 A1 also describes the use of flow elements disposed in or in front of a reaction chamber so as to alter the flow of a sample through the reaction chamber.
- This object is achieved in a device for carrying out tests, in particular of molecular biological tests, with the features of claim 1.
- the invention is based on the idea of deflecting or influencing the flow by means of a flow element arranged between the inlet region of the reaction chamber and the area with the reference patterns in such a way that compared to a reaction chamber without flow element, a greater width is considered within the flow direction Reaction chamber flows and thus also arranged in the edge regions of the area with the reference patterns reference pattern are better or flowed over with a higher probability.
- the inlet region of the reaction chamber is flared funnel-shaped, that viewed in the flow direction of the solution, the flow element directly adjoins the funnel-shaped expansion, the flow element with the expansion centered is aligned and that the flow element viewed transversely to the flow direction has a greater extent than the expansion in the region of the beginning of the expansion.
- the flow element has a height which corresponds at least to the height of the reference pattern on the slide. This makes it possible to achieve a complete deflection of the flow of the solution in the region of the reference pattern.
- the slide is covered by a cover, which is part of the reaction chamber and that the flow element on the Abdeckele-element is arranged on the side facing the slide.
- a cover which is part of the reaction chamber and that the flow element on the Abdeckele-element is arranged on the side facing the slide.
- the flow element extends over the entire height of the reaction chamber between the slide and the cover.
- the flow element is designed as a separate component. As a result, it is not necessary to form special slides or cover elements with flow elements, but depending on the requirement, different flow elements can be used for the device in a simple manner.
- the flow element is integrally formed on the slide or on the cover. This will always be advantageous if one always provides an identical area with the reference patterns so that a flow element can be optimally adapted to an existing area.
- An advantageous manufacturing method for forming a formed on the slide or the cover element flow element provides that the flow element is formed by a structuring of the surface of the slide or the cover.
- a structuring may, for example, consist of a grinding process, an etching process or the like.
- the flow element is arranged near the inlet area. Furthermore, this achieves the advantage that the entire flow flowing into the reaction chamber via the inlet region is detected by the flow element, without the flow element having to be made particularly large for this purpose.
- a device 10 for performing tests, in particular of molecular biological tests shown in a schematic representation.
- the device 10 has a reaction chamber 11, which in plan view in is formed approximately rectangular or block-shaped.
- the reaction chamber 11 has a funnel-shaped inlet region 12 and, on the opposite side, a funnel-shaped outlet region 13.
- the outlet region 13 is adjoined by a first line 14, which merges into a branch 15.
- an outlet 16 is arranged, via which a solution flowing in the reaction chamber 11 or the device 10 can be discharged from the device 10.
- the other end of the branch 15 opens into a pumping device 17, which always circulates the addressed solution within the device 10 or the reaction chamber 11.
- a second line 19 connects, which via a further branch 20 on the one hand with an inlet 21, via which the solution can be introduced into the device 10 and on the other hand connected to the inlet portion 12 of the reaction chamber 11.
- the reaction chamber 11 has a heater 23 which includes an upper heating element 24 and a lower heating element 25.
- the two, in particular electrically operated heating elements 24 and 25 in this case cover the surface of the reaction chamber 11 at least almost completely.
- the reaction chamber 11 in turn consists of a slide 26, which consists in particular of glass, and a cover 28, which cooperates with the slide 26.
- the cover element 28 consists of a base material such as plastic or glass, the slide 26 facing side 29 is structured. Depending on the type of material used, the structuring may be effected, for example, by means of an etching or a grinding process.
- the cover element 28 may have a peripheral edge 30 in the region of the end faces of the reaction chamber 11 which has a lower height in the region of the inlet region 12 and the outlet region 13 than in the remaining regions, so that the solution through the reaction chamber 11 in the direction of the arrow 32 can flow from the inlet region 12 in the direction of the outlet region 13.
- a reaction chamber 33 (with the exception of the inlet region 12 and the outlet region 13) is formed in the interior of the reaction chamber 11.
- the slide 26 On the slide 26 is located on the outlet region 13 side facing an area 35 on which a plurality of reference patterns 36, consisting of molecular biological materials or molecular biological reference patterns 36, are applied in a point-like arrangement stationary.
- the reference patterns 36 are each preferably different reference patterns 36, which are arranged next to one another in the form of "spots.”
- the height of the individual spots or reference patterns 36 is only a few nanometers
- the object carrier has a typical length and width of approximately 20 mm, and the area 35 in the exemplary embodiment is typically approximately 10 mm to 15 mm wide and long.
- a flow element 38 is arranged within the reaction chamber 11 or the reaction space 33.
- the flow element 38 is integrally formed on the cover 28 and formed due to the structuring of the cover 28 and projects over the entire height of the reaction space 33.
- the flow element 38 is round or cylindrical and arranged near the inlet region 12.
- the diameter d of the flow element 38 is about 5mm and the distance to the area 35 is also about 5mm.
- the flow element 38 connects approximately in the plane in which the funnel-shaped inlet portion 12 ends.
- the Diameter d of the flow element 38 is greater than the width w in the region of the inlet or in the region of the inlet region 12, which is smaller in its flow cross-section.
- each of the reference patterns 36 viewed across the flow cross-section of the solution or over the entire width b of the area 35, has the same probability of reacting with a counter-reference in the solution.
- the device 10 described so far can be modified or modified in a variety of ways.
- an adaptation of the flow body 38 to the respectively existing geometric arrangements of the reference pattern 36 and to the size of the reaction chamber 11 is required.
- a cross-sectionally round flow element 38 differently shaped flow elements 38, for example lenticular or angular flow elements 38, are conceivable.
- the flow of the solution in the reaction chamber 11 is influenced by means of the flow element 38 so that it has a greater width transversely to the flow direction through the reaction chamber 11 or a larger flow cross section compared to a reaction chamber 11 without flow element 38 that the area 35 in its transverse to the flow direction edge regions of the solution with the counter-references is overflowed.
- the solution flows uniformly over the entire width b of the area 35.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Clinical Laboratory Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Automatic Analysis And Handling Materials Therefor (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Durchführung von Tests, insbesondere von molekularbiologischen Tests, nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1.
- Bei molekularbiologischen Tests wird unter "Hybridisierung" ein für molekulargenetische Techniken bedeutsamer Vorgang bezeichnet, bei dem sich bei einem Einzelstrang einer DNA oder einer RNA ein mehr oder weniger vollständig komplementärer DNA- bzw. RNA-Einzelstrang anlagert, indem Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den jeweils komplementären Nukleinbasen gebildet werden. Die Hybridisierungstechnik dient zum Nachweis der strukturellen Verwandtschaft von Nukleinsäuren wie auch zur Isolierung spezifischer Nukleinsäure-Sequenzen aus einem Gemisch. Die Hybridisierungstechnik gewinnt in Zusammenhang mit weiteren molekulargenetischen Techniken in der neurobiologischen Forschung, der Diagnostik von Pathogenen unter anderem als In-situ-Methode, an Bedeutung.
- Üblicherweise wird bei einer Detektion mit Hilfe der Hybridisierung ein Standardobjektträger mit der zu untersuchenden Reagenz benetzt, gedeckelt und anschließend in einer Temperaturkammer bei einem Temperaturbereich von 30°C bis 70°C ruhen gelassen. Dieser Vorgang benötigt teilweise Tage, bis es zu einer gewünschten Reaktion bzw. zu einem Ergebnis kommt.
- Die
DE 10 2006 024355 A1 offenbart eine mikrofluidische Anordnung zur Detektion von in einer Probe enthaltenen Molekülen. Die mikrofluidische Anordnung weist dabei innerhalb eines Messkanals Barriereelemente auf, die so angeordnet sind, dass die Strömung einer durch den Messkanal fließenden Probe verändert wird. - Die
US 2003/0162283 A1 offenbart eine mikrofluidische Vorrichtung mit Kanälen, welche eine durchfließende Probenflüssigkeit in ihrem Strömungsverhalten durch Barriereelemente beeinflusst. - Die
US 2003/0178641 A1 beschreibt ebenfalls die Verwendung von Strömungselementen, welche in oder vor einer Reaktionskammer angeordnet sind, um somit den Durchfluss einer Probe durch die Reaktionskammer zu verändern. - Die Dissertation "Mikrofluidische Strukturen für biochemische Analysen", M. Schlüter, 28.Mai 2004, RWTH Aachen, zeigt eine in einer Kanalmitte angeordnete Säulenstruktur im Eingangsbereich einer Reaktionskammer.
- Es liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung zur Durchführung von Tests, insbesondere von molekularbiologischen Tests, nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1 derart weiterzubilden, dass die in einer Reaktionskammer angeordneten Referenzmuster von einer die Gegenreferenzen aufweisenden Lösung gleichmäßig um- bzw.
überströmt werden, sodass eine bessere und/oder schnellere Aussage über die Zusammensetzung der Gegenreferenzen möglich ist. Diese Aufgabe wird bei einer Vorrichtung zur Durchführung von Tests, insbesondere von molekularbiologischen Tests, mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Der Erfindung liegt dabei die Idee zugrunde, durch ein zwischen dem Einlassbereich der Reaktionskammer und dem Areal mit den Referenzmustern angeordnetes Strömungselement die Strömung derart auszulenken bzw. zu beeinflussen, dass diese im Vergleich zu einer Reaktionskammer ohne Strömungselement über eine in Strömungsrichtung betrachtet größere Breite innerhalb der Reaktionskammer strömt und somit auch die in den Randbereichen des Areals mit den Referenzmustern angeordneten Referenzmuster besser bzw. mit einer höheren Wahrscheinlichkeit überströmt werden. - Bei der Durchführung von Simulationen und Tests hat es sich dabei als besonders vorteilhaft herausgestellt, wenn zumindest der Einlassbereich der Reaktionskammer trichterförmig aufgeweitet ausgebildet ist, dass sich das Strömungselement in Strömungsrichtung der Lösung betrachtet unmittelbar an die trichterförmige Aufweitung anschließt, wobei das Strömungselement mit der Aufweitung mittig ausgerichtet ist und, dass das Strömungselement quer zur Strömungsrichtung betrachtet eine größere Erstreckung aufweist als die Aufweitung im Bereich des Beginns der Aufweitung.
- Weiterhin haben sich bei der Simulation im Querschnitt runde Querschnittsflächen des Strömungselements als vorteilhaft erwiesen.
- Vorteilhafte Weiterbildungen der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung von Tests, insbesondere von molekularbiologischen Tests, sind in den Unteransprüchen angegeben. In den Rahmen der Erfindung fallen sämtliche Kombinationen aus zumindest zwei von in den Ansprüchen, der Beschreibung und/oder den Figuren offenbarten Merkmalen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist es vorgesehen, dass das Strömungselement eine Höhe aufweist, die wenigstens der Höhe der Referenzmuster auf dem Objektträger entspricht. Dadurch lässt sich eine vollständige Umlenkung des Strömungsflusses der Lösung im Bereich der Referenzmuster erreichen.
- In einer konstruktiven Umsetzung der Erfindung ist es vorteilhafterweise vorgesehen, dass der Objektträger von einem Abdeckelement überdeckt ist, das Teil der Reaktionskammer ist und, dass das Strömungselement an dem Abdeckele-ment auf der dem Objektträger zugewandten Seite angeordnet ist. Dadurch können übliche Objektträger in Form von Glasträgern verwendet werden, auf denen die Referenzmuster angeordnet sind. Darüber hinaus kann dasselbe Abdeckelement mit dem Strömungselement für verschiedene Objektträger eingesetzt werden, sodass die Kosten relativ gering sind.
- Um das Strömungselement darüber hinaus unterschiedlichsten Objektträgern bzw. Referenzmustern anzupassen bzw. unabhängig von deren Ausbildung den gewünschten strömungstechnischen Effekt zu erzielen, ist es darüber hinaus besonders vorteilhaft, wenn das Strömungselement sich über die gesamte Höhe der Reaktionskammer zwischen dem Objektträger und dem Abdeckelement erstreckt.
- Um auf einfache Art und Weise eine optimale Anpassung des Strömungselements an die jeweiligen Bedingungen bzw. das Areal mit den Referenzmustern zu ermöglichen, ist es darüber hinaus in einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung vorgesehen, dass das Strömungselement als separates Bauelement ausgebildet ist. Dadurch ist es nicht erforderlich, spezielle Objektträger oder Abdeckelemente mit Strömungselementen auszubilden, sondern es können, je nach Anforderungsfall, auf einfache Weise unterschiedliche Strömungselemente für die Vorrichtung verwendet werden.
- Alternativ hierzu ist es jedoch auch vorteilhaft, wenn das Strömungselement einstückig am Objektträger oder am Abdeckelement angeformt ist. Dies wird immer dann vorteilhaft sein, wenn man ein stets gleiches Areal mit den Referenzmustern vorsieht, sodass sich ein Strömungselement optimal auf ein bestehendes Areal anpassen lässt.
- Eine vorteilhafte Herstellungsmethode zur Ausbildung eines an dem Objektträger oder dem Abdeckelement angeformten Strömungselements sieht vor, dass das Strömungselement durch eine Strukturierung der Oberfläche des Objektträgers oder des Abdeckelements ausgebildet ist. Eine derartige Strukturierung kann je nach Material des Abdeckelements bzw. des Objektelements beispielsweise in einem Schleifvorgang, einem Ätzvorgang oder ähnlichem bestehen.
- Um ein möglichst großes Areal auf dem Objektträger ausbilden zu können, ist es in einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung vorgesehen, dass das Strömungselement nahe dem Einlassbereich angeordnet ist. Ferner wird dadurch der Vorteil erzielt, dass die gesamte über den Einlassbereich in die Reaktionskammer einströmende Strömung von dem Strömungselement erfasst wird, ohne dass das Strömungselement hierzu besonders groß ausgebildet sein muss.
- Weitere Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele sowie anhand der Figuren.
- Diese zeigen in:
- Fig. 1
- eine Vorrichtung zur Durchführung von Tests, insbesondere von molekularbiologischen Tests, in einer schematischen und stark vereinfachten Darstellung und
- Fig. 2
- einen Längsschnitt durch eine Reaktionskammer, wie sie bei der Vorrichtung gemäß
Fig. 1 verwendet wird, in teilweise explosionsartiger Darstellung. - In der
Fig. 1 ist eine Vorrichtung 10 zur Durchführung von Tests, insbesondere von molekularbiologischen Tests, in einer schematischen Darstellung gezeigt. Die Vorrichtung 10 weist eine Reaktionskammer 11 auf, welche in Draufsicht in etwa rechteck- bzw. blockförmig ausgebildet ist. Die Reaktionskammer 11 verfügt über einen trichterförmigen Einlassbereich 12 und, auf der gegenüberliegenden Seite, einen trichterförmigen Auslassbereich 13. An den Auslassbereich 13 schließt sich eine erste Leitung 14 an, die in einen Abzweig 15 übergeht. An dem einen Ende des Abzweigs 15 ist ein Auslass 16 angeordnet, über den eine in der Reaktionskammer 11 bzw. der Vorrichtung 10 strömende Lösung aus der Vorrichtung 10 ausgeleitet werden kann. Das andere Ende des Abzweigs 15 mündet in einer Pumpeinrichtung 17, die die angesprochene Lösung stets innerhalb der Vorrichtung 10 bzw. der Reaktionskammer 11 umwälzt. Am Auslass der Pumpeinrichtung 17 schließt sich eine zweite Leitung 19 an, die über eine weitere Abzweigung 20 einerseits mit einem Einlass 21, über den die Lösung in die Vorrichtung 10 eingebracht werden kann und andererseits mit dem Einlassbereich 12 der Reaktionskammer 11 verbunden ist. - Wie insbesondere aus der
Fig. 2 erkennbar ist, weist die Reaktionskammer 11 eine Heizeinrichtung 23 auf, die ein oberes Heizelement 24 und ein unteres Heizelement 25 beinhaltet. Die beiden, insbesondere elektrisch betriebenen Heizelemente 24 und 25 überdecken hierbei die Fläche der Reaktionskammer 11 zumindest nahezu vollständig. - Die Reaktionskammer 11 wiederum besteht aus einem Objektträger 26, welcher insbesondere aus Glas besteht, sowie einem Abdeckelement 28, welches mit dem Objektträger 26 zusammenwirkt. Das Abdeckelement 28 besteht aus einem Grundmaterial wie zum Beispiel Kunststoff oder Glas, dessen dem Objektträger 26 zugewandte Seite 29 strukturiert ausgebildet ist. Hierbei kann die Strukturierung je nach Art des verwendeten Materials beispielsweise mittels einer Ätzung oder eines Schleifvorgangs erfolgen. Insbesondere erkennt man anhand der
Fig. 1 , dass das Abdeckelement 28 im Bereich der Stirnseiten der Reaktionskammer 11 einen umlaufenden Rand 30 aufweisen kann, welcher im Bereich des Einlassbereiches 12 und des Auslassbereiches 13 eine geringere Höhe aufweist als in den restlichen Bereichen, sodass die Lösung durch die Reaktionskammer 11 in Richtung des Pfeils 32 von dem Einlassbereich 12 in Richtung des Auslassbereiches 13 strömen kann. - Dadurch, dass das Abdeckelement 28 dicht auf dem Objektträger 26 aufliegt, wird im Inneren der Reaktionskammer 11 ein (mit Ausnahme des Einlassbereiches 12 und des Auslassbereiches 13) dichter Reaktionsraum 33 ausgebildet.
- Auf dem Objektträger 26 befindet sich auf der dem Auslassbereich 13 zugewandten Seite ein Areal 35, auf dem eine Vielzahl von Referenzmustern 36, bestehend aus molekularbiologischen Materialien bzw. molekularbiologischen Referenzmustern 36, in punktförmiger Anordnung ortsfest aufgebracht sind. Hierbei handelt es sich bei den Referenzmustern 36 bevorzugt um jeweils unterschiedliche Referenzmuster 36, welche in Form von ,,Spots" in Matrixform nebeneinander angeordnet sind. Die Höhe der einzelnen Spots bzw. Referenzmuster 36 beträgt hierbei lediglich einige Nanometer. Das Areal 35 ist insbesondere rechteckförmig ausgebildet und reicht etwa über zwei Drittel der Länge des Objektträgers 26. Hierbei weist der Objektträger eine typische Länge und Breite von etwa 20mm auf. Das Areal 35 ist im Ausführungsbeispiel typischerweise etwa 10mm bis 15 mm breit und lang.
- Zwischen dem Areal 35 und dem Einlassbereich 12 ist innerhalb der Reaktionskammer 11 bzw. des Reaktionsraums 33 ein Strömungselement 38 angeordnet. In dem in der
Fig. 2 dargestellten Ausführungsbeispiel ist das Strömungselement 38 einstückig am Abdeckelement 28 angeformt bzw. infolge der Strukturierung des Abdeckelements 28 ausgebildet und ragt über die gesamte Höhe des Reaktionsraums 33. Alternativ hierzu ist es jedoch auch möglich, das Strömungselement 38 als separates Bauelement auszubilden. Hierbei ist es vorteilhaft bzw. erforderlich, dass das Strömungselement 38 eine derartige Höhe aufweist, dass die Höhe mindestens der Höhe der Referenzmuster 36 auf dem Objektträger 26 entspricht, wobei das Strömungselement 38 auf der dem Objektträger 26 bzw. den Referenzmustern 36 zugewandten Seite des Reaktionsraums 33 angeordnet ist. - Das Strömungselement 38 ist rund bzw. zylindrisch ausgebildet und nahe des Einlassbereichs 12 angeordnet. Hierbei beträgt der Durchmesser d des Strömungselements 38 etwa 5mm und der Abstand zum Areal 35 beträgt ebenfalls etwa 5mm. Wie man insbesondere anhand der
Fig. 1 erkennt, schließt sich das Strömungselement 38 etwa in der Ebene an, in der der trichterförmige Einlassbereich 12 endet. Ferner erkennt man, dass der Durchmesser d des Strömungselements 38 größer ist als die Weite w im Bereich des Einlasses bzw. in dem Bereich des Einlassbereichs 12, welcher in seinem Strömungsquerschnitt kleiner ist. - Die soweit beschriebene Vorrichtung 10 arbeitet wie folgt:
- Eine zur potentiellen Reaktion mit den Referenzmustern 36 durchsetzte Lösung mit molekularbiologischen Gegenreferenzen (nicht dargestellt) wird über den Einlass 21 in die Vorrichtung 10 eingeleitet. Hierbei pumpt die Pumpeinrichtung 17 die Lösung im Umwälzverfahren entsprechend der Pfeile 39 und 32 ständig durch die Reaktionskammer 11. Beim Eintritt der Lösung in die Reaktionskammer 11 wird die laminar durch die Reaktionskammer 11 strömende Lösung durch das Strömungselement 38 aus- bzw. umgelenkt, wobei deren Strömungsbreite im Vergleich zu dem Einlassbereich 12 verbreitert wird, sodass diese insbesondere gleichförmig über die gesamte Breite b des Areals 35 strömt und hierbei potentiell mit den innerhalb des Areals 35 angeordneten Referenzmustern 36 reagieren kann.
- Mit anderen Worten gesagt bedeutet dies, dass jedes der Referenzmuster 36 über den Strömungsquerschnitt der Lösung bzw. über die gesamte Breite b des Areals 35 betrachtet dieselbe Wahrscheinlichkeit hat, mit einer sich in der Lösung befindlichen Gegenreferenz zu reagieren.
- Ergänzend wird erwähnt, dass die soweit beschriebene Vorrichtung 10 in vielfältiger Art und Weise abgewandelt bzw. modifiziert werden kann. Hierbei ist insbesondere eine Anpassung des Strömungskörpers 38 an die jeweils vorhandenen geometrischen Anordnungen der Referenzmuster 36 sowie an die Größe der Reaktionskammer 11 erforderlich. Anstelle eines im Querschnitt runden Strömungselements 38 sind auch andersartig geformte Strömungselemente 38, z.B. linsenförmige oder eckige Strömungselemente 38, denkbar. Erfindungswesentlich ist lediglich, dass mittels des Strömungselements 38 die Strömung der Lösung in der Reaktionskammer 11 so beeinflusst wird, dass diese im Vergleich zu einer Reaktionskammer 11 ohne Strömungselement 38 eine größere Breite quer zur Strömungsrichtung durch die Reaktionskammer 11 bzw. einen größeren Strömungsquerschnitt aufweist, so dass das Areal 35 auch in seinen quer zur Strömungsrichtung befindlichen Randbereichen von der Lösung mit den Gegenreferenzen überströmt wird. Im Idealfall strömt die Lösung gleichmäßig über die gesamte Breite b des Areals 35.
Claims (8)
- Vorrichtung (10) zur Durchführung von molekularbiologischen Tests mit einem Objektträger (26), auf dem in einem durch eine Breite (b) und eine Länge örtlich begrenzten Areal (35) eine Vielzahl von Referenzmustern (36) ortsfest angeordnet sind, welche potentiell geeignet sind, um mit in einer Lösung befindlichen Gegenreferenzen zusammenzuwirken, wobei die Lösung zur Beschleunigung einer Reaktion zwischen den Referenzmustern (36) und den Gegenreferenzen mittels einer Pumpeinrichtung (17) fortwährend über das Areal (35) geleitet wird, wobei der Objektträger (26) Teil einer Reaktionskammer (11) mit einem zum Areal (35) beabstandeten Einlassbereich (12) und einem zum Areal (35) beabstandeten Auslassbereich (13) ist und wobei die Lösung die Reaktionskammer (11) aus Richtung des Einlassbereiches (12) in Richtung des Auslassbereiches (13) durchströmt,
dadurch gekennzeichnet,
dass zwischen dem Einlassbereich (12) der Reaktionskammer (11) und dem Areal (35) mit den Referenzmustern (36) ein Strömungselement (38) zur Auslenkung der über den Einlassbereich (12) in den Bereich der Reaktionskammer (11) einströmenden Lösung und Vergrößerung des Strömungsquerschnitts angeordnet ist, dass zumindest der Einlassbereich (12) der Reaktionskammer (11) trichterförmig aufgeweitet ausgebildet ist, dass sich das Strömungselement (38) in Strömungsrichtung (32) der Lösung betrachtet unmittelbar an die trichterförmige Aufweitung anschließt, wobei das Strömungselement (38) mit der Aufweitung mittig ausgerichtet ist, dass das Strömungselement (38) quer zur Strömungsrichtung (32) betrachtet eine größere Erstreckung (w) aufweist als die Aufweitung im Bereich des Beginns der Aufweitung, dass das Strömungselement (38) eine runde Querschnittsfläche aufweist und zylindrisch ausgebildet ist und, dass der Abstand zwischen dem Strömungselement (38) und dem Areal (35) einerseits und dem Strömungselement (38) und dem Einlassbereich (12) andererseits in etwa gleich groß ist. - Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Strömungselement (38) eine Höhe aufweist, die wenigstens der Höhe der Referenzmuster (36) auf dem Objektträger (26) entspricht. - Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Objektträger (26) von einem Abdeckelement (28) überdeckt ist, das Teil der Reaktionskammer (11) ist und, dass das Strömungselement (38) an dem Abdeckelement (28) auf der dem Objektträger (26) zugewandten Seite angeordnet ist. - Vorrichtung nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Strömungselement (38) sich über die gesamte Höhe der Reaktionskammer (11) zwischen dem Objektträger (26) und dem Abdeckelement (28) erstreckt. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Strömungselement (38) als separates Bauelement ausgebildet ist. - Vorrichtung nach Anspruch 3 oder 4,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Strömungselement (38) einstückig am Objektträger (26) oder am Abdeckelement (28) angeformt ist. - Vorrichtung nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Strömungselement (38) durch eine Strukturierung der Oberfläche des Objektträgers (26) oder des Abdeckelements (28) ausgebildet ist. - Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Objektträger (26) zumindest im Bereich des Areals (35) eine in etwa rechteckige Form aufweist, dass das Areal (35) eine in etwa rechteckige Grundfläche aufweist, dessen Breite und Länge jeweils etwa die Hälfte der Breite des Objektträgers (26) im Bereich des Areals (35) beträgt, wobei zu den seitlichen Rändern des Objektträgers (26) bevorzugt in etwa gleich große Abstände ausgebildet sind.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102009046598.7A DE102009046598B4 (de) | 2009-11-11 | 2009-11-11 | Vorrichtung zur Durchführung von Tests, insbesondere von molekularbiologischen Tests |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EP2322276A1 EP2322276A1 (de) | 2011-05-18 |
EP2322276B1 true EP2322276B1 (de) | 2013-12-25 |
Family
ID=43242976
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EP10185269.7A Active EP2322276B1 (de) | 2009-11-11 | 2010-10-01 | Vorrichtung zur Durchführung von Tests, insbesondere von molekularbiologischen Tests |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2322276B1 (de) |
DE (1) | DE102009046598B4 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8797527B2 (en) | 2011-08-24 | 2014-08-05 | Abbott Point Of Care, Inc. | Biologic fluid sample analysis cartridge |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108132170A (zh) * | 2017-12-22 | 2018-06-08 | 杭州依美洛克医学科技有限公司 | 用于生物反应的密封盖 |
DE102022209419A1 (de) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Robert Bosch Gesellschaft mit beschränkter Haftung | Mikrofluidische Vorrichtung und Verfahren zu ihrem Betrieb |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030178641A1 (en) | 2002-01-23 | 2003-09-25 | Blair Steven M. | Microfluidic platforms for use with specific binding assays, specific binding assays that employ microfluidics, and methods |
US20030162283A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Hitachi, Ltd. | Circulating type biochemical reaction apparatus |
DE102006024355B4 (de) | 2006-05-19 | 2008-04-03 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Mikrofluidische Anordnung zur Detektion von in Proben enthaltenen chemischen, biochemischen Molekülen und/oder Partikeln |
-
2009
- 2009-11-11 DE DE102009046598.7A patent/DE102009046598B4/de active Active
-
2010
- 2010-10-01 EP EP10185269.7A patent/EP2322276B1/de active Active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MICHAEL SCHLÜTER: "Mikrofluidische Strukturenfür biochemische Analysen", 28 May 2004 (2004-05-28), Retrieved from the Internet <URL:http://sylvester.bth.rwth-aachen.de/dissertationen/2004/156/04_156.pdf> [retrieved on 20111208] * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8797527B2 (en) | 2011-08-24 | 2014-08-05 | Abbott Point Of Care, Inc. | Biologic fluid sample analysis cartridge |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE102009046598B4 (de) | 2024-06-13 |
EP2322276A1 (de) | 2011-05-18 |
DE102009046598A1 (de) | 2011-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1201304B1 (de) | Mikrostrukturierte Plattform für die Untersuchung einer Flüssigkeit | |
DE60035111T2 (de) | Mikrofluidische systeme mit indizierungskomponenten | |
DE112019000463B4 (de) | Mikrofluid-chips zum reinigen und fraktionieren von partikeln | |
EP1160573A2 (de) | Mikrotiterplatte und gekoppeltes Vielfachpipettiergerät | |
DE19941905A1 (de) | Probenkammer zur Flüssigkeitsbehandlung biologischer Proben | |
EP3774044A1 (de) | Verfahren und mikrofluidische vorrichtung zur aliquotierung einer probenflüssigkeit unter verwendung einer versiegelungsflüssigkeit, verfahren zum herstellen einer mikrofluidischen vorrichtung und mikrofluidisches system | |
EP2455162A1 (de) | Mikrofluidisches Element zur Analyse einer Probenflüssigkeit | |
DE102011078770B4 (de) | Mikrofluidische Vorrichtung, mikrofluidisches System und Verfahren zum Transport von Fluiden | |
DE112017000632T5 (de) | Vertikaler Mikrofluidik-Sondenkopf mit Öffnungen für eine großmaßstäbliche Oberflächenbearbeitung | |
EP2322276B1 (de) | Vorrichtung zur Durchführung von Tests, insbesondere von molekularbiologischen Tests | |
EP1075326B1 (de) | Vorrichtung für den transport von flüssigkeiten entlang vorgegebener leitwege | |
DE10258840A1 (de) | Stapelanordnung von Reaktionsgefäßen | |
DE102010043030A1 (de) | Mikrofluidische Vorrichtung und mikrofluidisches Verfahren zur Verarbeitung von Biopartikeln | |
DE102009001257A1 (de) | Vorrichtung und Verfahren zur Handhabung von Flüssigkeiten | |
EP2624954B1 (de) | Verfahren zum waschen einer mikrofluidischen kavität | |
DE19843691A1 (de) | Mikropipetten Spitzenstreifen und Methode | |
DE102006024355B4 (de) | Mikrofluidische Anordnung zur Detektion von in Proben enthaltenen chemischen, biochemischen Molekülen und/oder Partikeln | |
EP1448798A1 (de) | Nanostruktur insbesondere zur analyse von einzelmolekülen | |
EP3268130B1 (de) | Fluidikstruktur | |
EP1287328B1 (de) | Vorrichtung und verfahren zur bearbeitung von substratgebundenen proben | |
DE102022209417A1 (de) | Array für eine mikrofluidische Vorrichtung, mikrofluidische Vorrichtung und Verfahren zu ihrem Betrieb | |
DE202016106288U1 (de) | Mikrofluidische Probenaufnahmekammer | |
WO2024052362A1 (de) | Array für eine mikrofluidische vorrichtung, mikrofluidische vorrichtung und verfahren zu ihrem betrieb. | |
DE10322942A1 (de) | Vorrichtung zum Positionieren und Ausschleusen von in Separationsmedium eingebetteten Fluidkompartimenten | |
DE102022209421A1 (de) | Array für eine mikrofluidische Vorrichtung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR |
|
AX | Request for extension of the european patent |
Extension state: BA ME |
|
17P | Request for examination filed |
Effective date: 20111118 |
|
17Q | First examination report despatched |
Effective date: 20111215 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: DE Ref legal event code: R079 Ref document number: 502010005749 Country of ref document: DE Free format text: PREVIOUS MAIN CLASS: B01L0003000000 Ipc: B01L0007000000 |
|
GRAP | Despatch of communication of intention to grant a patent |
Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1 |
|
RIC1 | Information provided on ipc code assigned before grant |
Ipc: B01L 7/00 20060101AFI20130909BHEP |
|
INTG | Intention to grant announced |
Effective date: 20131007 |
|
GRAS | Grant fee paid |
Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR3 |
|
GRAA | (expected) grant |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210 |
|
AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: B1 Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: GB Ref legal event code: FG4D Free format text: NOT ENGLISH |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: CH Ref legal event code: EP |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: AT Ref legal event code: REF Ref document number: 646286 Country of ref document: AT Kind code of ref document: T Effective date: 20140115 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: IE Ref legal event code: FG4D Free format text: LANGUAGE OF EP DOCUMENT: GERMAN |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: DE Ref legal event code: R096 Ref document number: 502010005749 Country of ref document: DE Effective date: 20140213 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: NL Ref legal event code: T3 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: NO Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20140325 Ref country code: SE Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 Ref country code: LT Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 Ref country code: FI Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 Ref country code: HR Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: LT Ref legal event code: MG4D |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: RS Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 Ref country code: LV Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: IS Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20140425 Ref country code: EE Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: SK Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 Ref country code: CZ Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 Ref country code: RO Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 Ref country code: PT Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20140428 Ref country code: CY Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 Ref country code: ES Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: DE Ref legal event code: R097 Ref document number: 502010005749 Country of ref document: DE |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: DK Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 |
|
PLBE | No opposition filed within time limit |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261 |
|
STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: PL Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 |
|
26N | No opposition filed |
Effective date: 20140926 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: DE Ref legal event code: R097 Ref document number: 502010005749 Country of ref document: DE Effective date: 20140926 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: MC Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 Ref country code: SI Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 Ref country code: LU Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20141001 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: CH Ref legal event code: PL |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: BE Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20141031 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: IE Ref legal event code: MM4A |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: CH Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20141031 Ref country code: LI Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20141031 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: FR Ref legal event code: PLFP Year of fee payment: 6 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: IE Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20141001 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: SM Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: BG Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 Ref country code: GR Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20140326 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: HU Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT; INVALID AB INITIO Effective date: 20101001 Ref country code: MT Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 Ref country code: TR Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: FR Ref legal event code: PLFP Year of fee payment: 7 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: AT Ref legal event code: MM01 Ref document number: 646286 Country of ref document: AT Kind code of ref document: T Effective date: 20151001 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: AT Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20151001 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: FR Ref legal event code: PLFP Year of fee payment: 8 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: FR Payment date: 20171023 Year of fee payment: 8 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: NL Payment date: 20171023 Year of fee payment: 8 Ref country code: IT Payment date: 20171020 Year of fee payment: 8 Ref country code: GB Payment date: 20171024 Year of fee payment: 8 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: MK Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: DE Ref legal event code: R084 Ref document number: 502010005749 Country of ref document: DE |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: AL Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT Effective date: 20131225 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: NL Ref legal event code: MM Effective date: 20181101 |
|
GBPC | Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee |
Effective date: 20181001 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: NL Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20181101 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: FR Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20181031 |
|
PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: GB Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20181001 Ref country code: IT Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 20181001 |
|
PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: DE Payment date: 20231218 Year of fee payment: 14 |