DE102018206463A1 - Verfahren zum Verdünnen, Mischen und/oder Aliquotieren von zwei Flüssigkeiten in einem mikrofluidisches System - Google Patents

Verfahren zum Verdünnen, Mischen und/oder Aliquotieren von zwei Flüssigkeiten in einem mikrofluidisches System Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Verdünnen, Mischen und/oder Aliquotieren von zwei Flüssigkeiten (F1, F2) unter Verwendung eines mikrofluidischen Systems, umfassend zumindest zwei Pumpkammern (1, 2), die durch mindestens einen mikrofluidischen Kanal (3) miteinander verbunden sind. Der mindestens eine Kanal (3) ist derart ausgestaltet, dass zumindest ein Teil der ersten Flüssigkeit (F1) nach dem Pumpen im Kanal (3) verbleibt.
Das Verfahren umfasst folgende Schritte: Zu Beginn wird zumindest eine der Pumpkammern (1) mit einer ersten Flüssigkeit (F1) gefüllt. Anschließend wird die erste Flüssigkeit (F1) durch den Kanal (3) gepumpt, wobei ein Teil der ersten Flüssigkeit (F1) im Kanal (3) verbleibt. Dann wird der Teil der ersten Flüssigkeit (F1), der im Kanal (3) verbleibt ermittelt. Schließlich erfolgt ein Durchspülen des Kanals (3) mit einer zweiten Flüssigkeit (F2).

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Verdünnen, Mischen und/oder Aliquotieren von zwei Flüssigkeiten in einem mikrofluidisches System mit zumindest zwei Probekammern und zumindest einem Kanal.
  • Stand der Technik
  • Für verschiedene Anwendungsbereiche kommen mikrofluidische Vorrichtungen bzw. Systeme, wie beispielsweise Mikrofluidikchips, zum Einsatz. Derartige, in der Regel aus Kunststoff ausgebildete, fluidische Vorrichtungen können beispielsweise für analytische, präparative oder diagnostische Anwendungen, insbesondere in der Medizin, eingesetzt werden und dienen zur Analyse von Probelösungen mit hoher Sensitivität in miniaturisierter Form. Die mikrofluidischen Systeme erlauben eine Automation und Parallelisierung der durchgeführten Prozessschritte. Die mikrofluidischen Systeme können beispielsweise in Form eines sogenannten Lab-on-Chip-Systems verwendet werden, wobei die Funktionalitäten eines Labors gewissermaßen im Scheckkartenformat zusammengefasst werden. Durch die Miniaturisierung können die Laborprozesse direkt bei der Probenentnahme am Behandlungsort (Point-of-Care) durchgeführt werden.
  • Um verschiedene Prozesse durchführen zu können, ist es oftmals vorgesehen, Flüssigkeiten zu verdünnen, zu mischen und/oder zu aliquotieren sowie auf verschiedene Volumina aufzuteilen. Herkömmlicherweise werden die Verdünnung, das Mischen und/oder die Aliquotierung d. h. die anteilsmäßige Ermittlung, mittels einer festen Geometrie des mikrofluidischen Systems realisiert.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Verdünnen, Mischen und/oder Aliquotieren von zwei Flüssigkeiten unter Verwendung eines mikrofluidischen Systems, welches zumindest zwei Pumpkammern, die durch mindestens einen mikrofluidischen Kanal (im Folgenden kurz „Kanal“ genannt) miteinander verbunden sind, umfasst. Die Pumpkammern weisen jeweils einen Zulauf und einen Ablauf auf, über welche die Pumpkammern mit Flüssigkeit befüllt oder entleert werden können, wobei der Ablauf der einen Pumpkammer über den mikrofluidischen Kanal mit dem Zulauf einer weiteren Pumpkammer verbunden ist. Zumindest eine der Pumpkammern ist eingerichtet, eine erste Flüssigkeit, mit der diese Kammer gefüllt wurde, durch den mindestens einen Kanal in eine andere Kammer zu pumpen. Hierfür kann die Pumpkammer (im Folgenden kurz „Kammer“ genannt) eine Membran aufweisen, die beim Pumpen ausgelenkt wird und die Flüssigkeit aus der Kammer verdrängt. Die erste Flüssigkeit ist insbesondere eine wässrige Lösung mit einem zu untersuchenden Analyt.
  • In einem ersten Schritt wird zumindest eine der Kammern mit einer ersten Flüssigkeit gefüllt. Die erste Flüssigkeit ist insbesondere eine zu untersuchende Probelösung. Im Anschluss wird die erste Flüssigkeit durch den Kanal zu einer weiteren Kammer gepumpt. Aufgrund der Ausgestaltung des Kanals verbleibt ein Teil der ersten Flüssigkeit im Kanal. Bevorzugt ist der Kanal nach dem Pumpen vollständig mit der ersten Flüssigkeit befüllt. Der im Kanal verbleibende Teil der ersten Flüssigkeit ist abhängig von der Ausgestaltung des Kanals, insbesondere von dessen Geometrie, Form und Länge. Durch die Wahl des Kanals kann das Volumen des Teils der ersten Flüssigkeit, der im Kanal verbleibt, vorgegeben werden. Der Teil, der ersten Flüssigkeit, der im Kanal verbleibt, wird anschließend ermittelt. Diese Ermittlung kann rein prinzipiell durch zusätzliche Komponenten realisiert werden. Vorzugsweise wird hierzu allerdings die bekannten Geometrie, Form und Länge des Kanals verwendet und daraus auf das Volumen des im Kanal verbliebenen Teils der ersten Flüssigkeit geschlossen.
  • Derselbe Kanal, in dem sich der Teil der ersten Flüssigkeit befindet, wird mit einer zweiten Flüssigkeit durchspült, sodass sich die erste Flüssigkeit und die zweite Flüssigkeit mischen. (Durch-)Spülen bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die zweite Flüssigkeit durch das mikrofluidische System und dabei insbesondere durch den Kanal strömt. Dabei kann die zweite Flüssigkeit in einer der weiteren Kammern vorgehalten werden und dann in das System eingepumpt werden. Hierfür sind geschlossene Kreisläufe besonders geeignet, bei denen der Ablauf jeder der Kammern mit einem Zulauf einer der weiteren Kammer verbunden ist. Dies wird als zyklisches Mischen bezeichnet. Das bedeutet, dass ein Vermischen der beiden Flüssigkeiten durch ein alternierendes Pumpen zwischen den beiden Kammern hin und her erreicht werden kann. Alternativ kann die zweite Flüssigkeit von außen über einen Zulauf dem mikrofluidischen System zugeführt werden. Hierfür kann eine externe Vorrichtung, beispielsweise eine externe Pumpe, verwendet werden, die außerhalb des beschriebenen mikrofluidischen Systems angeordnet ist. Das Volumen der eingespülten zweiten Flüssigkeit kann eingestellt werden. Die zweite Flüssigkeit ist insbesondere ebenfalls eine wässrige Lösung. Als Resultat lässt sich auf einfache Weise eine Mischung und/oder Verdünnung der beiden Flüssigkeiten mit einem definierten und kontrollierbaren Volumen der ersten Flüssigkeit und einem beim Spülen einstellbaren Volumen der zweiten Flüssigkeit realisieren. Optional kann im Anschluss noch ein Aliquotieren, d. h. eine anteilsmäßige Ermittlung, der Mischung durchgeführt werden. Es lässt sich also eine besonders einfache passive Abtrennung bzw. Entnahme eines Teilvolumens der ersten Flüssigkeit aus dem Gesamtvolumen realisieren. Besonders von Vorteil ist dabei, dass die dynamische Mischung eine Einstellung der Reaktionsmischung und/oder der Verdünnungsstufe während des Experiments erlaubt. Dadurch kann die Verdünnungsstufe abhängig vom anfangs insgesamt vorhandenen Volumen der ersten Flüssigkeit gewählt werden.
  • Das Verfahren kann auch für ein mikrofluidisches Netzwerk verwendet werden, welches aus einer Mehrzahl von Pumpkammern und eine Mehrzahl von Kanälen, durch welche die Kammern miteinander verbunden sind, gebildet ist. Hierfür können die oben genannten Schritte wiederholt werden. Die vorstehend beschriebenen zwei Pumpkammern und der Kanal, der die beiden verbindet kann als ein Modul des mikrofluidischen Netzwerkes aufgefasst werden. Das mikrofluidische Netzwerk beschreibt eine übergeordnete Struktur der Pumpenkammern und der Kanäle und kann als Teil des mikrofluidischen Systems angesehen werden. Gemäß dem vorliegenden Aspekt weist das mikrofluidische Netzwerk eine Mehrzahl der eingangs beschriebenen Module auf.
  • Die einzelnen Module können unterschiedlich ausgestaltet sein und insbesondere unterschiedliche ausgestaltete Kanäle aufweisen, in denen dann verschieden große Volumina der ersten Flüssigkeit verbleiben. Dadurch lässt lassen sich verschiedene Mischverhältnisse und/oder Verdünnungsstufen in einem gegebenen mikrofluidischen Netzwerk herstellen. Dies hat den Vorteil, dass gewünschte Verdünnungen definiert hergestellt werden können. Das mikrofluidische Netzwerk kann zudem auch andere Module, Kammern und/oder Kanäle aufweisen. Die vorstehend beschriebenen Module können in bereits bestehende mikrofluidische Netzwerke eingefügt werden.
  • Die Bezeichnungen „erste“ Flüssigkeit und „zweite“ Flüssigkeit soll dabei nur zur Unterscheidung der beiden Flüssigkeiten dienen. Bei jeder Wiederholung des Verfahrens können dieselben oder andere Flüssigkeiten als neue „erste“ oder „zweite“ Flüssigkeiten gewählt werden und die Erfindung ist nicht auf zwei Typen von Flüssigkeiten beschränkt. Je nach Anwendung wird die erste Flüssigkeit mit der zumindest eine der Kammern gefüllt wird entsprechend der nachfolgenden Möglichkeiten gewählt: Zum einen entspricht die erste Flüssigkeit der anfänglichen ersten Flüssigkeit, die durch Pumpen in diese Kammer(n) überführt wurde, abzüglich des Teils der ersten Flüssigkeit die im Kanal verblieben ist. Zum anderen kann die Mischung der ersten Flüssigkeit mit der zweiten Flüssigkeit, die nach einem Durchlauf des Verfahrens entstanden ist, bei der Wiederholung des Verfahrens als neue erste Flüssigkeit angesehen werden. Dadurch lassen sich weitere Mischungen bzw. Verdünnungen erreichen. In beiden Möglichkeiten kann bei der Wiederholung des Verfahrens die zweite Flüssigkeit der anfänglichen zweiten Flüssigkeit entsprechen oder eine andere zweite Flüssigkeit gewählt werden. Darüber hinaus kann bei der Wiederholdung des Verfahrens ein anderer Kanal ausgewählt werden, durch den die erste Flüssigkeit gepumpt wird. Wie bereits beschrieben, können die Kanäle verschieden sein und folglich ein unterschiedliches Volumen in den verschiedenen Kanälen verbleiben. Durch die Wahl des Kanals können verschiedene Mischverhältnisse bzw. Verdünnungsstufen erreicht werden.
  • Es sind hauptsächlich Oberflächeneffekte der ersten Flüssigkeit und des Kanals dafür verantwortlich, dass der Teil der ersten Flüssigkeit nach dem Pumpen im Kanal verbleibt. Als hauptsächliche Effekte sind hierbei die Oberflächenspannung der (ersten) Flüssigkeit selbst und die Grenzflächenspannung zwischen der (ersten) Flüssigkeit und die mit der (ersten) Flüssigkeit in Kontakt stehende Oberfläche des Kanals zu nennen. Die Oberflächeneffekte führen vorzugsweise zu einem Kapillareffekt der (ersten) Flüssigkeit im Kanal. Die genannten Oberflächeneffekte sind abhängig von der Geometrie, Form und Länge des Kanals, des Materials der Oberfläche des Kanals und der Flüssigkeit selbst. Hinsichtlich der Oberflächeneffekte kann die wässrige erste Flüssigkeit mit Wasser gleichgesetzt werden, sodass sich diese leicht handhaben lassen. Gemäß vorliegendem Aspekt ist der mindestens eine Kanal derart ausgestaltet, dass der gewünschte Teil der Flüssigkeit nach dem Pumpen aufgrund der Oberflächeneffekte im Kanal verbleibt. Bevorzugt liegt das Verhältnis zwischen dem Volumen der pumpenden Kammer, daher der Kammer aus der die erste Flüssigkeit in den Verbindungskanal gepumpt wird, und dem Volumen des Kanals in einem Bereich zwischen 1:2 und 1:10.000, besonders bevorzugt in einem Bereich zwischen 1:5 und 1:1000. Diese Verhältnisse sind besonders gut dafür geeignet, dass ein Teil der ersten Flüssigkeit im Kanal verbleibt. Das Volumen der Pumpkammer liegt bevorzugt in einem Bereich zwischen 1 µl und 500 µl, besonders bevorzugt in einem Bereich zwischen 10 µl und 50 µl. Diese Volumina der Pumpkammern sind für typische Untersuchungen, beispielsweise in der Molekulardiagnostik, besonders gut geeignet.
  • Wie bereits beschrieben wird der Teil der ersten Flüssigkeit, der im Kanal verblieben ist, ermittelt. Hierfür kann einerseits das Volumen des Kanals aus der bekannten Geometrie, Form und Länge des Kanals berechnet werden und daraus auf das Volumen des im Kanal verbliebenen Teils der ersten Flüssigkeit geschlossen werden. Im Falle einer vollständigen Befüllung des Kanals mit der ersten Flüssigkeit entspricht das Volumen des im Kanal verbliebenen Teils der ersten Flüssigkeit gerade dem Volumen des Kanals. Das Volumen des Kanals ist meist bekannt, beispielsweise bei der Herstellung vorgegeben oder durch Messung ermittelt, weswegen in diesem Fall das Volumen des Kanals und das Volumen des Teils der ersten Flüssigkeit, der im Kanal verblieben ist, gleichgesetzt werden. Alternativ kann eine Kamera mitsamt Auswerteeinheit verwendet werden, um unter Berücksichtigung der Geometrie, Form und Länge des Kanals das Volumen des im Kanal verbliebenen Teils der ersten Flüssigkeit zu ermitteln, wobei hierfür der Befüllungsgrad ermittelt werden kann. Zudem kann mit Hilfe der vorstehend beschrieben Kamera mitsamt der Auswerteeinheit die Verdünnungsstufe der Flüssigkeit ermittelt werden. Die ermittelten Daten, daher das Volumen und/oder die Masse des Teils der ersten Flüssigkeit, können verwendet werden, um das Erreichen eines gewünschten Mischverhältnis und/oder einer gewünschten Verdünnungsstufe zu überwachen. Alternativ oder zusätzlich können die ermittelten Daten verwendet werden, um das Volumen der zweiten Flüssigkeit zu ermitteln, das benötigt wird, um die gewünschte Verdünnung, Mischung und/oder Aliquotierung zu erreichen.
  • Gemäß einem Aspekt werden die Kammern entleert, nachdem die pumpende Kammer die erste Flüssigkeit in die andere Kammer gepumpt hat. Dabei ist vorgesehen, dass die erste Flüssigkeit auch nachdem die Kammern entleert wurden, in dem zumindest einen Kanal verbleibt. Im Anschluss kann die zweite Flüssigkeit durch die nun entleerten Kammern in das mikrofluidische System eingebracht werden. Dadurch lässt sich die Mischung bzw. das Verdünnen der ersten Flüssigkeit mit der zweiten Flüssigkeit besonders einfach realisieren. Nach dem Entleeren ist lediglich die im Kanal verbliebene erste Flüssigkeit, deren Volumen bekannt ist, im mikrofluidischen System vorhanden. Mit anderen Worten kann sich die zweite Flüssigkeit beim Spülen lediglich mit der bekannten ersten Flüssigkeit im Kanal vermischen, da nach dem Entleeren und vor dem Spülen keine weitere Flüssigkeit im betrachteten mikrofluidischen System vorhanden ist. Es gilt hier anzumerken, dass im Zusammenhang mit einem vorstehend beschriebenen mikrofluidischen Netzwerk nicht alle Pumpkammern gleichzeitig entleert werden müssen und nichtsdestotrotz weitere Flüssigkeit im mikrofluidischen Netzwerk - auch außerhalb der Kanäle, insbesondere auch in den Kammern - vorhanden sein kann.
  • Das Computerprogramm ist eingerichtet, jeden Schritt des Verfahrens durchzuführen, insbesondere, wenn es auf einem Rechengerät oder Steuergerät durchgeführt wird. Es ermöglicht die Implementierung des Verfahrens in einem herkömmlichen elektronischen Steuergerät, ohne hieran bauliche Veränderungen vornehmen zu müssen. Hierzu ist es auf dem maschinenlesbaren Speichermedium gespeichert.
  • Durch Aufspielen des Computerprogramms auf ein herkömmliches elektronisches Steuergerät zum Steuern der mikrofluidischen Systems, wird das elektronische Steuergerät erhalten, welches eingerichtet ist, unter Verwendung des mikrofluidischen Systems die zwei Flüssigkeiten zu verdünnen, zu mischen und/oder zu aliquotieren.
  • Das elektronische Steuergerät kann Teil eines Lab-on-Chip, auch Chiplabor genannt, das das vorstehend beschriebene mikrofluidische System umfasst, sein. Das Lab-on-Chip weist außerdem Komponenten zur Steuerung des Fluidflusses, Komponenten zur Ausführung von Laborprozessen und Komponenten zur Auswertung in einer kompakten Bauweise auf. Durch diese integrierte Bauweise kann eine Probelösung vollständig im Lab-on-Chip untersucht werden. Optional kann das Lab-on-Chip eine Kamera, welche den zumindest einen Kanal erfasst, und eine Auswerteeinheit, welche Signale der Kamera auswertet, aufweisen. Die Kamera erfasst die Flüssigkeit im Kanal und nimmt beispielsweise die Fluoreszenz und/oder die Trübung der Flüssigkeit auf und leitet ihre Signale an die Auswerteeinheit weiter. Die Auswerteeinheit ermittelt aus den Kamerasignalen, d. h. beispielsweise aus der Fluoreszenz und/oder der Trübung die Verdünnungsstufe der Flüssigkeit. Dadurch kann das Erreichen des gewünschten Mischverhältnisses und/oder der gewünschten Verdünnungsstufe überwacht werden. Durch die Überwachung der Verdünnungsstufe ist ein Rückkopplungssystem (Feedbacksystem) gegeben, über das die Mischung bzw. Verdünnung der Flüssigkeit(en) gesteuert bzw. geregelt werden kann. Daneben kann die Auswerteeinheit auch das Volumen des im Kanal verbliebenen Teils der ersten Flüssigkeit ermitteln.
  • Figurenliste
  • Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert.
    • 1 a-d zeigen schematische Darstellungen einer ersten Ausführungsform der Erfindung.
    • 2 a-f zeigen schematische Darstellungen einer zweiten Ausführungsform der Erfindung.
    • 3 a-i zeigen schematische Darstellungen einer dritten Ausführungsform der Erfindung.
    • 4 a-g zeigen schematische Darstellungen einer vierten Ausführungsform der Erfindung.
    • 5 zeigt eine schematische Darstellung eines Lab-on-Chips auf dem eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ablaufen kann.
  • Ausführungsbeispiele der Erfindung
  • Die 1 a-d zeigen schematische Darstellungen eines mikrofluidischen Systems. Nachfolgend wird das Grundkonzept des mikrofluidischen Systems erläutert, welches als eigenständiges Modul für den Einsatz in einem mikrofluidischen Netzwerk angesehen werden kann. Die 1 a-c stellen jeweils einen Schritt einer ersten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dar. Das mikrofluidische System weist eine erste Pumpkammer 1 und eine zweite Pumpkammer 2 auf, die in diesem Ausführungsbeispiel beide gleich aufgebaut sind und jeweils eine nicht gezeigte Membran aufweisen, welche beim Pumpen ausgelenkt wird und eine Flüssigkeit aus der jeweiligen Kammer verdrängt. In weiteren Ausführungsbeispielen können sich die erste Pumpkammer 1 und die zweite Pumpkammer in Aufbau, Funktion, Volumen und den umfassten Komponenten unterscheiden. Die beiden Kammern 1, 2 sind über einen mikrofluidischen Kanal 3 miteinander verbunden, wobei der mikrofluidische Kanal 3 einen Auslass 11 der ersten Kammer 1 mit einem Einlass 20 der zweiten Kammer 2 verbindet. Das Volumen der Pumpkammern 1, 2 beträgt beispielsweise 30 µl und das Verhältnis zwischen dem Volumen der Pumpkammern 1, 2 und dem Volumen des Kanals beträgt 1:100. In 1a wurde die erste Kammer 1 über ihren Einlass 10 mit einer ersten Flüssigkeit F1 gefüllt, die ein zu untersuchendes Analyt aufweist und auf Wasser basiert. Die zweite Kammer 2 und der Kanal 3 sind mit einer zweiten Flüssigkeit F2 gefüllt.
  • In 1b wird die Membran der ersten Kammer 1 ausgelenkt und dadurch die erste Flüssigkeit F1 durch den Kanal 3 in die zweite Kammer 2 gepumpt und dabei die zweite Flüssigkeit F2 aus der zweiten Kammer 2 und dem Kanal 3 verdrängt. Der Kanal 3 ist derart ausgestaltet, dass zumindest ein Teil der ersten Flüssigkeit F1 nach dem Pumpen im Kanal 3 verbleibt. Dabei wirken vor allem Oberflächeneffekte, wie z. B. die Oberflächenspannung der ersten Flüssigkeit F1 selbst und die Grenzflächenspannung zwischen der ersten Flüssigkeit F1 und der mit der ersten Flüssigkeit F1 in Kontakt stehenden Oberfläche des Kanals 3, auf die erste Flüssigkeit F1 und führen zu einem Kapillareffekt der ersten Flüssigkeit F1 im Kanal 3, wodurch diese im Kanal 3 zurückgehalten wird. Die genannten Oberflächeneffekte sind abhängig von der Geometrie, Form und Länge des Kanals 3, des Materials der Oberfläche des Kanals 3 und der Flüssigkeit F1 selbst. In diesem Ausführungsbeispiel ist der Kanal 3 nach dem Pumpen vollständig mit der ersten Flüssigkeit F1 gefüllt.
  • In 1c wird die zweite Kammer 2 über ihren Auslass 21 entleert, wobei die erste Flüssigkeit F1 aufgrund der Ausgestaltung des Kanals 3 und der wirkenden Oberflächeneffekte auch nach dem Entleeren weiterhin im Kanal 3 verbleibt. Anschließend wird eine zweite Flüssigkeit F2 , mit der die erste Flüssigkeit F1 gemischt bzw. verdünnt werden soll, über den Einlass 10 der ersten Kammer 1 in das mikrofluidische System eingebracht und durch den Kanal 3 gespült. In 1d mischen sich die erste Flüssigkeit F1 und die zweite Flüssigkeit F2 zu einer ersten Mischung M1 und die erste Flüssigkeit F1 wird mit der zweiten Flüssigkeit F2 verdünnt. Da die Geometrie, Form und Länge des Kanals 3 bekannt ist und dieser vollständig mit der ersten Flüssigkeit F1 gefüllt war, lässt sich daraus das Volumen der ersten Flüssigkeit ermitteln, sodass das Mischungsverhältnis bzw. die Verdünnungsstufe kontrolliert werden kann. Zudem ist eine die Aliquotierung d. h. eine anteilsmäßige Ermittlung der ersten Flüssigkeit F1 bzw. des Analyts, vorgesehen.
  • In den 1 - 4 wird aus Gründen der Übersicht auf die Darstellung von Ventilen zur Steuerung des Flüssigkeitsflusses verzichtet. Im Folgenden sind gleiche Komponenten mit gleichen Bezugszeichen gekennzeichnet, sodass auf deren erneute Beschreibung verzichtet wird. Die Bezeichnungen „erste Kammer“ und „zweite Kammer“ beziehen sich dabei auf ihre Befüllung mit einer ersten Flüssigkeit F1 und bzw. einer zweiten Flüssigkeit F2 . Innerhalb der Teilfiguren sind zur besseren Übersicht Bezugszeichen von festen Komponenten nur bei den jeweiligen Teilfiguren a eingetragen und können auf die weiteren Teilfiguren übertragen werden.
  • Die 2 a-f zeigen schematische Darstellungen eines mikrofluidischen Systems, bei dem der Auslass 11 der ersten Kammer 1 und der Auslass 21 der zweiten Kammer 2 über einen mikrofluidischen Kanal 3 verbunden sind und der Einlass 10 der ersten Kammer 1 und der Einlass 20 der zweiten Kammer 2 über einen weiteren mikrofluidischen Kanal 3', der in Analogie zum mikrofluidischen Kanal 3 ausgebildet ist, verbunden sind, sodass das mikrofluidische System einen geschlossenen mikrofluidischen Kreislauf bildet. Der Kanal 3 ist mit einem gemeinsamen Auslass 30 verbunden. Über die Einlässe 10, 20 und den gemeinsamen Auslass 30 kann das vorstehend beschriebene Modul in ein mikrofluidisches Netzwerk eingebunden werden. Die Kammern 1, 2, Einlässe 10, 20 und der gemeinsame Auslass 30 können einzeln angesteuert werden.
  • Die 2 a-f stellen jeweils einen Schritt einer zweiten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dar. In 2a ist die erste Kammer 1 mit einer ersten Flüssigkeit F1 gefüllt und in der zweiten Kammer 2 wird eine zweite Flüssigkeit F2 vorgehalten. In 2b wird die erste Flüssigkeit F1 aus der ersten Kammer 1 heraus in den Kanal 3' und durch den Auslass 30 hinaus gepumpt. Dabei bleibt wie vorstehend beschrieben ein Teil der ersten Flüssigkeit F1 im Kanal 3 zurück. In 2c werden die beiden Kammern 1, 2 unter Pumpen abwechselnd geöffnet und geschlossen, sodass sich die zweite Flüssigkeit F2 durch die Kanäle 3, 3' im geschlossenen Kreislauf bewegt und sich mit der ersten Flüssigkeit F1 , die im Kanal 3 verblieben ist, vermischt. Dieser Vorgang wird als zyklisches Mischen bezeichnet. Nach einer definierten Zyklenanzahl sind die beiden Flüssigkeiten F1 und F2 , wie in 2d gezeigt, vollständig zu einer Mischung M1 mit einem definierten Mischungsverhältnis vermischt und die Kammern 1, 2 werden geschlossen. Die Mischung M1 kann nun zu weiteren Untersuchungszwecken verwendet werden. In den 2e und 2f wird gezeigt, wie eine weitere Mischung M2 mit einem anderen Mischungsverhältnis aus der Mischung M1 erzeugt wird. Ähnlich zu der ersten Flüssigkeit F1 verbleibt auch ein Teil der ersten Mischung M1 in den Kanälen 3, 3'. Die zweite Kammer 2 wird über den Einlass 20 wieder mit der zweiten Flüssigkeit F2 befüllt. In anderen Ausführungsbeispielen kann, abhängig vom gewünschten Mischungsverhältnis, stattdessen die erste Kammer 1 mit der zweiten Flüssigkeit F2 befüllt werden oder entweder die erste Kammer 1 oder die zweite Kammer 2 mit der ersten Flüssigkeit F1 befüllt werden. Anschließend erfolgt wiederum die zyklische Mischung der zweiten Flüssigkeit F2 mit der ersten Mischung M1 , die nach einer definierten Zyklenanzahl in 2f vollständig zur zweiten Mischung M2 vermischt wurden.
  • Die 3 a-i zeigen schematische Darstellungen eines mikrofluidischen Netzwerks, mit dem sich Verdünnungsreihen mit unterschiedlichen Verdünnungsstufen und Mischverhältnissen realisieren lassen. Der Auslass der ersten Kammer 1 ist über den mikrofluidischen Kanal 3 gleichzeitig mit dem Einlass 20 der zweiten Kammer 2 und einem Einlass 40 einer dritten Kammer 4 verbunden. Der Auslass 21 der zweiten Kammer 2 ist über einen weiteren mikrofluidischen Kanal 3', der in Analogie zum mikrofluidischen Kanal 3 ausgebildet ist, mit einem Auslass 41 der dritten Kammer 4 verbunden. Der weitere Kanal 3' weist einen gemeinsamen Auslass 30 auf, der sich mehrmals verzweigt und so ein Netzwerk bildet. Jede Verzweigung des gemeinsamen Auslasses 30 sowie die Kammern 1, 2, 4 können mittels den eingangs beschriebenen Ventilen einzeln angesteuert werden. An der mit Bezugszeichen 31 gekennzeichneten Stelle des gemeinsamen Auslasses 30 ist ein nicht näher dargestellter Bypass angeordnet. Über diesen Bypass kann zumindest der gemeinsame Auslass 30 ausgespült werden.
  • Die 3 a-i stellen jeweils einen Schritt einer dritten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dar. In 3a ist die erste Kammer 1 mit der ersten Flüssigkeit F1 befüllt, die in 1b durch den Kanal 3 in die dritte Kammer 4 gepumpt wird, wobei ein Teil der ersten Flüssigkeit F1 im Kanal verbleibt. Die Kammer 1 wird mit der zweiten Flüssigkeit F2 befüllt und diese anschließend, wie in 3c gezeigt, in die zweite Kammer 2 gepumpt, wobei auch hier ein Teil der zweiten Flüssigkeit F2 im Kanal verbleibt. In 3d erfolgt ein zyklisches Mischen der zweiten Flüssigkeit F2 mit der ersten Flüssigkeit F1 , wie bereits in Zusammenhang mit 2c erläutert, wodurch eine erste Mischung M1 mit einem definierten Mischverhältnis und einer definierten Verdünnungsstufe erhalten wird. Die erste Mischung M1 wird, wie in 3e gezeigt, durch den Auslass 30 in eine der Verzweigungen abgeleitet und kann dann weiterverwendet werden. Anschließend wird der gemeinsame Auslass 30 über den oben genannten Bypass gespült, sodass die erste Mischung M1 bis auf einen vernachlässigbar kleinen Teil aus dem gemeinsamen Auslass 30 entfernt wird. In 3f sind mehrere Schritte zusammengefasst. Es verbleibt dabei ein Teil der ersten Mischung M1 im Kanal 3', der dann in die zweite Kammer 2 gepumpt wird. Zudem wird die erste Kammer 1 in Analogie zu 3a erneut mit der ersten Flüssigkeit F1 gefüllt und die erste Flüssigkeit F1 dann in Analogie zu 3b erneut in die dritte Kammer 4 gepumpt. Abhängig vom gewünschten Mischungsverhältnis und der Verdünnungsstufe kann in weiteren Ausführungsbeispielen stattdessen die zweite Flüssigkeit F2 verwendet werden. In 3g erfolgt erneut ein zyklisches Mischen der ersten Mischung M1 mit der ersten Flüssigkeit F1 , um eine zweite Mischung M2 zu erhalten. Diese zweite Mischung M2 wird dann wie in 3h gezeigt durch den Auslass 30 in eine weitere Verzweigung abgeleitet. Die vorstehend genannten Schritte werden wiederholt, um die in 3i gezeigte Verdünnungsreihe mit acht unterschiedlichen Mischungen M1 ,... M8 zu erhalten, die jeweils ein unterschiedliches Mischungsverhältnis und unterschiedliche Verdünnungsstufen aufweisen.
  • Die 4 a-g zeigen schematische Darstellungen eines mikrofluidischen Systems zur Durchführung einer Nested-PCR (verschachtelten Polymerase-Kettenreaktion). Dabei soll ein Prä-Amplifikat auf zwei verschiedene Reaktionsstränge aufgeteilt werden und Primer der Prä-Amplifikation so stark verdünnt werden, dass diese in einer zweiten PCR nicht mehr aktiv sind. Der bereits beschriebenen ersten Kammer 1 und zweiten Kammer 2 sind jeweils eine weitere Kammer 5, 6 zugeordnet, in denen Lyophilisate L, auch Lyobeads genannt, vorhanden sind. Die Kammern 1, 2, 5, 6 sind über mikrofluidische Kanäle 3 untereinander verbunden. Dabei bilden die erste Kammer 1 und die zweite Kammer 2 zusammen einen Kreislauf. Des Weiteren bilden die erste Kammer 1 mit ihrer zugehörigen Kammer 5 sowie die zweite Kammer 2 mit ihrer zugehörigen Kammer 6 jeweils einen Unterkreislauf. Um ein sogenanntes Shuttle-PCR zu realisieren können der ersten Kammer 1 und der zweiten Kammer 2 in weiteren Ausführungsbeispielen nicht gezeigte weitere Kammern zugeordnet sein, sodass jeweils drei Kammern eine Einheit bilden.
  • Die 4 a-g stellen jeweils einen Schritt einer vierten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dar. Zu Beginn wird in 4a die erste Kammer 1 beispielsweise mit dem Reaktionsprodukt einer Prä-Amplifikation als erster Flüssigkeit F1 befüllt. Die erste Flüssigkeit F1 wird dann in 4b durch den Kreislauf zwischen der ersten Kammer 1 und der zweiten Kammer 2 gepumpt. Dabei verbleibt ein Teil der ersten Flüssigkeit F1 im Kanal 3. Anschließend wird das mikrofluidische System mit einer wässrigen zweiten Flüssigkeit F2 , wie in 4c dargestellt, gespült. Die erste Flüssigkeit F1 , d. h. das Prä-Amplifikat, und die zweite Flüssigkeit F2 , d. h. der Puffer, werden dann, wie in 4d gezeigt, durch Kreispumpen der ersten Kammer 1 und der zweiten Kammer 2 vermischt, sodass eine Mischung M1 entsteht. Die Verdünnungsstufe kann durch Wiederholen der Schritte, wie in Zusammenhang mit 3 beschrieben, eingestellt werden. Wurde die gewünschte Verdünnungsstufe erreicht, wird die Mischung M1 in die Kammern 5 und 6 gepumpt - siehe 4e. Durch Pumpen der Mischung M1 im Unterkreislauf zwischen der ersten Kammer 1 und der zugehörigen Kammer 5 sowie im Unterkreislauf zwischen der zweiten Kammer 2 und der zugehörigen Kammer 6 werden die darin befindlichen Lyophilisate L in der Mischung M1 gelöst - siehe 4f. Das erhaltene Mischprodukt wird dann, wie in 4g gezeigt, in die erste Kammer 1 sowie in die zweite Kammer gepumpt. Anschließend wird die zweite, spezifische PCR gestartet.
  • 5 zeigt eine schematische Darstellung eines Lab-on-Chips mit einem Feedbacksystem (Rückkopplungssystem) auf dem eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ablaufen kann. Das mikrofluidische System S wird von einer Kamera 7 erfasst, welche die Fluoreszenz und/oder die Trübung der Flüssigkeit aufnimmt. Zudem ist eine Auswerteeinheit 8 vorgesehen, welche die Kamerasignale erhält. Die Auswerteeinheit 8 ermittelt aus den Kamerasignalen algorithmisch die Verdünnungsstufe und/der das Mischverhältnis der Flüssigkeiten F1 , F2 . Die vorstehend beschriebenen Schritte zur Änderung der Verdünnungsstufe werden solange wiederholt, bis die gewünschte Verdünnung bzw. das gewünschte Mischverhältnis erreicht wurde und von der Auswerteeinheit 8 erkannt wurde. Dann gibt die Auswerteeinheit 7 ein Freigabesignal an eine pneumatische Kontrolleinheit 9 weiter, die das mikrofluidische System S steuert und weiterführende Schritte einleitet, wie z. B. das Weiterleiten der erhaltenen Mischung. Darüber hinaus ermittelt die Auswerteeinheit 8 das für die gewünschte Verdünnung, Mischung und/oder Aliquotierung benötige Volumen der zweiten Flüssigkeit F2 . Zum einen kann die Auswerteeinheit 8 die Verdünnungsstufe mit vorher kalibrierten Verdünnungsstufen vergleichen. Zum zweiten kann die Auswerteeinheit 8 während der Untersuchung kalibriert werden. Das Volumen des im Kanal 3 verbliebenen Teils der ersten Flüssigkeit F1 wird aus der Geometrie, der Form und der Länge des Kanals 3 ermittelt und das Volumen der zweiten Flüssigkeit F2 entweder extern gemessen oder ebenfalls über den im Kanal 3 verbliebenen Teil ermittelt. Die Auswerteeinheit 8 berechnet aus den beiden Volumina der beiden Flüssigkeiten F1 und F2 die Verdünnungsstufe bzw. das Mischverhältnis und bringt sie mit den Kamerasignalen in Verbindung. Zum dritten kann eine Referenzflüssigkeit mit bekannter Verdünnungsstufe bzw. Mischverhältnis in die zweite Kammer 2 eingefüllt werden. Dann vergleicht die Auswerteeinheit 8 die Mischung der beiden Flüssigkeiten F1 und F2 mit der Referenzflüssigkeit. Darüber hinaus kann die Auswerteeinheit 8 die Verdünnungsstufen bzw. die Mischverhältnisse aufzeichnen, welche dann in einen Analysealgorithmus eines entsprechenden Assays einfließen können.

Claims (10)

  1. Verfahren zum Verdünnen, Mischen und/oder Aliquotieren von zwei Flüssigkeiten (F1, F2) unter Verwendung eines mikrofluidischen Systems (S), umfassend zumindest zwei Pumpkammern (1, 2), die durch mindestens einen mikrofluidischen Kanal (3) miteinander verbunden sind, wobei der mindestens eine Kanal (3) derart ausgestaltet ist, dass zumindest ein Teil der ersten Flüssigkeit (F1) nach dem Pumpen im Kanal (3) verbleibt, gekennzeichnet, durch folgende Schritte: - Füllen zumindest einer der Pumpkammern (1) mit einer ersten Flüssigkeit (F1); - Pumpen der ersten Flüssigkeit (F1) durch den Kanal (3), wobei ein Teil der ersten Flüssigkeit (F1) im Kanal (3) verbleibt; - Ermitteln des Teils der ersten Flüssigkeit (F1), der im Kanal (3) verbleibt; - Durchspülen des Kanals (3) mit einer zweiten Flüssigkeit (F2).
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Teil der ersten Flüssigkeit (F1), der im Kanal (3) verblieben ist, ermittelt wird, um das Erreichen eines gewünschten Mischverhältnis und/oder einer gewünschten Verdünnungsstufe zu überwachen
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Teil der ersten Flüssigkeit (F1), der im Kanal (3) verblieben ist, ermittelt wird, um das für die gewünschte Verdünnung, Mischung und/oder Aliquotierung benötige Volumen der zweiten Flüssigkeit (F2) zu ermitteln.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Teil der ersten Flüssigkeit (F1), der im Kanal (3) verbleibt, anhand des Volumens des Kanals ermittelt wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Teil der ersten Flüssigkeit (F1), der im Kanal (3) verbleibt, mittels Signalen einer Kamera, die den Kanal (3) erfasst, ermittelt wird.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kanal (3) nach dem Pumpen vollständig mit der ersten Flüssigkeit (F1) gefüllt ist.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kammern (1, 2) entleert werden, bevor der Kanal (3) mit der zweiten Flüssigkeit (F2) durchspült wird, wobei die erste Flüssigkeit (F1) auch nachdem die Kammern (1, 2) entleert wurden, im Kanal (3) verbleibt.
  8. Computerprogramm, welches eingerichtet ist, jeden Schritt des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 7 durchzuführen.
  9. Maschinenlesbares Speichermedium, auf welchem ein Computerprogramm nach Anspruch 8 gespeichert ist.
  10. Elektronisches Steuergerät, welches eingerichtet ist, um unter Verwendung eines mikrofluidischen Systems mittels eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zwei Flüssigkeiten (F1, F2) zu verdünnen, zu mischen und/oder zu aliquotieren.
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