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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Gallensäure enthaltendes appetitzügelndes Mittel, das insbesondere den Appetit auf Kohlenhydrate und ganz besonders auf Süßigkeiten (Zucker) hemmt.
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Die Reduktion des Appetits ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg der Vermeidung und/oder Bekämpfung der Fettleibigkeit (Adipositas).
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Adipositas ist eine chronische Krankheit mit kumulativ zunehmendem Körperfett. Sie wird zu einem immer ernsteren Problem, sowohl in Industrieländern, als auch in Entwicklungsländern. Die Adipositas wird hervorgerufen durch einen langjährigen, unausgeglichenen, chronischen kalorischen Wert, das persönliche Verhalten, das Umfeld, physiologische Regulation und psychischen Druck. Obwohl ein vernünftiges Maß an Bewegung und eine kontrollierte Ernährung dem adipösen Patienten helfen sollten, einen besseren BMI zu erreichen, geht der globale Trend aus verschiedenen Gründen dennoch in Richtung steigender Adipositas. Der adipöse Mensch fühlt sich durch sein plumpes Aussehen nicht nur ausgeschlossen, sondern er leidet häufig auch an Diabetes, Hyperlipidämie, Bluthochdruck und koronarer Herzerkrankung, welche die Lebensqualität ernsthaft beeinträchtigen und einen erheblichen Kostenaufwand des Gesundheitswesens darstellen. Daher sind die Verfahren der Adipositas-Kontrolle sehr wichtig, wobei die herkömmlichen Verfahren der Adipositas-Kontrolle die Verteilung von Lipiden im Darmtrakt reduzieren, die Peristaltik im Verdauungstrakt verbessern, das Sättigungsgefühl erhöhen, um die Verköstigung oder die Verdauung von Nährstoffen und die Aufnahme zu reduzieren.
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Aus der Literatur sind bereits einige Appetitzügler bekannt, die den Körper auf biochemischen Wege eine Abneigung zur Nahrungsaufnahme (Appetitlosigkeit) suggerieren, wie beispielsweise Amphetamin. Auch eine Reihe chemisch verwandter Verbindungen werden als Appetitzügler verwendet. Sie zählen zu den indirekt wirkenden Sympathomimetika und wirken deshalb auch indirekt glykogeno- und lipolytisch. Nicht alle Patienten sprechen auf Appetitzügler an und selbst im Falle anfänglicher Wirksamkeit läßt diese bald nach. Da die Mittel außerdem meist Nebenwirkungen erzeugen, pulmonale Hypertonie im Falle des Aminorex, psychomotorische Erregung und Gewöhnung bis zur Sucht, kommen sie nur bei speziellen Indikationen, beispielsweise zur Einleitung einer Diätbehandlung in Frage.
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Auch andere Mittel zur Kontrolle der Körpermasse sind mit erheblichen Nachteilen behaftet. Eines der wenigen hierfür zugelassenen Medikamente ist Orlistat. Das Medikament blockiert die Aktivität der Lipasen und hemmt die Absorption von Fetten im Magen-Darm-Trakt. Leider führt die Verabreichung dieses Medikaments zu unangenehmen sensorischen Nebenwirkungen beim Patienten und Magen-Darm-Beschwerden, einschließlich Steatorrhö (Fettstuhl), und kann zu Beschwerden bei der Kontrolle des Stuhlgangs führen. Schwerwiegendere in der Literatur genannte Nebenwirkungen von Orlistat sind schwere Leberschäden.
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Zwischenzeitlich wurde Lorcaserin als Appetitzügler mit der Wirkung, die mit deren Eigenschaft als selektives Agonise 5HT2C-Rezeptor verbunden ist, entwickelt. Leider verursacht dieses Medikament diverse Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis und Übelkeit bei Patienten, wobei es bei Patienten mit Diabetes zu Hypoglykämie, Rückenschmerzen, Husten und Erbrechen führen kann. Das Arzneimittel verursachte bei Versuchen mit Ratten Karzinogenität und kann zum Serotonin-Syndrom führen.
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Sibutramine ist bei der Kontrolle der Körpermasse vergleichsweise weit verbreitet. Es handelt sich hierbei um einen ZNS-aktiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Leider kann dieses Arzneimittel zum plötzlichen Tod des Patienten, Herzversagen, Niereninfarkt und gastrointestinalen Störungen führen und wurde daher in verschiedenen Ländern, wie in den USA, England, der EU, Australien, Kanada und Kolumbien bereits vom Markt genommen.
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Die Vermarktung des Appetit reduzierenden Medikaments Rimonabant, welches ein reversibler Hemmer des CB1-Cannabinoid-Rezeptors ist, wurde ebenfalls eingestellt, da dieses Medikament schwere Depressionen und Suizid verursachen kann.
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Exenatid ist eine makromolekulare Substanz, die zur Kontrolle der Körpermasse empfohlen wird. Es ist ein GLP-1 Agonist (Glucagon-Pepid-1-Agonist), welcher gewöhnlich in der Therapie von Diabetes mellitus Typ 2 verabreicht wird. Der aktive Wirkstoff des Medikaments ist das synthetische Hormon Exendin-4. Daher ist nur eine parenterale Verabreichung des Arzneimittels möglich. Das Hormon Amylin und dessen synthetisches Analogon Pramlintyd, welches für die Therapie von Diabetes mellitus eingesetzt wird, zeigt bestimmte Aktivitäten in Bezug auf die Reduktion der Körpermasse. Dieses Medikament erfordert jedoch auch eine parenterale Verabreichung.
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Außerdem wurden Gruppen von Serotonin-freisetzenden Arzneimitteln zur Steuerung der Körpermasse verwendet. Dazu gehören Fenfluramin, Dexfenfluramin, Levofluramine, Norfenfluramin, Benfluorex usw. Dies sind amphetaminartige Substanzen ohne eine psychisch reizende Aktion. Leider zeigten Arzneimittel dieses Typs, wie Sibutramin, eine nachhaltige Wirkung auf das Herz, speziell auf die Herzklappen, die mit deren Wirkung mit dem Serotonin-2b-Rezeptor verbunden sind. Daher ist die Entwicklung eines oral verabreichbaren Arzneimittels zur Kontrolle der Körpermasse, welches für eine langfristige Nutzung geeignet ist und keine Sucht- oder andere schweren Nebenwirkungen verursacht, immer noch ein aktuelles Problem.
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Überraschenderweise wurde gefunden, daß ein Gallensäure enthaltendes Mittel eine appetitzügelnde Wirkung aufweist und insbesondere den Appetit auf Kohlenhydrate, ganz besonders auf Zucker hemmt.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein appetitzügelndes Mittel, das mindestens eine Gallensäure enthält.
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Unter „mindestens eine Gallensäure“ wird erfindungsgemäß eine Gallensäure oder ein Gemisch mehrerer unterschiedlicher Gallensäuren verstanden.
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Das erfindungsgemäße Mittel kann ein Arzneimittel (pharmazeutische Zubereitung) oder ein Kosmetikum (kosmetische Zubereitung) sein, aber auch ein Nahrungsergänzungsmittel oder ein mit Gallensäure angereichertes Lebensmittel.
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Das erfindungsgemäße Mittel ist zur Anwendung bei Menschen oder Tieren vorgesehen.
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Erfindungsgemäß einsetzbare Gallensäuren sind beispielsweise Desoxycholsäure, Cholsäure, Lithocholsäure, Chenodesocycholsäure, Hyodesoxycholsäure, Trihydroxykoprostansäure, Ursodesoxycholsäure, Taurocholsäure oder Glykocholsäure, insbesondere Desoxycholsäure. Gleichfalls erfindungsgemäß einsetzbar sind die kosmetisch und/oder pharmazeutisch verträglichen Salze der Gallensäuren, beispielsweise Natrium-, Kalium- und/oder Ammoniumsalze sowie modifizierte Gallensäuren, wie sie beispielsweise in der
DE000004432708A1 beschrieben werden, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
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Desoxycholsäure wird bekanntermaßen (oral appliziert) als Medikament zum Auflösen von Gallensteinen sowie gegen Lebererkrankungen eingesetzt. Desoxycholsäure ist unter anderem durch alkalische Hydrolyse aus Rindergalle erhältlich.
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Das erfindungsgemäße Mittel wird vorzugsweise intraperitoneal, oral, bukkal, rektal, intramuskulär, topisch, subkutan, inhalativ, intraartikulär oder intravenös appliziert, besonders bevorzugt oral.
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Insbesondere erfolgt die Applikation des erfindungsgemäßen Mittels in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Salben, Cremes, Inhalationspräparaten, Aerosolen oder Suppositorien, vorzugsweise in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, ganz besonders bevorzugt in Form von Kapseln.
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Das erfindungsgemäße Mittel kann eine oder mehrere Gallensäuren ohne weitere Zusatzstoffe enthalten. Es ist jedoch bevorzugt, dass das erfindungsgemäße Mittel weiterhin pharmazeutisch verträgliche und/oder lebensmittelunbedenkliche Zusatzstoffe enthält, wie beispielsweise Streckmittel, Bindemittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe etc. Solche Zusatzstoffe sind für die Zubereitung von Arzneimitteln, Medizinprodukten, Lebensmitteln üblich und gut bekannt, und der Fachmann auf dem Gebiet weiß, welche Zusatzstoffe in welchen Mengen für bestimmte Darreichungsformen geeignet sind. Besonders bevorzugt enthält das erfindungsgemäße Mittel als Zusatzstoffe Di-Calcium-Phosphat, Lactose, modifizierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Maltodextrin und/ oder Fibersol.
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Das erfindungsgemäße Mittel kann in jeder für den beabsichtigten Verabreichungsweg geeigneten Form formuliert sein. Für die orale Verabreichung ist das erfindungsgemäße Mittel vorzugsweise in der Form von überzogenen oder nicht überzogenen Pellets, Dragees, Kristallen, Kapseln (überzogen oder nicht überzogen), Tabletten (überzogen oder nicht überzogen), Kapseln, die überzogene oder nicht überzogene Pellets, Kristalle, Granulat, Mikro bzw. Minitabletten oder beschichtetes oder unbeschichtetes Pulver enthalten, Tabletten, die aus überzogenen oder nicht überzogenen Pellets, Mikro- bzw. Minitabletten oder beschichteten oder unbeschichteten Pulver gepreßt sind, Gelkappen oder in flüssiger Form als Lösung, Tropfen, Suspension oder Gel formuliert.
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Die Erfindung kann auch als getrocknete orale Ergänzung oder feuchte orale Ergänzung vorliegen. Die Formulierung des erfindungsgemäßen Mittels als Pulver eignet sich besonders zur Beimischung zu einem Lebensmittel. Das Pulver kann auf eine Mahlzeit aufgestreut werden, oder es kann einem Brei oder einem Getränk untergemischt werden. Besonders zweckmäßig ist es, wenn das als loses Pulver angebotene Mittel in einzelnen Dosierungsmengen abgepackt wird, wie beispielsweise in einzelnen Beuteln oder Kapseln, oder wenn es in einem Dosierspender bereitgestellt wird. Ganz besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Mittel als Pulver oder Granulat in Kapseln oder als Tablette formuliert, die oral verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung kann der Wirkstoff Gallensäure in verträglichen Exzipienten und/oder Trägern enthalten sein. Der Ausdruck „verträglicher Träger“ bezieht sich auf einen Träger, zur pharmazeutischen Verwendung bzw. zur Verwendung zur Herstellung eines Lebensmittels, welcher den Wirkstoff zu seiner Wirkungsstelle liefert und dem Empfänger Mensch oder Tier keinen erheblichen Schaden zufügen wird. Die konkrete Form des Trägers ist jedoch nicht entscheidend. Die Gesamtmenge des Trägers und/oder Exzipienten für ein Gallensäure enthaltendes Mittel beträgt bevorzugt zwischen 5 und 99,9 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 10 und 95 Gew.-% und noch stärker bevorzugt zwischen 25 und 90 Gew.-% der Zusammensetzung.
Geeignete Exzipienten und/oder Träger schließen Maltodextrin, Calciumcarbonat, Di-Calcium-Phosphat, Tricalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Dextrose, Reismehl, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Croscarmellose-Natrium, Natriumstärkeglycolat, Crospovidon, Saccharose, pflanzliche Gummis, Lactose, Methylcellulose, Povidon, Carboxymethylcellulose, Maisstärke, modifizierte Stärke, Fibersol, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen (einschließlich Gemischen davon) ein. Bevorzugte Träger schließen Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Maltodextrin, DiCalcium-Phosphat, modifizierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Fibersol, Gelatine, Hydroxypropylmethycellulose und Gemische davon ein.
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Die unterschiedlichen Bestandteile und der Exzipient und/oder Träger werden vermischt und unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in die gewünschte Form geformt. Die erfindungsgemäße zur oralen Verabreichung bestimmte Darreichungsform, wie z. B. Tablette oder Kapsel, kann mit einem oder mehreren gegen niedrige pH-Werte resistenten Überzug bzw. Überzügen, überzogen sein.
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Es kann auch ein Überzug zur Anwendung kommen, welcher zwar nicht gegen niedrige pH-Werte resistent ist, jedoch die Freisetzung der Gallensäure bei niedrigen pH-Werten verzögert. Es ist auch möglich das erfindungsgemäße Mittel als überzogene (siehe oben) Pellets, Kristalle, Granulat, Mikro- bzw. Minitabletten oder beschichtetes Pulver herzustellen, welche(s) in nicht überzogene Kapseln gefüllt oder in nicht überzogene Tabletten gepreßt werden können. Geeignete Überzüge sind beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Cellulosederivate, Schellack, Polyvinylpyrrolidon-Derivate, Acrylsäure, Polyacrylsäurederivate und Polymethylmethacrylate (PMMA), wie z. B. Eudragit (der Röhm GmbH, Darmstadt), insbesondere Eudragit FS30D und Eudragit L30D-55. Durch den Zusatz von z. B. Natronlauge zum Überzugsmittel Eudragit, kann die pH-Wert Resistenz dieses Überzugsmittels zusätzlich beeinflußt werden. Weitere Details über Verfahren der Formulierung und Verabreichung können in der 21. Auflage von „Remington: The Science & Practice of Pharmacy“, erschienen 2005 im Verlag Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, USA und in Prof. Bauer „Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie“, 18. Auflage erschienen 2006 im Verlag Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft (ISBN 3804-72222-9) gefunden werden, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
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Andere geeignete verträgliche Träger bzw. Hilfsstoffe zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Wasser, Mineralöl, Ethylenglycol, Propylenglycol, Lanolin, Glycerylstearat, Sorbitanstearat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Aceton, Glycerin, Phosphatidylcholin, Natriumcholat oder Ethanol. Die Zusammensetzungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können außerdem mindestens einen Coemulgator umfassen, welcher einschließt, aber nicht beschränkt ist auf, oxyethyleniertes Sorbitanmonostearat, Fettalkohole, wie Stearylalkohol oder Cetylalkohol, oder Ester von Fettsäuren und Polyolen, wie Glycerylstearat.
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Bei allen vor- oder nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen Mengenangaben ist zu beachten, daß diese im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen derart auszuwählen sind, daß sie sich in der Summe in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung unter Einbeziehung sämtlicher Komponenten bzw. Inhaltsstoffe bzw. Zusatzstoffe bzw. Bestandteile bzw. Exzipienten stets zu 100% bzw. 100 Gew.-% ergänzen. Dies versteht sich aber für den Fachmann von selbst.
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Im Übrigen gilt, daß der Fachmann anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt von den nachfolgend angeführten Zahlen-, Bereichs-, Gewichts- und Mengenangaben abweichen kann, ohne daß er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
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Es versteht sich zudem von selbst, daß Ausgestaltungen, Ausführungsformen, Vorteile und dergleichen, welche nachfolgend zu Zwecken der Vermeidung von Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt angeführt sind, auch in Bezug auf die übrigen Erfindungsaspekte entsprechend gelten.
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Erfindungsgemäße Mittel enthalten mindestens eine Gallensäure in wirksamen, insbesondere in kosmetisch und/oder pharmazeutisch wirksamen Mengen.
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Besonders bevorzugt ist eine tägliche Dosierung von 200 bis 400 mg einer Gallensäure, insbesondere DCA (Desoxycholsäure) oder eines Gemisches mehrerer Gallensäuren, verteilt auf zwei bis drei Einnahmen pro Tag, vorzugsweise über einen Zeitraum von 3 bis 4 Wochen.
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Die Dosierung und Anwendungsdauer des erfindungsgemäßen Mittels kann jedoch durch den Fachmann in geeigneter Weise angepaßt und variiert werden.
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Vorzugsweise enthalten erfindungsgemäße Mittel einen Gesamtgehalt an Gallensäure von 10 bis 100 Gew.-%.
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Besonders bevorzugtermaßen enthalten erfindungsgemäße Mittel etwa 50 bis 100% Gallensäure, insbesondere Desoxycholsäure.
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Vorteilhafterweise bewirkt das erfindungsgemäße Mittel eine Verringerung bzw. Eindämmung des Appetits, wodurch insbesondere eine signifikante Verringerung des Körpergewichtes und infolge dessen eine verbesserte Gesundheit und ein ästhetischeres Erscheinungsbild erreicht werden kann.
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Zudem führt der insbesondere reduzierte Appetit auf Kohlenhydate und ganz besonders Zucker (Süßigkeiten) zu einer Verringerung des Diabetesrisikos.
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Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie jedoch darauf einzuschränken:
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Beispiel:
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Eine durch die Anmelderin durchgeführte Anwendungsbeobachtung an 45 Patienten und Patientinnen erbrachte folgende Resultate:
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Es wurden 45 Personen untersucht, 40 davon mit Blut- und Stuhluntersuchung. Die erhobenen Blutwerte waren Na, K, Cholesterin, Triglyceride, Gallensäuren im Serum, Gesamteiweiß und Eiweißelektrophorese und Gallensäuren im Stuhl.
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Von 45 Personen gaben 39 eine hungerdämpfende Wirkung an. Von 45 Personen gaben 40 eine süßhungerdämpfende Wirkung an, diese sei sehr deutlich.
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Nach Einnahme von 200- 400 mg DCA (Desoxycholsäure) über 21 Tage stellte sich eine durchschnittliche Gewichtsabnahme von 2,5 Kilogramm ohne Diät ein. Nach 21 Tagen wiesen 3 Patienten pathologische Werte für Gallensäuren im Stuhl auf. 2 dieser Patienten wiesen jedoch schon zuvor hochnormale Werte an Gallensäuren im Stuhl auf und ernährten sich sehr fleischbetont. Die 3. Patientin hatte entgegen der Anweisung 4-5 Kapseln (1-2 waren empfohlen) pro Tag eingenommen und damit überdosiert.
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Alle anderen Werte blieben stets im Normbereich.
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Als einzige Nebenwirkung trat bei einigen (drei bis vier) Patienten für 2-3 Tage leichter Durchfall auf.
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Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Gallensäure oder eines Gemisches mehrerer Gallensäuren zur Appetitzügelung, insbesondere zur Zügelung des Appetits auf Kohlenhydrate, ganz besonders des Appetits auf Süßigkeiten (Zucker).
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Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Mittels zur Appetitzügelung, insbesondere zur Zügelung des Appetits auf Kohlenhydrate, ganz besonders des Appetits auf Süßigkeiten (Zucker), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Gallensäure oder mehrere unterschiedliche Gallensäuren mit kosmetisch oder pharmakologisch geeigneten und verträglichen Trägern vermischt.
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Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur kosmetischen (nicht-therapeutischen) Behandlung von Fettleibigkeit, mit dem Ziel eines ästhetischeren Erscheinungsbildes, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Personen eine Gallensäure oder mehrere unterschiedliche Gallensäuren wie oben beschrieben in einer wirksamen Dosis verabreicht.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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Zitierte Patentliteratur
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- DE 000004432708 A1 [0016]