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Die Erfindung betrifft eine implantierbare sensorische Sonde und Verfahren zur Herstellung einer solchen implantierbaren Sonde.
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Die nachfolgend beschriebene Erfindung bezieht sich auf die Konstruktion implantierbarer Sonden mit sensorischen Mikrodialysekammer. Sensorische Mikrodialysekammern können unter Anderem zur Messung der Eigenschaften von Flüssigkeiten des physiologischen Systems für medizinische und veterinärmedizinische Zwecke eingesetzt werden. Der Begriff „implantierbare Sonde mit sensorischer Mikrodialysekammer" bezeichnet im Folgenden einen implantierbaren Feststoffkörper, in den eine sensorische Mikrodialysekammer integriert ist. Der Begriff „Mikrodialysekammer" bezeichnet im Folgenden einen wenigstens teilweise von einer Dialysemembran begrenzten abgeschlossenen Raum, in den eine Flüssigkeit eindringen kann, wobei kein Bereich dieses Raumes weiter als 500 µm von der äußeren Oberfläche der Dialysemembran entfernt ist. Mit dem Begriff „Dialysemembran" wird eine poröse Membran mit einer Maximalgröße der durchgehenden Poren unter 6 nm und einer hohen Permeabilität für Wasser und niedermolekulare Stoffe, beispielsweise für Ionen oder neutrale Moleküle mit einer Molmasse unter 500 kDa bezeichnet. Auf Grund der geringen Diffusionsstrecken innerhalb der Mikrodialysekammer kann sich bei ausreichend hoher Permeabilität der Dialysemembran für niedermolekulare Stoffe das Diffusionsgleichgewicht dieser Stoffe zwischen dem gesamten Innenraum der Mikrodialysekammer und dem äußeren Milieu in kurzer Zeit einstellen.
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Als „sensorische Mikrodialysekammer" wird eine Mikrodialysekammer bezeichnet, die sensorisch aktive Polymere enthält, die nicht durch die Dialysemembran der Mikrodialysekammer permeiieren und in selektiver Weise mit einem permeablen Analyten reagieren, wobei im Innern der Mikrodialysekammer eine Messgröße, beispielsweise die Viskosität (
DE 4446695 , Diabetologia 44, 416–423), der hydrostatische Druck (
DE 10311622 ), die Fluoreszenzintensität (
Diabetes Care 5, 245–253), die Fluoreszenzlebensdauer (
Journal of Diabetes Science and Technology. 3, 98–106), der Brechungsindex (
Anal. Chem. 79, 6965–6974) oder eine andere messbare physikalische Eigenschaft der Flüssigphase in der Mikrodialysekammer in Abhängigkeit von der Konzentration des Analyten verändert wird. Sensorisch aktive Polymere in dem genannten Sinne können polymere Biokatalysatoren wie Enzyme oder bestimmte Nukleinsäuren, hochmolekulare Affinitätsrezeptoren wie Antikörper, Lektine oder andere Bindungsproteine, Nukleinsäuren, künstliche Polymere mit geeigneten Atomgruppen für die Bildung von spezifischen Komplexen mit Ionen oder Nichtelektrolyten, Komplexe der genannten Stoffe mit ihren Liganden oder polymere Affinitätsliganden bzw. Antigene sein. Eine bekannte Möglichkeit, die Messgröße zu erfassen, besteht in der Verbindung der Mikrodialysekammer mit einem Halbleitermikrosystem, das die Messgröße, beispielsweise die Viskosität, in ein elektrisches Signal wandelt (z.B.
DE 195 01 159 ,
DE 100 27 684 ,
DE 10 2007 031 128 ).
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Eine in der
WO 2009/144254 beschriebene Ausführungsform für die Bildung einer sensorischen Mikrodialysekammer besteht darin, dass über eine Vertiefung in einem Festkörper eine ebene Mikrodialysemembran mit rigider, nicht quellfähiger poröser Stützschicht und semipermeabler Trennschicht geklebt ist, wobei die Fähigkeit der porösen Stützschicht zur Aufnahme des Klebstoffes für die Herstellung einer dichten Verklebung ausgenutzt wird und die semipermeable Trennschicht sich an der äußeren Oberfläche der Mikrodialysekammer befindet. Die aktiven Polymere müssen bei dieser Ausführungsform vor dem Aufkleben der Dialysemambran auf den Festkörper in die Mikrodialysekammer dosiert werden. Für bestimmte Anwendungen sensorischer Mikrodialysekammern, insbesondere ihre Anwendung für die Glucosebestimmung auf Grund der Viskositätsmodulation oder der Druckmodulation ist es essentiell, die Konzentration der aktiven Polymere in der Mikrodialysekammer sehr genau einzustellen (
Analyt. Biochem. 234, 1–8, Diabetologia 44, 416–423, Techn. Messen 71, 29–33). Um dies zu gewährleisten, ist es bei der in der
WO 2009/144254 beschriebenen Ausführungsform der sensorischen Mikrodialysekammer notwendig, eine sehr kleine Menge der in der Mikrodialysekammer in löslicher Form vorhandenen aktiven Polymere sehr genau zu dosieren, membranbegrenzte mikroskopische Hohlräume mit sehr genau definiertem Volumen herzustellen und diese so zu verschließen, dass das Kammervolumen genau definiert bleibt. Hierdurch ergeben sich Einschränkungen für die Wahl des Materials, in dem der Hohlraum gebildet wird, des Materials, aus dem die Stützschicht der Dialysemembran besteht, und auch für das Kleb verfahren. Der die Kammer begrenzende Feststoff muss mit sehr geringen Toleranzen strukturiert werden und das Kammervolumen darf nicht durch eine Variabilität in der Dicke oder Ausdehnung der Klebstoffschicht beeinflusst werden. Das in der
WO 2009/144245 beschriebene Kleben der nicht quellfähigen Stützschicht der Dialysemembran auf einen Feststoffträger führt dazu, dass die poröse Stützschicht der Dialysemembran an die Mikrodialysekammer oder die Klebstoffschicht zwischen dem Feststoffkörper und der Dialysemembran grenzt. Es ist sehr vorteilhaft für die Dichtheit, Festigkeit und Dauerhaftigkeit der Klebverbindung. Die hiermit verbundene Zugänglichkeit der porösen Stützschicht für die Diffusion der aktiven Polymere, die sich in der Mikrodialysekammer befinden, erschwert aber die Einstellung einer definierten Konzentration der gelösten aktiven Polymere in der Mikrodialysekammer. Schon eine geringe Absorptionskapazität der Stützschicht für die aktiven Polymere kann deren Konzentration in der Mikrodialysekammer stark beeinflussen, besonders dann, wenn das Volumen der Lösung dieser Polymere in der Mikrodialysekammer sehr klein gegenüber der inneren Oberfläche der Stiitzschicht ist. Andererseits ist eine geringe Schichtdicke der Flüssigkeitsschicht in der Mikrodialysekammer die Voraussetzung dafür, dass der Zeitbedarf fiir die Einstellung des Diffusionsgleichgewichtes des Analyten zwischen der Lösung in der Mikrodialysekammer und dem Milieu gering ist.
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Die im Folgenden dargestellte Erfindung bezieht sich auf bisher nicht beschriebene konstruktive Merkmale einer implantierbaren sensorischen Sonde mit einer integrierten sensorischen Mikrodialysekammer und einem Mikrosystem zur Bildung eines von der Konzentration des Analyten abhängigen elektrischen Signals, welche für die Einstellung einer definierten Konzentration der aktiven Polymere in der Mikrodialysekammer, die Funktion der sensorischen Mikrodialysekammer und des integrierten Mikrosystems, sowie die Herstellung und Implantierbarkeit der sensorischen Sonde vorteilhaft sind. Die erfindungsgemäßen konstruktiven Merkmale der Sonde sind den Ansprüchen 1 bis 8 zu entnehmen. Die Erfindung betrifft außerdem Verfahrensschritte für die Herstellung erfindungsgemäßer implantierbarer sensorischer Sonden, die in den Ansprüchen 9 bis 11 erläutert werden.
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Die erfindungsgemäße sensorische Sonde umfasst einen Feststoffkörper mit integrierter flächig ausgedehnter sensorischer Mikrodialysekammer, die von einer ebenen Dialysemembran mit einer rigiden, nicht quellfähigen porösen Stützschicht und mindestens einer dünnen, oberflächennahen semipermeablen Trennschicht begrenzt ist. Die Erfindung besteht in der bisher nicht bekannten Kombination folgende Merkmale:
- – der Feststoffkörper umfasst mindestens eine erste Feststoffschicht aus Silizium, in die das sensorische Mikrosystem integriert ist,
- – das sensorische Mikrosystem grenzt von der Seite an den flächig ausgedehnten Innenraum der Mikrodialysekammer, welche der Dialysemembran gegenüber steht,
- – eine Trennschicht der Dialysemembran grenzt an den Innenraum der Mikrodialysekammer und
- – der Rand der Dialysemembran ist in einen Kunststoff eingebettet, welcher die Dialysemembran von beiden Seiten dichtend umfasst.
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Diese Merkmalskombination ist in den 1 bis 6 veranschaulicht.
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Die genannte Merkmalskombination ermöglicht die Konstruktion sensorischer Sonden mit sehr geringem Zeitbedarf für die Einstellung des Diffusionsgleichgewichtes und damit für die Signalbildung. Die Orientierung einer Trennschicht der Dialysemembran zum Innenraum der Mikrodialysekammer hat den Vorteil, dass die große Adsorptionsfläche der porösen Stützschicht der Dialysemembran für die sensorisch aktiven Polymere für die in der Mikrodialysekammer eingeschlossenen Polymere nicht zugänglich ist. Daher kann der Abstand zwischen dem sensorischen Mikrosystem und der Dialysemembran sehr klein gestaltet und die flächenbezogene Menge der aktiven Polymere sehr gering gehalten werden, ohne dass die Konzentration der aktiven Polymere in der Mikrodialysekammer durch die Adsorption an der Mikrodialysemembran in störender Weise beeinflusst wird. Das Einbetten der Ränder der Mikrodialysemembran in einen Kunststoff erleichtert den dichten Verschluss der Mikrodialysemekammer und hat Vorteile für die Herstellung der Mikrodialysekammer. Es kann vor der Verbindung der Membran mit dem Feststoffkörper vorgenommen werden. Die erfindungsgemäße Merkmalskombination hat weitere Vorteile im Zusammenhang mit verschiedenen nachfolgend erläuterten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen sensorischen Sonde.
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In einer vorteilhaften Ausführungsform ist die Sonde mit einem engen verschließbaren Einströmkanal für die Lösung der aktiven Polymere versehen. Diese Ausführungsform wird in den 2, 3, 4 und 6 veranschaulicht. Der Einströmkanal ist ein nichtselektiver mikroskopischer Strömungsweg für wässrige Polymerlösungen zwischen dem Milieu und der Mikrodialysekammer. Damit wird zum Ausdruck gebracht, dass seine Weite weit über den hydrodynamischen Moleküldurchmessern der aktiven Polymere liegt, so dass eine unselektive Strömung der Lösung der aktiven Polymere durch den Einströmkanal möglich ist. Da die Teilchengröße der aktiven Polymere maximal etwa 200 n m beträgt, ist eine unselektive Strömung der Lösung dieser Polymere bei einem mikroskopischen Kanal mit einer Weite von über einem Mikrometer sichergestellt. Der Vorteil des Einströmkanals besteht in der Möglichkeit, die Konzentration der aktiven Polymere in einer sehr kleinen Mikrodialysekammer sehr genau einzustellen, ohne dass hierzu das Volumen der Mikrodialysekammer festgelegt werden muss. Die Einstellung einer definierten Konzentration der aktiven Polymere in der Mikrodialysekammer erfolgt in der Weise, dass die Sonde mit der Mikrodialysekammer bei geöffnetem Einströmkanal in einer Lösung der aktiven Polymere inkubiert wird. Dabei erfolgt der Konzentrationsausgleich durch überwiegend durch Strömung der Lösung der aktiven Polymere in den Innenraum der Mikrodialysekammer.
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Diese Strömung wird durch den Austritt des in der Mikrodialysekammer anfänglich vorhandenen Gases in das Milieu durch die Dialysemembran und/oder durch die osmotisch getriebene Strömung des Lösungsmittels für die aktiven Polymere aus der Mikrodialysekammer durch die Dialysemembran hervorgerufen. Die Strömung durch die Dialysemembran und den Einströmkanal erfolgt auf Grund der Differenz des kolloidosmotischen Druckes an der Dialysemembran solange, bis die Konzentration der Polymerlösung im Milieu mit der Konzentration dieser Lösung in der Mikrodialysekammer übereinstimmt. Vorzugsweise besitzt der Einströmkanal auf Grund seiner Länge und seiner geringen Querschnittsfläche einen hohen Diffusionswiderstand für die in der Mikrodialysekammer eingeschlossenen Polymere. Dies ermöglicht es, die Sonde mit dem offenen Einströmkanal auch i m geöffneten Zustand für eine begrenzte Zeit ohne nennenswerten Verlust an aktiven Polymeren in einer von den aktiven Polymeren freien Flüssigkeit zu inkubieren, welche das Einströmen des Lösungsmittels für die aktiven Polymere in die Mikrodialysekammer durch die Dialysemembran osmotisch verhindert.
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Hierdurch wird der Verschluss des Einströmkanals erleichtert. Vorzugsweise sind die Länge und Weite des Strömungskanals so auf die Fläche der Dialysemembran und deren hydraulische Leitfähigkeit abgestimmt, dass der Strömungswiderstand des Einströmkanals den Strömungswiderstand der Dialysemembran größenordnungsmäßig nicht übersteigt. In diesem Fall wird die Zeit für die Einstellung des Konzentrationsausgleichs der aktiven Polymere zwischen ihrer Lösung im Innenraum der Mikrodialysekammer und der Lösung in ihrem Milieu nicht stark durch den Strömungswiderstand des Einströmkanals verzögert. Die Verschließbarkeit des Einströmkanals kann beispielsweise dadurch gewährleistet werden, dass er teilweise oder ganz von einem deformierbaren Stoff wie Silikon, Polyamid, vulkanisiertem Kautschuk, Polyolefin, Teflon, Weichmetall oder dergleichen begrenzt wird.
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Wird er so gestaltet, gibt es vielfältige Möglichkeiten für seinen Verschluss durch Ausübung von Druck auf den deformierbaren Stoff.
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In einer weiteren vorteilhaften, in der 3 veranschaulichten Ausführungsform umfasst die implantierbare Sonde mindestens zwei fest verbundene Feststoffschichten, wobei die erste Feststoffschicht das Mikrosystem umfasst und sich in einer Vertiefung einer weiteren durchgehenden Feststoffschicht befindet. Diese Ausführungsform ermöglicht die Verbindung eines sehr kleinen Siliziumchips, welches das Mikrosystem integriert, mit einer durchgehenden Feststoffschicht in eine den größten Teil des Sondenkörpers bildende Feststoffschicht, beispielweise aus Edelstahl oder Silizium, wobei die Vertiefung zur Bildung der Mikrodialysekammer genutzt wird. Die Verbindung der ersten mit der zweiten Feststoffschicht kann so durchgeführt werden, dass die durch elektrische Ströme im Mikrosystem entstehende Wärme auf eine zweite Feststoffschicht mit ausreichender Wärmeleitfähigkeit und Wärmeleitfähigkeit abgeführt werden kann. Hierdurch können Temperaturveränderungen im Mikrosystem und der Mikrodialysekammer auf ein Minimum begrenzt werden.
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In einer weiteren in den 2 bis 6 veranschaulichten vorteilhaften Ausführungsform umfasst die implantierbare Sonde mindestens zwei fest miteinander verbundene Feststoffschichten, wobei die aus Silizium bestehende erste Feststoffschicht, die das Mikrosystem umfasst, mit einer weiteren durchgehenden Feststoffschicht fest verbunden ist, welche aus einem bruchsicheren und dehnungsfesten Material besteht und auch nach dem Bruch der ersten Feststoffschicht oder dem Bruch weiterer Feststoffschichten den Zusammenhang aller Teile der Sonde garantiert. Dies ist fiir die Gestaltung minimal invasiver Sonden für Anwendungen im subkutanen Gewebe ein Vorteil. Hierdurch ist es möglich, eine erfindungsgemäße implantierbare Sonde mit sehr geringem Querschnitt herzustellen, die großenteils aus Silizium besteht, ohne dass durch einen Bruch der Siliziumschicht die Entnahme eines Teils der Sonde aus dem subkutanen Gewebe erschwert wird.
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Wenn die durchgehende zweite bruchfeste und dehnungsfeste Schicht aus einem organischen Kunststoff wie Polyamid, Polyethylen, Polypropylen, Silikon oder dergleichen besteht, können die Dialysemembran und/oder der Einströmkanal können in diese Schicht vollständig integriert werden. Kunststoffschichten mit der integrierten Dialysemembran und einem integrierten Einströmkanal können industriell vorgefertigt und mit der ebenfalls industriell gefertigte ersten Feststoffschicht so verbunden werden, dass eine Mikrodialysekammer gebildet wird. Hierzu ist eine Vertiefung oder Aussparung in einer weiteren Feststoffschicht nicht erforderlich.
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In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform umfasst die implantierbare Sonde eine Feststoffschicht mit Aussparungen und/oder Abstandshaltern und/oder Ausströmöffnungen und/oder Barrieren für eine flüssige Vorstufe eines Verbundstoffes.
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Beispiele hierfür werden durch die 4 und 5 veranschaulicht. Durch ein Relief in einer Feststoffschicht kann die Festigkeit der Verbindung mit einer anderen Feststoffschicht verbessert werden. Ein weiterer Vorteil dieser Ausführungsform besteht darin, dass diese Ausführungsform die Herstellung und Strukturierung einer elastischen und bruchsicheren zweiten Feststoffschicht aus Kunststoff in der Sonde erleichtert. Diese Schicht kann beim Aushärten einer flüssigen Vorstufe des Kunststoffes entstehen, wobei eine Mikrodialysekammer mit geringen Toleranzen der maximalen Diffusionsstrecke gebildet wird. Beispielsweise kann hierzu eine aus Silizium oder Edelstahl mit Aussparungen und/oder Abstandshaltern und/oder Ausströmöffnungen und/oder Barrieren vorgefertigte dritte Feststoffschicht eingesetzt werden. Die Ränder der Dialysemembran können beim Festwerden des Kunststoffes in einen selbsthärtendem Klebstoff oder schmelzfähigem Kunststoff leicht eingebettet werden, wobei die Barrieren gewährleisten, dass die flüssige Vorstufe der zweiten Feststoffschicht auf den Randbereich der Dialysemembran begrenzt bleibt.
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Für die Herstellung eines genauen Reliefs einer dünnen Feststoffschicht mit Aussparungen, Abstandshaltern und Ausströmöffnungen ist es vorteilhaft, wenn diese Feststoffschicht aus Silizium gefertigt wird. Erfindungsgemäß wird die Strukturierung der Siliziumschicht durch eine Kombination von Abscheideprozessen und fotolithographischen Prozessen zur Erzeugung von übereinanderliegenden Hartmasken und gegebenenfalls Resistmasken mit anschließend durchgeführten selektive Nassätz- und/oder Trockenätzprozessen erreicht, wobei das zur Herstellung von Aussparungen, Abstandshaltern oder Barrieren benötigte Relief oder die benötigte Stufenhöhe der übereinanderliegenden Hartmasken niedriger ist als die Dicke der jeweils für den nachfolgenden Fotolithographieschritt verwendeten Resistmaske und die abschließend erzeugten Strukturtiefen in der Feststoffschicht wesentlich größer sind als die Dicke der besagten Hilfsund Resistmasken.
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Bei einer vorteilhaften Ausführungsform der implantierbaren Sonde durchquert der Einströmkanal einen Verschlusskanal oder mündet in diesen ein, wobei der Verschlusskanal eine Vertiefung in dem Feststoffkörper der Sonde ist. Diese Ausführungsform wird in 6 veranschaulicht. Der Vorteil dieser Ausführungsform besteht darin, dass sie eine sichere und einfache Verschlussmöglichkeit für den Einströmkanal bietet. Ein weiterer Vorteil dieser Ausführungsform ist darin zu sehen, dass sie es ermöglicht, die Einströmkanäle mehrerer Mikrodialysekammern, die parallel auf einer Feststoffplatte angeordnet sind, gleichzeitig mechanisch zu verschließen, beispielsweise durch Einbringen eines gemeinsamen Verschlusskörpers, der in den Verschlusskanal eingeschoben wird, oder durch die Deformation eines die Wand des Verschlusskanals bildenden deformierbaren Stoffes beim Einschieben eines Verschlusskörpers in den Verschlusskanal oder durch Einbringen einer Verschlussmasse in den Verschlusskanal.
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Die letztgenannte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Sonde kann vorteilhaft hergestellt werden, indem zunächst eine Feststoffplatte mit mehreren parallel angeordneten sensorischen Mikrodialysekammern und Einströmkanälen, bei dem alle Einströmkanäle in einen gemeinsamen Verschlusskanal münden oder ihn durchqueren, hergestellt wird. Die Sonden werden später auf dem Wege der Vereinzelung durch Sägen, Laserschneiden oder dergleichen aus dieser Platte gebildet, nachdem die Feststoffplatte bis zur Einstellung einer definierten Konzentration der aktiven Polymere in den Mikrodialysekammern in einer Lösung der aktiven Polymere inkubiert wurde und der Verschluss aller Einströmkanäle erfolgte. Die in den Verschlusskanal mündenden oder ihn durchquerenden Einströmkanäle werden beim Verschließen blockiert, zusammengepresst oder durch eine Verschlussmasse ausgefüllt. Nach dem Vereinzeln entstehen stabförmige implantierbare Sonden mit rechteckigem Querschnitt, deren quer zur Längsausdehnung orientierter Verschlusskanal von einer Kante bis zur gegenüberliegenden Kante reicht. Dies wird in der 6 veranschaulicht.
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Im Folgenden werden vorteilhafte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Sonde veranschaulicht. Es zeigen
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1 einen Ausschnitt einer erfindungsgemäßen implantierbaren Sonde im zentralen Längsschnitt und in der Aufsicht;
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2 einen Ausschnitt einer erfindungsgemäßen implantierbaren Sonde mit einem Einströmkanal;
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3 einen Ausschnitt einer erfindungsgemäßen implantierbaren dreischichtigen Sonde mit einem Einströmkanal, der in einer zweiten Feststoffschicht aus Kunststoff gebildet ist;
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4 einen Ausschnitt einer erfindungsgemäßen implantierbaren dreischichtigen Sonde;
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5 einen Ausschnitt der zweiten und dritten Feststoffschicht einer erfindungsgemäßen implantierbaren Sonde; und
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6 einen Ausschnitt einer erfindungsgemäßen implantierbaren Sonde mit integriertem Einströmkanal, der in einen Verschlusskanal mündet, welcher als Vertiefung in der zweiten, aus Silikon bestehenden Feststoffschicht gestaltet ist.
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1 zeigt einen Ausschnitt einer erfindungsgemäßen implantierbaren Sonde im zentralen Längsschnitt und in der Aufsicht. Die Dialysemembran ist in einen Kunststoffrahmen eingebettet, der in eine Siliziumschicht integriert ist. Die semipermeable Trennschicht der Dialysemembran und das Mikrosystem grenzen an den Innenraum der Mikrodialysekammer und befinden sich auf den gegenüberliegenden flächig ausgedehnten Seiten der Mikrodialysekammer. Die Ränder der Dialysemembran sind in einen Kunststoff eingebettet.
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2 zeigt einen Ausschnitt einer erfindungsgemäßen implantierbaren Sonde mit einem Einströmkanal. Der Einströmkanal ist so dimensioniert, dass er die unselektive Strömung einer Lösung der aktiven Polymere zwischen dem Milieu und der Mikrodialysekammer ermöglicht, aber auf Grund seiner Länge und seines Querschnittes eine starke Diffusionsbarriere für die aktiven Polymere in einer unbewegten wässrigen Flüssigphase darstellt. Die Dialysemembran ist in eine Aussparung einer durchgehenden zweiten Feststoffschicht, bestehend aus einem zugfesten und biegungsfesten Kunststoff integriert, wobei ihre semipermeable Trennschicht an die Mikrodialysekammer grenzt und der Rand der Dialysemembran von beiden Seiten in den Kunststoff der zweiten Feststoffschicht eingebettet ist. Die zweite Feststoffschicht verhindert, dass die Sonde nach einem etwaigen Bruch der ersten Feststoffschicht in Teile zerfällt.
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3 zeigt einen Ausschnitt einer erfindungsgemäßen implantierbaren dreischichtigen Sonde mit einem Einströmkanal, der in einer zweiten Feststoffschicht aus Kunststoff gebildet ist. Die erste Feststoffschicht mit dem sensorischen Mikrosystem befindet sich in der Vertiefung einer dritten Feststoffschicht, welche ebenso wie die erste Feststoffschicht aus Silizium besteht.
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4 zeigt einen Ausschnitt einer erfindungsgemäßen implantierbaren dreischichtigen Sonde, mit einer dritten Feststoffschicht aus Edelstahlblech. Die dritte Feststoffschicht umfasst eine durch Laserschneiden erzeugte Aussparung, durch welche die Dialysemembran für den Austausch mit dem Milieu zugänglich wird.
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5 zeigt einen Ausschnitt der zweiten und dritten Feststoffschicht einer erfindungsgemäßen implantierbaren Sonde. Die Dialysemembran ist in den Kunststoff der dehnungsfesten und bruchsicheren zweiten Feststoffschicht aus Silikon integriert. Die dritte Feststoffschicht besteht aus Silizium. Sie besitzt eine Aussparung, welche den Kontakt der Dialysemembran mit dem Medium ermöglicht, sowie Abstandshalter und Ausströmöffnungen für das noch flüssige Silikon, aus dem die zweite Feststoffschicht bei der Verbindung dritten Feststoffschicht mit der nicht gezeigten ersten Feststoffschicht gebildet wird. In der oberen Hälfte wird die Ansicht von oben und im zentralen vertikalen Längsschnitt veranschaulicht. Die untere Hälfte zeigt die dritte Feststoffschicht in der Ansicht von unten und einen randnahen vertikalen Längsschnitt des Verbundes zwischen der zweiten und dritten Feststoffschicht. Die Abstandshalter in der dritten Feststoffschicht erleichtern in Verbindung mit den Ausströmöffnungen die Bildung der zweiten Feststoffschicht mit einer definierten Stärke. Die Barrieren erleichtern die Einbettung der Randbereiche der Dialysemembran in das noch flüssige Silikon und die hierbei nötige Begrenzung des Silikons auf diesen Randbereich.
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6 zeigt einen Ausschnitt einer erfindungsgemäßen implantierbaren Sonde mit integriertem Einströmkanal, der in einen Verschlusskanal mündet, welcher als Vertiefung in der zweiten, aus Silikon bestehenden Feststoffschicht gestaltet ist. Die Sonde wurde durch Vereinzeln aus einem dreischichtigen Feststoffkörper mit mehreren Mikrodialysekammern hergestellt. Oben wird die Aufsicht auf die dritte Feststoffschicht gezeigt. Sie besteht aus Silizium und besitzt Aussparungen über dem Verschlusskanal und der Dialysemembran, die in die zweite Feststoffschicht integriert sind. Die Verschlusskanäle aller auf
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In dem dreischichtigen Feststoffkörper befindlichen Mikrodialysekammern wurden vor dem Vereinzeln der Sonde durch einen passenden gemeinsamen Verschlusskörper verschlossen. In der Mitte ist ein zentraler Längsschnitt und unten ein Querschnitt der der dreischichtigen Sonde dargestellt. Die durchgehende zweite Feststoffschicht liegt zwischen der durchgehenden ersten und der durchgehenden dritten Feststoffschicht.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- DE 4446695 [0003]
- DE 10311622 [0003]
- DE 19501159 [0003]
- DE 10027684 [0003]
- DE 102007031128 [0003]
- WO 2009/144254 [0004, 0004]
- WO 2009/144245 [0004]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Diabetes Care 5, 245–253 [0003]
- Journal of Diabetes Science and Technology. 3, 98–106 [0003]
- Anal. Chem. 79, 6965–6974 [0003]
- Analyt. Biochem. 234, 1–8, Diabetologia 44, 416–423, Techn. Messen 71, 29–33 [0004]
