DE102017112191A1 - Verfahren zur Herstellung von aliphatischen linearen α.ω-Dinitrilen aus α,ω- Dialdehyddioxim-Vorstufen - Google Patents
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Abstract
Das vorliegende Verfahren betrifft die Herstellung mittelkettiger linearer α,ω-Dinitrile aus der entsprechenden Dialdehyddioxim-Vorstufe mittels enzymatischer Umsetzung.
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Herstellungsverfahren von linearen Dinitrilen.
- Derartige Verbindungen besitzen eine große industrielle Bedeutung, z.B. als Vorstufen in der Herstellung von Polyamiden, Polyurethanen oder Polyharnstoffen. Gängige Verfahren, wie z.B. die Addition von Cyanwasserstoff (Blausäure, HCN) an Butadien, um Adiponitril (Adipinsäuredinitril, ADN) herzustellen, umfassen aber oftmals harsche Bedingungen oder den Einsatz von hochgiftigem Cyanwasserstoff, so dass ein ständiger Bedarf an alternativen Herstellungsverfahren aliphatischer linearer α,ω-Dinitrile besteht und dies eine Aufgabe für den Fachmann darstellt.
- Diese Aufgabe wird durch ein Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1 der vorliegenden Erfindung gelöst. Demgemäß wird ein Herstellungsverfahren von aliphatischen linearen α.ω-Dinitrilen umfassend ≥5 und ≤ 12 Kohlenstoffatomen vorgeschlagen, umfassend den Schritt
- - Umsetzung der entsprechenden aliphatischen, linearen α,ω-Dialdehyddioxime mit einer Aldoximdehydratase.
- Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass so entsprechende Dinitrile auf einfache Weise in guten, teilweise sogar bis zu quantitativen Ausbeuten herstellbar sind, während insbesondere die entsprechenden α,ω-Dialdehyddioxime mit weniger Kohlenstoffatomen nur schlecht oder teilweise gar nicht zu den entsprechenden Dinitrilen umgesetzt werden.
- Es hat sich herausgestellt, dass für die meisten Anwendungen innerhalb der vorliegenden Erfindung einer oder mehrere der folgenden Vorteile erzielbar sind:
- - Das Verfahren ist bei Raumtemperatur durchführbar und benötigt kein hochgiftiges und problematisches Cyanid bzw. den ebenfalls hochgiftigen und problematischen Cyanwasserstoff
- - Das Verfahren ist industriell einsetzbar
- - Das Verfahren verläuft unter milden Reaktionsbedingungen und weist eine exzellente Produktselektivität auf, wobei keinerlei Nebenprodukte typischerweise beobachtet werden. Dieser Vorteil steht somit im Gegensatz zu bisher gängigen, heute technisch zum Einsatz kommenden Produktionsverfahren für beispielsweise Adiponitril (ADN), bei denen üblicherweise die Selektivität bei der Reaktion und/oder die Zersetzung des Produkts bei den erforderlichen Reaktionsbedingungen eine Limitierung darstellt (siehe auch: H.-J. Arpe, Industrielle Organische Chemie, 6. Auflage, Wiley-VCH, Weinheim, 2007, 270-276.).
- - Das Verfahren verläuft Schwermetall-frei und steht somit im Gegensatz zu den heute großtechnisch eingesetzten, von DuPont entwickelten Verfahren der Butadienhydrocyanierung, bei dem Ni(0)-Komplexe mit Phosphin- bzw. Phosphitliganden zum Einsatz kommen (zu diesem DuPont-Verfahren, siehe auch: H.-J. Arpe, Industrielle Organische Chemie, 6. Auflage, Wiley-VCH, Weinheim, 2007, 272-273.).
- - Das Verfahren ermöglicht im Unterschied zum obig erwähnten Verfahren der Ni(0)-katalysierten Butadienhydrocyanierung, für das ein organisches Lösungsmittel benötigt wird, eine Durchführung in Wasser als Reaktionsmedium.
- Unter dem Begriff" aliphatische, lineare α,ω-Dinitrile" werden insbesondere Verbindungen der folgenden Struktur verstanden:
NC-[CH2]n-CN - Besonders bevorzugt ist n≥4 bis n≤8, entsprechend einem Dinitril mit ≥6 und ≤ 10 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt n≥4 bis n≤6, entsprechend einem Dinitril mit ≥6 und ≤8 Kohlenstoffatomen.
- Unter dem Begriff" aliphatische lineare α.ω-Dialdehyddioxime" werden entsprechend die folgenden Strukturen verstanden
HO-N=CH-[CH2]n-CH=N-OH - Unter „Aldoximdehydratase“ werden insbesondere Enzyme und/oder Enzymmutanten verstanden, die in der Lage sind, die Umsetzung von Oximen, d.h. Verbindungen mit der Struktur HO-N=CH-R, wobei R für einen beliebigen organischen Rest steht, zu Nitrilen per formaler Wassereliminierung zu katalysieren. Besonders bevorzugte Enzyme sind dabei aliphatische Aldoximdehydratasen (z.B. die Pseudomonas chlororaphis B23 (OxdA), EC 4.99.1.5, gemäß der EC Nomenklatur des „Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology“), Phenylacetaldoximdehydratasen (z.B. die die Aldoximdehydratase aus Bacillus sp. OxB-1 (OxdB), EC 4.99.1.7) oder Indolacetaldehyddehydratasen („indoleacetaldoxime dehydratase“; EC 4.99.1.6). Besonders bevorzugt sind Aldoximdehydratasen aus Pseudomonas chlororaphis B23 (OxdA) und/oder Bacillus sp. OxB-1 (OxdB).
- Die Umsetzung der Dialdehyddioxime kann gemäß einer bevorzugten Ausführungsform mit isolierten Enzym erfolgen.
- Gemäß einer alternativen, aber ebenso bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Umsetzung mit Zellen, in denen entsprechende Aldoximdehydratasen überexprimiert sind, besonders entsprechende E.coli Zellen. Derartige Zellen werden auch als rekombinante „Ganzzellkatalysatoren“ bezeichnet.
- Die Umsetzung kann gemäß einer bevorzugten Ausführungsform in Wasser bzw. wäßriger Lösung, die die üblichen Puffer- und Hilfsreagentien enthält, erfolgen. Bevorzugte Puffer sind hierbei z.B. Phosphatpuffer oder andere Puffersysteme, die bei pH ≥6,5 bis ≤7,5 operieren können.
- Bevorzugt beträgt während der Umsetzung der pH von ≥6,5 bis ≤7,5 bevorzugt ≥6,9 bis <7,1.
- Gemäß einer alternativen, aber ebenso bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Umsetzung in einer Mischung aus Wasser bzw. wäßriger Lösung und mindestens einem polaren Lösemittel, mit einem ET30 Wert von ≥45.
- Unter „ET30- Wert“ wird die Polarität eines Lösemittels, gemessen gemäß C. Reichardt, Chem. Rev. 1994, 94, 2319 - 2358 verstanden.
- Bevorzugte polare Lösemittel sind DMSO und kurzkettige primäre Alkohole, insbesondere Methanol und Ethanol.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der Anteil an gesamten polarem Lösemittel ≥10% und ≤ 25% (in Vol/Vol des gesamten Lösemittels), bevorzugt ≥15% und ≤ 20%.
- Gemäß einer weiteren alternativen, aber ebenso bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Umsetzung in einem rein organischen Lösemittelsystem, wobei dieses auch Lösemittelgemische mehrerer organischer Lösemittel bedeuten kann.
- Die vorgenannten sowie die beanspruchten und in den Ausführungsbeispielen beschriebenen erfindungsgemäß zu verwendenden Bauteile unterliegen in ihrer Größe, Formgestaltung, Materialauswahl und technischen Konzeption keinen besonderen Ausnahmebedingungen, so dass die in dem Anwendungsgebiet bekannten Auswahlkriterien uneingeschränkt Anwendung finden können.
- Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile des Gegenstandes der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen sowie aus der nachfolgenden Beschreibung der zugehörigen Beispiele, welche rein illustrativ und nicht als beschränkend anzusehen sind.
- Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 für die Synthese der Dialdehyddioxime (AAV 1)
-
- Hydroxylamin-hydrochlorid (3.0 Äq.) wurde in H2O bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wurde entgast und mit einer Argonatmosphäre überschichtet. Das entsprechende Bis(dimethyl)acetal oder der entsprechende Dialdehyd wurde hinzugegeben und die entstehende Suspension auf 40 °C erwärmt. Nach Aufklaren der Suspension zu einer Lösung wurde nach fünf Minuten Natriumcarbonat (1.5 Äq.) hinzugegeben. Hierbei fiel ein farbloser Feststoff aus. Die Suspension wurde für 24 Stunden bei 0 °C gelagert und anschließend der Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff konnte ohne weitere Aufreinigung verwendet werden. Bei eventueller leichter Verunreinigung des Feststoffs wurde aus Ethanol umkristallisiert. Die Dioxime lagern nahezu ausschließlich in der Z,Z-Konfiguration vor.
- Malonoaldehyddioxim ausgehend von 1,1,3,3-Tetramethoxypropan
- Die Synthese erfolgte nach AVV 1. 1,1,3,3-Tetramethoxypropan (5.00 mL, 30.4 mmol) wurde zu einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (6.34 g, 91.2 mmol) in 20 mL H2O gegeben. Erwärmen auf 40 °C ergab eine gelbe Lösung und Natriumcarbonat (4.83 g, 45.6 mmol) wurde hinzugegeben. Aufarbeitung nach AVV 1 ergab das Produkt als farblosen Feststoff. Das E/Z-Verhältnis (betreffend beide Oximgruppen) betrug 7:93 (bestimmt mit 1H-NMR-Spektroskopie).
Ausbeute: 744 mg, 28%. - Succinaldehyddioxim ausgehend von 1,1,4,4-Tetramethoxybutan
- Die Synthese erfolgte nach AVV 1. 1,1,4,4-Tetramethoxybutan (2.65 mL, 15.0 mmol) wurde zu einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (3.13 g, 45.0 mmol) in 10 mL H2O gegeben. Erwärmen auf 40 °C ergab eine farblose Lösung und Natriumcarbonat (2.38 g, 22.5 mmol) wurde hinzugegeben. Aufarbeitung nach AVV 1 ergab das Produkt als farblosen Feststoff. Das E/Z-Verhältnis (betreffend beide Oximgruppen) betrug 8:92 (bestimmt mit 1H-NMR-Spektroskopie).
Ausbeute: 1.12 g, 64%. - Glutaraldehyddioxim ausgehend von Glutaraldehyd
- Eine 50 Gew.-% Lösung von Glutaraldehyd (2.00 mL, 11.2 mmol) wurde zu einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (2.34 g, 33.6 mmol) und Natriumcarbonat (3.56 g, 33.6 mmol) in 50 mL H2O gegeben. Nach 30 min wurde die Lösung zu einer farblosen Suspension. Aufarbeitung nach AVV 1 ergab das Produkt als farblosen Feststoff. Das E/Z-Verhältnis (betreffend beide Oximgruppen) betrug 8:92 (bestimmt mit 1H-NMR-Spektroskopie).
Ausbeute: 960 mg, 66%. - Adipaldehyddioxim ausgehend von 1,1,6,6-Tetramethoxyhexan
- Die Synthese erfolgte nach AVV 1. 1,1,6,6-Tetramethoxyhexan (824 µL, 4.00 mmol) wurde zu einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (834 mg, 12.0 mmol) in 10 mL H2O gegeben. Erwärmen auf 40 °C ergab eine farblose Lösung und Natriumcarbonat (636 mg, 6.00 mmol) wurde hinzugegeben. Aufarbeitung nach AVV 1 ergab das Produkt als farblosen Feststoff. Das E/Z-Verhältnis (betreffend beide Oximgruppen) betrug 43:57 (bestimmt mit 1H-NMR-Spektroskopie). Größere Mengen von Adipaldehyddioxim können alternativ ausgehend von Adipaldehyd synthetisiert werden, welches nach einer Literaturvorschrift gut zugänglich ist (S. Lopez, F. Fernández-Trillo, P. Midón, P. Castedo, C. Saä, J. Org. Chem. 2005, 70, 6346-6352).
Ausbeute: 450 mg, 78%. - Expression der Aldoximdehydratasen
- Vorkultur: 10 mL LB-Medium in 100 mL Erlenmeyer-Kolben wurden mit einer Antibiotika-Konzentration von 50 µg/mL Kanamycin oder 100 µg/mL Carbenicillin und 34 µg/mL Chloramphenicol versetzt. Anschließend wurde ein E. coli Klon hinzugegeben und für 24 Stunden bei 37 °C und 180 rpm inkubiert.
Hauptkultur: 100-450 mL (in 100-500 mL Erlenmeyer-Kolben) Auto-Induktion-Medium wurde mit 1.0 Vol.-% der Vorkultur angeimpft, gefolgt von Zugabe der Antibiotika bis zu einer Endkonzentration von 50 µg/mL Kanamycin oder 100 µg/mL Carbenicillin und 34 µg/mL Chloramphenicol. Die Kultur wurde für eine Stunde bei 37 °C und 180 rpm inkubiert. Anschließend wurde bei 15 °C (OxdA) oder 30 °C (OxdB) für 72 Stunden inkubiert. - Die Zellen wurden per Zentrifugation geernet (4000 g, 4 °C, 15 min). Der Überstand wurde entfernt und das Zellpellet zweimal mit 50 mM KPi-Puffer (pH = 7.0) gewaschen. Nach erneuter Zentrifugation des Pellets (4000 g, 4 °C, 15 min) wurde es in 50 mM 50 mM KPi-Puffer (pH = 7.0) resuspendiert, optional mit Argon überschichtet und bei 4 °C bis zur Verwendung gelagert. Tabelle 1: Benutzte Plasmide für die Transformation von E.coli BL21-CodonPlus(DE3)-RIL.
Nr. Vektor/Plasmid Herkunftsorganismus AldoximDehydratase Resistenz 1 pET28_OxdA(C) Pseudomonas chlororaphis OxdA Kanamycin B23 2 pUC18_OxdB Bacillus sp. OxdB Carbenicillin OxB-1 - Herstellung der Dinitrile
- Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 (anhand von Adipaldehyddioxim) (AAV 2)
-
- In einem verschließbarem Reaktionsgefäß (100 mL) wurden 100 mL einer Suspension von rekombinanten Ganzzellkatalysatoren (50 mM KPi-Puffer, pH = 7.0), in denen die Aldoximdehydratase OxdA (aus Pseudomonas chlororaphis, s. Y. Miao, R. Metzner, Y. Asano, ChemBioChem, 2017, 18, 451-454) oder OxdB (aus Bacillus sp. OxB-1, s. Y. Kato, Y. Asano, Protein Expression and Purification, 2003, 28, 131-139) überexprimiert war, vorgelegt. Beim Einsatz von DMSO als Cosolvens wurden 80 mL Zellsuspension und 20 mL DMSO vorgelegt. Anschließend wurde E,Z-Adipaldehyddioxim (Endkonzentration von 75 mM-375 mM) zu dieser Suspension gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Argon überschichtet und unter dieser Inertgas-atmosphäre bei 30 °C bei 180 rpm geschüttelt. Der Umsatz wurde per Gaschromatographie überprüft.
- Die Reaktionsmischung wurde bei vollständigem Umsatz dreimal mit MTBE (1:1, v/v) extrahiert. Bei Verwendung von DMSO wurden die vereinigten Extrakte mit ges. NaCl-Lösung (1:1, v/v) gewaschen. Nach Trocknung über MgSO4 und Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde das Produkt als hellgelbe Flüssigkeit mit einer Reinheit von >99% erhalten.
- Umsetzung im 75mM Maßstab (~10 g/L)
- Nach der obigen Arbeitsvorschrift AAV 2 wurde E,Z-Adipaldehydoxim (1.08 g, 7.50 mmol) in der Zell suspension suspensiert und unter Inertgasatmosphäre bei 30 °C geschüttelt. Aufarbeitung lieferte das Produkt als hellgelbe Flüssigkeit.
Eintrag Aldoximdehydratase / ggf. Lösemittelzusatz Zellmasse [mgBWW]a Reaktionsdauer [h] Ausbeute [%] 1 OxdA / 20% DMSO 578 96 75 (608 mg) 2 OxdA 1156 64 59 (480 mg) 3 OxdB/ 20% DMSO 507 18 55 (446 mg) 4 OxdB 507 15 70 (570 mg) a) BWW = Biofeuchtmasse - Biotransformationen im 50 g/L-Maßstab
- Nach der obigen Arbeitsvorschrift AAV 2 wurde E,Z-Adipaldehydoxim (5.00 g, 34.7 mmol) in der Zellsuspension suspensiert und unter Inertgasatmosphäre bei 30 °C geschüttelt. Aufarbeitung lieferte das Produkt als hellgelbe Flüssigkeit.
Eintrag Aldoximdehydratase / ggf, Lösemittelzusatz Zellmasse [mgBWW]a Reaktionsdauer [h] Ausbeute [%] 1 OxdB / 20% DMSO 1500 87 67 (2.47 g) 2 OxdB 1500 22 80 (2.91 g) a) BWW = Biofeuchtmasse - Syntheseversuche von Malononitril und Succinonitril im 10-75 mM-Maßstab
-
- Malonaldehyddioxim und Succinaldehyddioxim wurden im analytischen Maßstab (1.0 mL Reaktionsvolumen, 10 mM Substratkonzentration) in einer Suspension von rekombinanten Ganzzellkatalysatoren (50 mM KPi-Puffer, pH = 7.0), in denen die Aldoximdehydratase OxdA (aus Pseudomonas chlororaphis) oder OxdB (aus Bacillus sp. OxB-1) überexprimiert war, vorgelegt. Der DMSO-Anteil betrug hierbei 2.5-20 Vol.-%. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 2-Methyltetrahydrofuran extrahiert und analysiert. Laut Gaschromatographie konnte für Malonaldehyddioxim keinerlei Umsatz detektiert werden und für Succinaldehydoxim ebenfalls kein Umsatz zum Dinitril, lediglich eine kleine Menge an Mononitrilspezies wurde gebildet.
- Im präparativen Maßstab (100 mL Reaktionsvolumen, 75 mM Substratkonzentration) konnte für Succinonitril ebenfalls kein Umsatz zum Dinitril nach 24 Stunden beobachtet werden.
- Die einzelnen Kombinationen der Bestandteile und der Merkmale von den bereits erwähnten Ausführungen sind exemplarisch; der Austausch und die Substitution dieser Lehren mit anderen Lehren, die in dieser Druckschrift enthalten sind mit den zitierten Druckschriften werden ebenfalls ausdrücklich erwogen. Der Fachmann erkennt, dass Variationen, Modifikationen und andere Ausführungen, die hier beschrieben werden, ebenfalls auftreten können ohne von dem Erfindungsgedanken und dem Umfang der Erfindung abzuweichen. Entsprechend ist die obengenannte Beschreibung beispielhaft und nicht als beschränkend anzusehen. Das in den Ansprüchen verwendete Wort „umfassen“ schließt nicht andere Bestandteile oder Schritte aus. Der unbestimmte Artikel „ein“ schließt nicht die Bedeutung eines Plurals aus. Die bloße Tatsache, dass bestimmte Maße in gegenseitig verschiedenen Ansprüchen rezitiert werden, verdeutlicht nicht, dass eine Kombination von diesen Maßen nicht zum Vorteil benutzt werden kann. Der Umfang der Erfindung ist in den folgenden Ansprüchen definiert und den dazugehörigen Äquivalenten.
- Die dieser Patentanmeldung zu Grunde liegende Erfindung entstand in einem Projekt, welches unter dem Förderkennzeichen D-2110-0301-0017-2100 vom BMBF gefördert wurde.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- H.-J. Arpe, Industrielle Organische Chemie, 6. Auflage, Wiley-VCH, Weinheim, 2007, 270-276 [0005]
- H.-J. Arpe, Industrielle Organische Chemie, 6. Auflage, Wiley-VCH, Weinheim, 2007, 272-273 [0005]
- Y. Miao, R. Metzner, Y. Asano, ChemBioChem, 2017, 18, 451-454 [0028]
- Y. Kato, Y. Asano, Protein Expression and Purification, 2003, 28, 131-139 [0028]
Claims (5)
- Verfahren zur Herstellung von aliphatischen linearen α,ω-Dinitrilen umfassend ≥5 und ≤ 12 Kohlenstoffatomen, umfassend den Schritt: - Umsetzung der entsprechenden aliphatischen linearen α,ω-Dialdehyddioxime mit einer Aldoximdehydratase.
- Verfahren gemäß
Anspruch 1 , wobei die aliphatischen linearen α,ω-Dinitrile ≥6 und ≤ 10 Kohlenstoffatome umfassen - Verfahren nach
Anspruch 1 oder2 , wobei während der Umsetzung der pH von ≥6,5 bis ≤7,5 beträgt - Verfahren nach einem der
Ansprüche 1 bis3 , wobei die Aldoximdehydratase eine Aldoximdehydratase aus Pseudomonas chlororaphis B23 (OxdA) und/oder Bacillus sp. OxB-1 (OxdB) umfasst - Verfahren nach einem der
Ansprüche 1 bis4 , wobei die Umsetzung in einer Mischung aus Wasser bzw. wäßriger Lösung und mindestens einem polaren Lösemittel, mit einem ET30 Wert von ≥45 erfolgt.
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Non-Patent Citations (5)
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| H.-J. Arpe, Industrielle Organische Chemie, 6. Auflage, Wiley-VCH, Weinheim, 2007, 270-276 |
| H.-J. Arpe, Industrielle Organische Chemie, 6. Auflage, Wiley-VCH, Weinheim, 2007, 272-273 |
| KEITA, Massaba ; VANDAMME, Mathilde ; PAQUIN, Jean-François: Synthesis of nitriles from aldoximes and primary amides using XtalFluor-E. In: Synthesis : Journal of Synthetic Organic Chemistry, Vol. 47, 2015, No. 23, S. 3758-3766. - ISSN 0039-7881 * |
| Y. Kato, Y. Asano, Protein Expression and Purification, 2003, 28, 131-139 |
| Y. Miao, R. Metzner, Y. Asano, ChemBioChem, 2017, 18, 451-454 |
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