DE102010051391A1 - Multivalente Arzneistoffe mit kombinierter antioxidativer Wirkung und antagonistischen Effekten an 5-HT2-Rezeptor-Subtypen zur Behandlung von fibrotischem Organumbau. - Google Patents

Multivalente Arzneistoffe mit kombinierter antioxidativer Wirkung und antagonistischen Effekten an 5-HT2-Rezeptor-Subtypen zur Behandlung von fibrotischem Organumbau. Download PDF

Info

Publication number
DE102010051391A1
DE102010051391A1 DE102010051391A DE102010051391A DE102010051391A1 DE 102010051391 A1 DE102010051391 A1 DE 102010051391A1 DE 102010051391 A DE102010051391 A DE 102010051391A DE 102010051391 A DE102010051391 A DE 102010051391A DE 102010051391 A1 DE102010051391 A1 DE 102010051391A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
lisuride
terguride
organ
enantiomers
mixtures
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102010051391A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr. Horowski Reinhard
Dr. Palla Heinz
Dr. Tack Johannes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sinoxa Pharma GmbH
Original Assignee
Sinoxa Pharma GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sinoxa Pharma GmbH filed Critical Sinoxa Pharma GmbH
Priority to DE102010051391A priority Critical patent/DE102010051391A1/de
Priority to JP2013538137A priority patent/JP2014501710A/ja
Priority to EP11781511.8A priority patent/EP2637644A1/de
Priority to BR112013011640A priority patent/BR112013011640A2/pt
Priority to CN2011800646441A priority patent/CN103476402A/zh
Priority to PCT/EP2011/069480 priority patent/WO2012062676A1/de
Priority to US13/885,058 priority patent/US20140058108A1/en
Priority to AU2011328299A priority patent/AU2011328299A1/en
Priority to CA2834882A priority patent/CA2834882C/en
Priority to RU2013126522/15A priority patent/RU2013126522A/ru
Publication of DE102010051391A1 publication Critical patent/DE102010051391A1/de
Priority to US14/492,766 priority patent/US20150072939A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von 5-HT2-Rezeptor-Antagonisten und besonders von 8-α-Ergolinen wie Lisurid, Tergurid und deren Derivaten als 5-HT2B- und 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten und Antioxidantien in höher dosierten und bevorzugt kontinuierlichen Anwendungsformen zur Therapie. Progressionsprophylaxe und generellen Prophylaxe von nicht primär vaskulär verursachten Organfibrosen und anderem, durch mesenchymale Proliferation verursachtem pathologischem Organumbau.

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Es gibt eine Reihe von Erkrankungen, bei welchen es durch eine Proliferation von Bindegewebszellen und anderen Zellen mesenchymaler Herkunft zu pathologischen fibrotischen und sklerosierenden Veränderungen von Organen und Organsystemen mit oder ohne Kollagenablagerungen und pathologischen Änderungen von Organstruktur und -funktion kommt. Hierzu gehören vor allem fibrotische Organveränderungen mit oder ohne vermehrte Kollagenbildung und -ablagerung, wie sie bei Systemerkrankungen oder Infektionen (z. B. durch HIV, Aspergillus, Mykobakterien, Parasiten) gefunden werden. Primär fibrosierende, nicht vaskulär bedingte pathologische Veränderungen finden sich in vielen Organen (z. B. Leberfibrose, Glomerulosklerose, Lungenfibrose, retroperitoneale und pleurale Fibrosen), zum Teil auch mit vermehrter Kollagenproduktion und -ablagerung als Folge von 5-HT-induzierten trophischen Effekten. Ebenso gehören dazu die nicht primär vaskulär verursachten, nicht-idiopathischen Formen von pulmonalem arteriellem Hochdruck z. B. als Folge chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen (COPD).
  • Diese Erkrankungen unterscheiden sich von primär gefäßbedingten Störungen und Organumbau, etwa als Folge konstriktiver kapillärer Arteriopathie wie beim primär arteriellen systemischem und/oder pulmonalem Hochdruck. Sie sprechen deshalb auch nicht auf regional und/oder systemisch vasodilatierende Medikamente an, wie die bekannten pulmonalen Vasodilatoren (Prostacycline, Endothelin-Antagonisten, Phsophodiesterase 5-Hemmer) und systemischen Vasodilatoren (Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, etc.). Vor allem die oben genannten pulmonalen Vasodilatoren verschlechtern sogar nicht selten das Krankheitsbild, so z. B. bei einer durch COPD versursachten PAH. [Ulrich-Somaini S, 2009] Auch sonstige vaskuläre Wirkungsmechanismen wie z. B. die Besserung der konstriktiven kapillären Arteriopathie werden hier nicht wirksam.
  • Überraschenderweise sind aber gerade hier Lisurid und seine Derivate wirksam und zwar nicht aufgrund der bekannten Wirkungen z. B. von Lisurid und Tergurid auf die konstriktive kapilläre Arteriopathie, andere primäre Gefäßerkrankungen oder auch primär durch thromboembolische Prozesse ausgelösten Organumbau und Organfibrose. Lisurid und seine Derivate wirken hier vielmehr durch einen direkten antagonistischen Effekt auf trophische Aktivierung von Fibroblasten, Fibromyblasten, T-Zellen und anderen Mesenchymzellen, wie sie vor allem durch eine Aktivierung von 5-HT2B-Rezeptoren verursacht werden sowie durch weitere nicht-vaskuläre Mechanismen.
  • Für die gewünschte Hemmung fibrotischen und proliferativen Organumbaus ist vor allem von Bedeutung, dass bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der beschriebene 5-HT2B-antagonistische Effekt überraschend auch kombiniert ist mit starker antioxidativer Wirkung, welche diese Substanzen als hervorragende Radikalfänger auszeichnet. Die Kombination von hoher 5-HT2-Rezeptor-Affinität mit starker antioxidativer Wirkung, wie sie bei Lisurid und seinen Derivaten vorliegt, ist überraschend und insofern von großer Bedeutung, als in kürzlichen Untersuchungen festgestellt wurde, dass z. B. der pathogenetische Prozess der 5-HT2-induzierten Herzhypertrophie unter Generierung von Sauerstoffradikalen abläuft [Bianchi P et al., 2005]. Insbesondere der neu gefundene kombinierte Effekt, wie oben beschrieben, trägt damit wesentlich zu einer Hemmung pathologischen Gewebewachstums bei.
  • Ein solcher antagonistischer Effekt auf pathologischen Organumbau und Rückbildung zu normalen Organstrukturen und -funktionen beinhaltet auch mehr als das bekannte fehlende Auftreten z. B. kardialer Valvulopathien unter Lisurid-Behandlung [Hofmann et al. 2006], mit der Aktivierung von 5-HT2B-Rezeptoren durch strukturähnliche 5-HT2B-Agonisten wie Pergolid, Cabergolin, Methysergid, Ergotamin u. a. erklärt wird. Diese neuen und überraschenden Wirkungen von Lisurid und seinen Derivaten lassen sich vor allem durch höher dosierte und möglichst kontinuierliche Lisurid-Applikation und Derivate erreichen. Eine solche Anwendungsweise hat sich bereits als gut verträglich, individuell nach Bedarf adjustierbar und hochwirksam in der kontinuierlichen dopaminergen Stimulation bei fortgeschrittenem M. Parkinson erwiesen [Stocchi F et al., 2002]. Im Fall der oben genannten überraschenden neuen Anwendungsgebiete beruhen die Wirkungen aber nicht auf den bekannten dopaminergen Effekten von Lisurid, sondern auf seiner hohen antagonistischen Wirkung auf 5-HT2B-Rezeptoren [Jaehnichen S et al., 2005].
  • Diese fibrosierenden und proliferativen pathologischen Organerkrankungen sind dadurch charakterisiert, dass sie primär oder sekundär durch 5-HT (Serotonin) und/oder oxidativen Stress bedingt sind. Sie entstehen vor allem durch die Aktivierung trophischer 5-HT-Rezeptoren (in der Regel Subtypen des 5-HT2-Rezeptors), und oft sind die lokalen 5-HT-Konzentrationen (z. B. aus Thrombozyten) erhöht und/oder die trophischen Rezeptoren vermehrt exprimiert. Wichtig ist dabei auch, dass schon kurze Pulse von erhöhter 5-HT-Ausschüttung (wie z. B. beim Carcinoid Syndrom) und/oder kurze Phasen von oxidativem Stress zu dauerhaftem pathologischem Organumbau mit Schädigung der Organfunktion führen können. Besonders durch die im Fall von Lisurid in anderen Indikationen bereits bewährten Anwendungsformen (z. B. durch so Infusionen mit Hilfe tragbarer Minipumpen, durch transdermale therapeutische Systeme, aber auch andere Depotformen) ist es möglich, eine Hemmung der trophischen Aktivierung von Fibroblasten, T-Zellen und anderen mesenchymalen Zellen vollständig und über die gesamte Tages- und Nachtzeit zu gewährleisten und damit ein mögliches „Escape-Phänomen” mit daraus folgender Unwirksamkeit zu verhindern. Ein gleicher Effekt lässt sich auch durch höher dosierte orale Anwendungsformen und Retardformulierungen bei guter Verträglichkeit erreichen, da sich die 5-HT2B-antagonistische Wirksamkeit z. B. von Lisurid schon in deutlich geringerer Konzentration erreichen lässt als die bekannte und zugelassene Anwendung von Lisurid als Dopaminagonist.
  • Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von 5-HT-2-Rezeptor-Antagonisten und besonders von 8-α-Ergolinen wie Lisurid, Tergurid und deren Derivaten als 5-HT2B- und 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten und Antioxidantien in höher dosierten und bevorzugt kontinuierlichen Anwendungsformen zur Therapie, Progressionsprophylaxe und generellen Prophylaxe von nicht-vaskulär verursachten Organfibrosen und anderem, durch mesenchymale Proliferation verursachtem pathologischem Organumbau. Hierzu gehören vor allem die sekundären Formen Von pulmonalem arteriellem Hochdruck (PAH), die z. B. nach COPD, Infektionen, Lungenfibrose, Herzmuskelhypertrophie auftreten können und die auf bekannte vasodilative Therapien der primären PAH (z. B. Prostane, Endothelin-Antagonisten, Phosphodiesterase 5-Hemmer) nicht ansprechen oder sogar verschlechtert werden, aber auch den fibrotischen Umbau der Leber, der Nieren, der Haut oder anderer Organsysteme.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich also vor allem auf Substanzen mit der generellen Formel I,
    Figure 00030001
    wobei R1 und R4 unabhängig von einander bedeuten
    -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CH2Cl, -CH2-, -CH2Br, CH2I, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -C6H13; -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2,
    R2 und R3 bedeuten unabhängig voneinander als R6 und R7 einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren der Reste R8–R43 substituiert sein könen; einen linear oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten -CO-Alkyl-Rest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren der R8–R43 Reste substituiert sein können; einen linear oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten -NH-CO-Alkyl-Rest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren der R8–R43 Reste substituiert sein können; einen linear oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten -NH-CO-NH Alkyl-Rest oder -NH-CO-N(dialkyl-Rest) mit Alkyl-Rest mit 1-10 Kohlenstoffatomen, die mit einem oder mehreren der R8–R43 Reste substituiert sein können; einen Aryl-Rest oder Cycloalkyl-Rest oder eine dicyclische- oder tricyclische carbocyclische Verbindung mit einem oder mehreren der Reste R8–R43; einen heteroaryl-Rest oder heterocyclischen Rest oder eine dicyclische oder tricyclische gesättigte oder ungesättigte Verbindung, die mit einem oder mehreren der R8–R43 Reste substituiert sein kann;
    R5 repräsentiert einen der Reste -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN oder -NO2;
    R6 und R43 bedeuten unabhängig voneinander
    -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-cyclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-cyclo-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-cyclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-cyclo-C3H5, -COOC(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-(CH3), -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-cyclo-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOCC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-cyclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(cyclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-cyclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(cyclo-C3H9)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-cyclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-cyclo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-cyclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-cyclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-cyclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-cyclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2],-NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H9, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH-cyclo-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH2)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2, -NH-C(=NH), -N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NH-cyclo-C3H5, -O-CO-NH(CH[CH3)2], -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(cylo-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]3, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-cyclo-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2J, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2J, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -(CH2)-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -cyclo-C3H5, cyclo-C4H7, -cyclo-C5H9, -cyclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH;
    X bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung;
    n bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 10; und
    die Erfindung bezieht sich weiter auf Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomere und Diastereomerengemische, Hydrate, Solvate und Racemate der oben aufgeführten Verbindungen für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Therapie, Progressionsprophylaxe und generelle Prophylaxe nicht-vaskulär oder thromboembolisch verursachter Organfibrosen und anderen durch Mesenchym-Aktivierung und Kollagenbildung verursachten Organumbau. Hierzu gehören vor allem nicht-idiopathische und nicht primär-vaskuläre Formen des pulmonalen Hochdrucks, der Lungenfibrose und/oder der Herzmuskelhyperthrophie, die auf die bekannten Vasodilatatoren (Endothelin-Antagonisten, Prostacycline, Phosphodiesterase-Hemmer) nicht ansprechen oder sogar verschlechtert werden, aber auch fibrotischer Umbau der Nieren, der Leber oder anderer Organe.
  • Die Verbindungen nach der allgemeinen Formel I sind alkalisch und durch Säurezugabe können entsprechende Salze erhalten werden, wobei organische oder anorganische Säuren verwendet werden können; Zu den Säuren, die diese Art Salze der Verbindungen nach der allgemeinen Formel I bilden, gehören Schwefelsäure, Sulfonsäure, Phosphorsäure, Salpetrige Säure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Hydrobromsäure, Salzsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bersteinsäure, Oxalsäure, Glucuronsäure (in links- und rechtsdrehender Form), Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, (Hydroxymalonsäure, Hydroxypropandicarbonsäure), Fumarsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure (o-, m-, p-) Toluinsäure, Benzoesäure, p-Amino-Benzoesäure, Salicylsäure, p-Amino-Salicylsäure, Methylsulfonsäure, Ethylsulfonsäure, Hydroxymethylsulfonsäure, Ethylensulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Naphthylaminosulfonsäure, Sulfanilsäure, Camphersulfonsäure, Chininsäure, o-Methylmandelsäure, Pikrinsäure, (2,4,6-Trinitrophenol), Adipinsäure, Aminosäuren wie z. B. Methionin, Tryptophane, Arginin, und insbesondere saure Aminosäuren wie Glutamin oder Aspartinsäure.
  • Wenn Säuresubstituenten in den Verbindungen vorliegen, können auch basische Additionssalze gebildet werden, insbesondere mit Alkalimetallen wie auch mit Aminosäuren. Deshalb können Alkalimetallsalze wie das Natrium-, Kalium-, Lithiumsalz oder das Magnesium-, Calciumsalz, Alkylaminosalze oder Salze mit Aminosäuren gebildet werden z. B. mit alkalischen Aminosäuren wie Lysine.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch Stereoisomere, Enantiomere, Mischungen von Enantiomeren, Diastereomere und Mischungen von Diastereomeren, wobei chirale Verbindungen der folgenden Formeln II–IIE, wie sie in der dargestellt sind, bevorzugt sind.
  • Es ist weiterhin bevorzugt, wenn R3 ein Wasserstoffatom bedeutet. Es ist weiterhin bevorzugt in allen offenbarten Formeln, wenn R3 die Konfiguration aufweist, welche in Formeln (II), (IIA) und (IIB) dargestellt ist, in der Weise, dass R3 oberhalb der Ebene und R2 entsprechend unterhalb der Ebene angeordnet ist. Deshalb sind 8-α-Ergoline bevorzugt. In dem Fall, wenn X eine Einfachbindung bedeutet ist die trans-Position der beiden Wasserstoffatome an C-5 und C-10 bevorzugt, wie in den allgemeinen Formeln (III)–(IIIE) dargestellt ist ( ), wobei die Reste R1–R43 die Bedeutung haben, wie oben spezifiziert ist.
  • R1 und/oder R4 bedeuten bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Alkyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. R3 bedeutet vorzugsweise eine Carbonylgruppe, an die ein monocyclischer, dicyclischer oder tricyclischer Heterocyclus gebunden ist.
  • Überdies ist bevorzugt, dass R2 folgende Reste bedeutet
    –NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-cyclo-C2H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], –NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-cyclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH–CS–N(C3H7)2, -NH-CS-N(cyclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH-cyclo-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(cyclo-C3H5)2, -NH–C(=NH)-N[CH(CH3)2]2 oder -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2 und besonders ein Rest -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(cyclo-C3H5)2 oder -NH-CO-N[CH(CH3)2]2. Es ist weiterhin bevorzugt, wenn in diesem Fall R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  • In den Formeln (IID) und (IIID), bedeutet R* einen der Reste R6–R43, welcher an ein Stickstoffatom gebunden sein kann. Insbesondere bedeutet R* eine linear oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Acyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatome, welche auch carbocyclische, heterocyclische und aromatische Ringe in der Kohlenstoffseitenkette enthalten kann und besagte Kohlenstoffseitenkette weiterhin substituiert sein kann mit einem oder mehreren der Reste R6–R43.
  • R** in den Formeln (IIE) and (IIIE) bedeuten einen der Reste R6–R43 und vorzugsweise eine Amino-Gruppe, Alkylamino-Gruppe oder Dialkylamino-Gruppe, wobei die Alkylgruppe oder Alkylgruppen aus 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bestehen, worin die Alkylgruppen auch bestehen oder enthalten können carbocyclische oder heterocyclische Verbindungen und aromatische Systeme und die Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein können und mit einem oder mehreren Resten R6–R43 versehen sein können. Besonders bevorzugt für R** sind
    -CH2F, -CH2-CH2F, –CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -cyclo-C3H5, -cyclo-C4H7, -cyclo-C5H9, cyclo-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -C≡CH, -C≡C-CH3 and -CH2-C≡CH.
  • Besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der Formel (I): 8-a-Ergoline, 8-a-1,6-Dimethylergoline, 8-a-1-Methylergoline, 8-a-6-Methylergoline, 8-a-10-Methoxyergoline, Lisurid (CAS-No.: 18016-80-3,3-(9,10-didehydro-6-methylergoline-8alpha-yl)-1,1-diethylurea), d-Isolysergsäure, d-Isolysergsäureamid, d-Isolysergsäurediethylamid, Protergurid and Tergurid ((+)-1,1-diethyl-3-(6-methyl-8a-ergolinyl)-urea). Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Lisurid und Tergurid (trans-Dihydrolisurid).
  • Die zuvor genannten Substanzen und Verbindungen der generellen Formel (I)–(IIIE) sind insbesondere geeignet für die Behandlung oder Prophylaxe von pathologischem Organumbau, wie er durch 5-HT und/oder durch lokalen oxidativen Stress verursacht wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Anwendung des starken und nicht-antagonisierbaren 5-HT2B-Antagonisten Lisurid, seiner Derivate und anderer Moleküle vergleichbarer Wirkung zur Behandlung oder Verhinderung primär fibrotischer Organveränderungen und zur nachfolgenden Restrukturierung und Normalisierung von betroffenen Organen und Organfunktionen.
  • Besonders durch die im Fall von Lisurid in anderen Indikationen bereits bewährten Anwendungsformen (z. B. durch sc-Infusionen mit Hilfe tragbarer Minipumpen, durch transdermale therapeutische Systeme, aber auch andere Depotformen) ist es möglich, eine Hemmung der trophischen Aktivierung von Fibroblasten, T-Zellen und anderen mesenchymalen Zellen vollständig und über die gesamte Tages- und Nachtzeit zu gewährleisten und damit ein mögliches „Escape-Phänomen” mit daraus folgender Unwirksamkeit zu verhindern. Ein gleicher Effekt lässt sich auch durch höher dosierte orale Anwendungsformen und Retardformulierungen bei guter Verträglichkeit erreichen, da sich die 5-HT2B-antagonistische Wirksamkeit z. B. von Lisurid schon in deutlich geringerer Konzentration erreichen lässt als die bekannte und zugelassene Anwendung von Lisurid als Dopaminagonist.
  • Die oben aufgeführten Wirkstoffe und Substanzen der allgemeinen Formel (I)–(III) sind geeignet zur Behandlung, Progressionsprophylaxe und allgemeinen Prophylaxe nicht vaskulär verursachter Organfibrosen z. B. der Lunge sowie von anderem durch Mesenchym-Aktivierung und Kollagenbildung verursachtem Organumbau sowie für dessen Normalisierung. Dass die Substanzen der Formel I für diese Anwendung bei Organfibrosen geeignet sind, ist für den Fachmann überraschend. Bisherige Hersteller zugelassener Produkte auf der Basis von Lisurid (z. B. Dopergin® als Prolaktinsenker und Parkinsonmittel und Tergurid (Teluron® in Japan) warnen sogar vor der Auslösung fibrotischer Organveränderungen wie Pleura- oder Pericardfibrose und retroperitonealer Fibrose als möglicher unerwünschter Nebenwirkungen dieser Substanzen, wie dies auch in der Tat für Substanzen mit Ergolinstruktur bekannt ist, z. B. Cabergolin, Pergolid, Ergotamin, Methysergid. Diese Kenntnisse haben den Fachmann bisher von den neu gefundenen Anwendungen der genannten Substanzen abgehalten.
  • Es gibt zwar Hinweise auf eine Wirksamkeit dieser Substanzen als Vasodilatatoren oder sonstige Hemmer von konstriktiver kapillärer Arteriopathie, aus denen eine Wirksamkeit bei idiopathischer pulmonaler Hypertonie abgeleitet wird. Es ist jedoch für alle anderen bei dieser Form der pulmonalen arteriellen Hypertonie wirksamen vasodilativen Substanzen, also den Prostanen, Endothelin-Antagonisten und Phosphodiesterase-5-Hemmern, bekannt, dass sie bei den nicht vaskulär verursachten Formen der PAH, wie in der vorliegenden Erfindung beschrieben, nicht wirksam sind, sondern deren Symptome sogar verschlechtern. Deshalb ist die hier beschriebene neue Anwendung bei Organfibrosen und anderer Formen der PAH für den Fachmann durchaus überraschend.
  • Ein anderer neuer Befund ist es, dass für die bekannten trophischen Effekte von 5-HT bereits ein sehr kurzes Zeitintervall der Einwirkung ausreicht und dass deshalb eine kontinuierliche Anwendung von 5-HT2B-Antagonisten z. B. mittels tragbarer Minipumpen, transdermale Systeme mit Langzeitfreigabe, Implantate oder orale Retardformen die beschriebenen Organfibrosen am besten verhindern oder in ihrer Progression hemmen können.
  • Es ist bekannt, dass Lisurid und Tergurid in ihren jetzt zugelassenen Anwendungen häufige und zum Teil auch erhebliche Nebenwirkungen auslösen können. Hierzu gehört z. B. die orthostatische Hypotonie, die zu Kreislaufkollaps und Ohnmacht führen kann und auch mit Aktivitäten des normalen Lebens interferiert. Deshalb wird von den Herstellern auch vor dieser Nebenwirkung gewarnt. Eine solche Nebenwirkung ist bei den beschriebenen nicht-vaskulären Formen von pulmonalem arteriellem Hochdruck und anderen Organfibrosen äusserst unerwünscht und im Einzelfall auch gefährlich. Auch aus diesem Grund würde ein Fachmann nicht auf den Gedanken kommen, derartige Substanzen in den beschriebenen Indikationen therapeutisch einzusetzen.
  • Die Auslösung von orthostatischer Hypotonie und Kollaps durch die beschriebenen Substanzen beruht ebenso wie deren bisherige therapeutische Anwendungen auf ihrer bekannten dopaminergen Wirkung. Sie wird ebenso wie andere häufige dopaminerge Nebenwirkungen nicht durch Überschreiten einer kritischen Dosierung oder Plasmakonzentration ausgelöst, sondern wird durch stark schwankende, oszillierende Plasmaspiegel mit rasch erreichten hohen Peaks verursacht. Bei längerer Anwendung kommt es zur Toleranzentwicklung, was die therapeutische Nutzung in den beschriebenen Indikationen erlaubt. Bei M. Parkinson kommt noch hinzu, dass Patienten mit dieser Erkrankung oft noch mit anderen dopaminergen Stoffen wie L-DOPA, mit denen Kreuztoleranz besteht, vorbehandelt sind. Diese Nebenwirkungen können aber durch die erfindungsgemäßen kontinuierlichen Formen der Anwendung ohnehin weitestgehend vermieden werden, da es hier nur zu geringen Schwankungen der Plasmaspiegel über die Zeit kommt und auch ein „First-pass-Effekt” in der Leber vermieden wird.
  • Eine erfindungsgemässe Anwendung von Lisurid, Tergurid und deren Derivaten als 5-HT2B-Antagonisten in den beschriebenen Formen von nicht-idiopathischer PAH, anderen Organfibrosen und vergleichbaren Erkrankungen des Mesenchyms wird überraschenderweise auch dadurch erleichtert, dass wegen der höheren Affinität der erfindungsgemässen Verbindungen zum 5-HT-Rezeptor in der Regel niedrigere Dosierungen als für die bekannten Anwendungen als Dopaminagonist therapeutisch wirksam sind. Dies bedeutet, dass die generelle Verträglichkeit dieser Behandlungen noch günstiger wird und damit sich auch deutlich von dem bisher bei vaskulär verursachten Formen der PAH verwendeten Substanzen unterscheidet.
  • In Fällen kombinierter Organfibrose der Lunge und vaskulären Ursachen einer PAH lassen sich somit auch beide Therapieformen, die bisherige vasodilatorische und die neuartige antiproliferative Therapie problemlos kombinieren. Eine solche Kombination, bei der Gefässveränderungen sekundär sind, wird auch durch die in der Regel sehr niedrige Dosierung der beschriebenen 5-HT2B-Antagonisten, deren einfachen Metabolismus und meist auch problemloser individueller Dosierbarkeit sehr erleichtert. Dies steht in deutlichem Gegensatz zu den eigentlich erwünschten Kombinationen bisheriger Therapien bei vaskulär verursachten Formen der PAH.
  • Für die beschriebenen Anwendungen zusätzlich günstig sind die weiteren antagonistischen Wirkungen von Lisurid, Tergurid und anderen 5-HT2B-Antagonisten auf andere Subtypen des 5-HT2-Rezeptors und weitere Monoamin-Rezeptoren. So hat z. B. Lisurid als sehr wirksamer peripherer 5-HT2A-Antagonist eine günstige Wirkung auf die durch 5-HT verursachte oder verstärkte Thrombozyten-Aggregation, die indirekt über erhöhte lokale 5-HT-Spiegel gleichfalls zu Organfibrosen beitragen kann.
  • Unerwartet günstig wirkt sich die sehr hohe Affinität der beschriebenen Substanzen für 5-HT2B Rezeptoren (antagonistische Wirksamkeit bei bis zu 10–10 M Konzentrationen) auch dadurch aus, dass sich so die Wirkstoffe in den fibrotisierten Organen anreichern können. Da z. B. ein Molekül Lisurid bis zu 6 freie Sauerstoffradikale aufnehmen kann, wirken die beschriebenen Substanzen so zusätzlich auch über diesen Mechanismus antifibrotisch und anti-entzündlich.
  • Vorteilhaft ist auch, dass die beschriebenen 5-HT2B-Antagonisten nur den erhöhten arteriellen Blutdruck in der Lunge antagonisieren, nicht aber den systemischen Blutdruck in nennenswertem Umfang beeinflussen. Hoher Blutdruck entsteht entweder durch eine Erkrankung und Verengung der Arterien und der ihnen nachgeschalteten Arteriolen und Kapillaren; dies ist beim arteriosklerotischen systemischen Hochdruck der Fall (wie er mit der üblichen manometrischen Blutdruckmessung bestimmt wird), aber auch beim vaskulär verursachten idiopathischen Hochdruck in der Lunge (hier wird der Gefässdruck über eingeführte Herzkatheter oder indirekt per Echokardiographie bestimmt). Die zweite mögliche Ursache für erhöhten arteriellen Druck liegt in einem erhöhten Widerstand in durchbluteten Organen, wie er z. B. durch Organfibrosen (oder auch im Fall der Niere durch Glomerulosklerose) verursacht wird. Diese zweitgenannte Ursache für PAH wird durch eine Verhinderung oder Verminderung der Organfibrose, z. B. als Folge von COPD, aufgehoben mit daraus folgender Normalisierung des arteriellen pulmonalen Blutdrucks und damit der Organfunktion überhaupt (z. B. im Falle der Lunge wieder normale Sauerstoffaufnahme und Kohlendioxydaussscheidung).
  • Überraschend ist, dass die erfindungsgemässen Substanzen mit 5-HT2B-Antagonismus nicht nur die Fibrose-verursachenden Effekte von 5-HT antagonsieren, sondern auch eine Restrukturierung, d. h. „Re-modeling” pathologischer Organstrukturen bewirken können. Sie fördern damit also den Wiederaufbau normaler Organstruktur und Funktion. Dies betrifft im Fall der verschiedenen PAH-Formen nicht nur die Lunge, sondern auch das rechte Herz. Dabei ist wichtig, dass PAH-Patienten häufig infolge der pathologischen Hypertrophie des rechten Ventrikels und daraus resultierender Rechtsherzinsuffizienz früh versterben, sodass der beschriebene therapeutische Effekt der 5-HT2B-Antagonisten lebensverlängernd sein kann. Überraschenderweise ist ein solcher re-modeling-Effekt der beschriebenen 5-HT2B-Antagonisten auf das hypertrophierte Herz primär nicht etwa die Folge einer Besserung des überhöhten arteriellen Lungendrucks und der Lungenfibrose und Funktion. Vielmehr handelt es sich dabei um einen eigenständigen therapeutischen Effekt der 5-HT2B-Antagonisten auf die durch exzessive 5-HT2B-Stimulierung verursachte Myocardhypertrophie, ein Effekt, der bereits kurze Zeit nach Beginn der Behandlung nachgewiesen werden kann (z. B. mittels Echocardiographie). Es ist möglich, dass dies ontogenetisch eine führende Rolle von 5-HT2B-Rezeptoren beim normalen Aufbau des Herzens in der pränatalen Phase reflektiert.
  • Neue Untersuchungen von Villeneuve et al. [2009] haben am Beispiel der Herzventrikel gezeigt, dass 5-HT, möglicherweise freigesetzt aus Thrombozyten, das pathologische Re-modeling des Herzens, wie es dem Herzversagen (und Tod) vorausgeht, in entscheidender Weise, aber auf verschiedenen Wegen auslöst. Dabei unterscheiden Villeneuve et al. das Wachstum der Fibroblasten des Herzens, wo über 5-HT2B-Rezeptorenaktivierung hypertrophie-fördernde Zytokine und Interleukine freigesetzt werden, von einer direkten Aktivierung kardialer Myoblasten. Diese Aktivierung durch 5-HT erfolgt über 5-HT2A-Rezeptoren, bei höheren 5-HT-Konzentrationen aber auch durch dessen Aufnahme (über einen spezifischen 5-HT-Aufnahme-Mechanismus direkt in diese Zellen, wo 5-HT dann mit der Hilfe der Monoaminoxidase A durch die Bildung von freien Radikalen („reactive oxygen species, ROS”) gleichfalls pathologisches Wachstum und Organumbau induziert.
  • Bei den erfindungsgemässen Substanzen zeigt es sich jetzt überraschend, dass z. B. Lisurid, aber auch Tergurid und deren Derivate neben ihrer starken 5-HT2B-antagonistischen Wirksamkeit in Konzentrationen ähnlicher Grössenordnung auch starke periphere 5-HT2A-Antagonisten sind: damit hemmen sie nicht nur die sekundäre Thrombozytenaggregation [Glusa E et al., 1984] unabhängig von deren Auslösung, sondern auch die direkte Aktivierung und Proliferation der Myoblasten selbst. Hinzukommt, dass diese Substanzen überraschenderweise überaus starke Radikalenfänger sind: so kann ein einzelnes Molekül Lisurid bis zu 6 freie Sauerstoffradikale aufnehmen, Tergurid bis zu 4. Untersuchungen zur 5-HT2-induzierten Herzhypertrophie haben nachgewiesen, dass dieser Prozess unter Generierung von Sauerstoffradikalen abläuft [Bianchi P et al., 2005]. Wenn man weiter berücksichtigt, dass diese Substanzen durch ihre bisher nie erreichte hohe 5-HT2-Rezeptoraffinität bevorzugt an diesen angereichert werden (die wiederum bei Organhypertrophie lokal verstärkt exprimiert sind) so trägt auch diese kombinierte Eigenschaft wesentlich zu einer Hemmung pathologischen Organwachstums bei. Zudem wirken diese Substanzen über alle diese Mechanismen auch entzündungshemmend, sodass sie auch bei entzündlich ausgelöster Organpathologie (z. B. auch bei pulmonalem arteriellem Hochdruck ausgelöst durch COPD oder Infektionen) wirksam sind. Eine derartige Kombination erwünschter Wirkungmechanismen, wie im Falle der beschriebenen Substanzen, hätte auch ein Fachmann auf diesem Gebiet nicht vorhersehen können. In der Tat haben die erfindungsgemäßen Substanzen – unabhängig von allen bekannten Effekten auf verschiedene Arten von Blutgefässen wie z. B. bei konstriktiven kapillären Arteriopathien – die unten aufgezählten Effekte gegen Organfibrosen, Organhypertrophien und pathologischen Organumbau. Hierzu gehören neben den direkten auch indirekte Effekte der 5-HT2B-Rezeptor-Antagonisten mit resultierender anti-fibrotischer und anti-proliferativer Wirkung:
  • Direkte Effekte der erfindungsgemäßen Substanzen
    • 1. Hemmung von 5-HT2B-Rezeptoraktivierung, wie sie zum Wachstum von Fibroblasten und deren mesenchymalen pathologischen Folgen führen;
    • 2. Hemmung von 5-HT2A-Rezeptoraktivierung, wie sie zu sekundärer Thrombozytenaggregation und daraus resultierender 5-HT-Ausschüttung erfolgt;
    • 3. Hemmung von 5-HT2A-Rezeptoren auf organspezifische Zellen, wie sie z. B. auf Myoblasten vermehrt exprimiert sind und zur pathologischen Organhypertrophie führen;
    • 4. Hemmung der Entstehung und Wirkung freier Sauerstoff-Radikale (ROS), wie sie in einem eigenständigen Mechanismus zur Organhypertrophie führen, als hochwirksame Radikalenfänger.
  • Indirekte Effekte der erfindungsgemässen Substanzen
    • 5. Hemmende Effekte auf re-modeling Prozesse, wie sie aus der Interaktion der 5-HT2B-Rezeptor-Antagonisten mit dem 5-HT-Transporter und hinsichtlich der 5-HT-Clearance in der Lunge entstehen.
    • 6. Hemmung des fibrotischen Organumbaus durch Interaktion der erfindungsgemässen Substanzen mit pro-fibrotischen Mediatoren wie z. B. PDGF und Zytokinen.
  • Durch die oben aufgezählte breite und überraschende Kombination verschiedener therapeutischer Mechanismen ist es den pathologisch veränderten Organen auch nicht möglich, wie bei der Gabe selektiv wirkender Medikamente durch Ausweichen auf andere pathogenetische Mechanismen den therapeutischen Effekt dieser Medikamente zu antagonisieren oder bedeutend abzuschwächen. Dies führt zu einem deutlich stärkeren Therapieerfolg durch Anwendung der erfindungsgemäßen Substanzen im beschriebenen Sinne.
  • Pharmazeutische Zubereitungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und insbesondere Lisurid oder Tergurid in einer Einzeldosis der Wirkstoffe von 0,1 bis 10 mg formuliert mit zumindest einem pharmakologisch kompatibel Hilfsstoff, Lösungsmittel oder Carrier.
  • Pharmazeutische Zubereitungen werden vorzugsweise ausgeboten als Tabletten. Schichttabletten, überzogene Tabletten, Pillen, Weich- oder Hartkapseln, Mikrokapseln, orale Retardarzneiformen, transdermale Systeme, Suppositorien, mikro- und nano-kristalline Formulierugen, liposomale Formulierungen, Tropfen, Nasentropfen, Sprays, Emulsionen, Dispersionen, Lösungen, sterile Lösungen Lyophilisate, Pulver, Inhaltionssprays und sind insbesondere geeignet für die orale, perorale, sublinguale, buccale, subcutane, intravenöse dermale, pulmonale oder nasale Anwendung bzw. Applikation.
  • Laktose, Stärke, Sorbitol, Mannitol, Sucrose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Talcum, Ethylalkohol, Wasser können zum Beispiel als pharmakologisch und chemisch kompatibler Carrier, Lösungsmittel, oder Hilfstoffe verwendet werden. Pulver sowohl als auch Tabletten können aus 5 bis 98% aus einem der genannten Hilfstoffe oder Carrier bestehen.
  • Weiterhin können Stärke, modifizierte Stärke Gelatine, natürliche Zucker, natürliche oder synthetische Polymere, wie zum Beispiel Acacia Gummi, Guar, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose oder Polyethylenglycol, Wachse als Bindemittel enthalten sein. Cyclodextrine, modifizierte Cyclodextrine, ebenso Benzoate, Chloride Acetate, Tartrate können als Stabilisatoren enthalten sein und Stearate, Polyethylenglycol, Aminosäuren wie wie zum Beispiel Leucin können als Schmier- und Trennmittel üblicherweise in Konzentrationen von 0,05 bis 15% eingesetzt werden.
  • Weiterhin können Zerfallshilfsmittel, Farbstoffe, Geschmackskorrigentien den Zubereitugen zugefügt sein.
  • Flüssige Formulierungen beinhalten Lösungen, Suspensionen, Sprays und Emulsionen. Flüssige Zubereitungen für die parenterale Anwendung sind steril und enthalten Wasser oder Wasser und Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Propylenglycol.
  • Wachse, Fettsäuren, Fettsäureester und Glyceride mit entsprechend niedrigen Schmelzpunkten werden vorzugsweise verwendet für die Herstellung von Suppositorien.
  • Hartkapseln werden hergestellt zum Beispiel durch Verwendung von Laktose, Mannitol, Methylcellulose, anderen Cellulosen bzw. Stärken oder Polyvinylalkoholen.
  • Stärke oder modifizierte Stärke, Alginate, Aluminate, Bentonite oder mikrokristalline Cellulose können als Zerfallshilfsmittel in Konzentrationen üblicherweise zwischen 2 und 30% nach Gewicht eingesetzt werden.
  • Zucker, Zuckeralkohole, Mais-, Reis- oder Kartoffelstärke Gelatine, Gummi Arabicum, TraganthSugar, Ammoniumcalciumalginate Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon auch anorganische Stoffe könne als Bindemittel üblicherweise in Konzentrationen zwischen 1 bis 30% nach Gewicht eingesetzt werden.
  • Pharmazeutische Zubereitungen zur subcutanen und transdermalen Anwendung ebenso wie perorale Arzneiformen mit modifizierter Freisetzung werden als bevorzugte Formulierungen beansprucht. Solche Formulierungen bestehen in der Regel aus einer Matrix, insbesondere aus einer Matrix mit Polymeren in vielen Fällen bioabbaubare Polymere als formgebenden, konstituierenden Zusatz, in die mindestens eine Verbindung entsprechend der generellen Formel (I) vorzugsweise Lisuride oder Terguride eingearbeitet ist.
  • Die nachstehend aufgeführten Polymere werden als Beispiel für die oben genannten Matrix-konstituierenden Polymere beansprucht: Polyvalerolacton, Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-e-Caprolacton, Poly-hydroxybuttersäure Polyhydroxyvalerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one). Polyanhydride wie Polymaleinsäureanhydrid, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylat, Poly-b-maleinsäure, Polycaprolactonbutyl-acrylat, Multiblock-Polymere wie beispielhaft von Oligocaprolactondiolen und Oligodioxanondiolen, Polyetherester-Multiblock Polymere wie beispielhaft PEG and Poly(butylenterephtalat). Polypivotolactone, Polycaprolacton-Glycolide, Poly(g-Ethylglutamate), Polyorthoester, Polytrimethylcarbonate, Poly-Iminocarbonate, Poly(N-vinyl)-pyrolidone, Polyvinylalcohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphospho-Ester, Polyphosphazene, Poly[p-Carboxyphenoxy)propan] Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxid-propylen oxid, Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäure-Reste im Gerüst, Polyetherester wie Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester und deren Copolymere, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Protein-basierte Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxy-Alkanoate, Pectinsäure, modifiziertes und non-modifiziertes Fibrin und Casein, Carboxymethylsulfat. Albumin, weiterhin Hyaluronsäure, Heparansulphate, Heparin, Chondroitinesulphat, Dextran, Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, collagen, Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Modificationen und Copolymere und/oder Mischungen dieser Substanzen.
  • Biopolymere sind bevorzugt wie zum Beispiel Stärke and denaturierte Stärke, Cellulose, Glycosaminoglycane and Kollagen wie auch semi-synthetische und synthetische Polymere wie Silicone, Silicon-Elastomere, Polydimethylsiloxan, Polydimethylsiloxan enthaltend Siliciumdioxid, Polydimethylsiloxan enthalten Polyalkylenoxid (Gelest®), Polytetrafluoroethylen (Teflon®), Polylactide, Polyglycolide, Polyethylenglycol. Polylactidpolyglycolid-Co-Polymere, Polyanhydride, Ethylenvinylacetat-Polymere, Poly(methylmethacrylat), Celluloseethylether, Poly(ethyl-acrylat), Poly(trimethylammoniumethyl-methacrylat), Polydimethylsiloxane, Hydroxyethyl-Polymethacrylate, Polyurethane und Polystyren-butadien-Copolymere.
  • Darüberhinaus können perorale Arzneiformen mit modifizierter Freisetzung wie auch transdermale Systeme Mikrospheren oder Nanopartikel oder Mikrokristalle enthalten oder diese als konstituierenden Bestandteil enthalten und mindestens eine Verbindung der generellen Formel (I) vorzugsweise Tergurid and Lisurid enthalten. Die beanspruchten Partikel oder Kristalle können darüberhinaus in Gele eingebracht werden und in dieser Form appliziert werden, ebenso adhäriert werden an biokompatible Keramikmaterialien wie Hydroapatit.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Pharmakologische Eigenschaften
  • 1.A. 5-HT2B Antagonismus von Lisurid und Tergurid
  • Trophische, über 5-HT2B-signalling mediierte Wirkungen von Serotonin sind in einer Reihe von Zelltypen nachgewiesen worden, hauptsächlich in Fibroblasten. Sie sind verantwortlich für exzessive vaskuläre Re-modeling-Prozesse und Organumbau. Für verschiedene mit der Auslösung von pathologischen Herzklappenveränderungen und pulmonaler Hypertension assoziierte Verbindungen ist belegt, dass der Organumbau als Folge der Aktivierung des 5-HT2B-Rezeptors zustande kommt, entweder direkt oder über aktive Metaboliten. Zu diesen Verbindungen gehören Pergolid, Cabergolin, Fenfluramine (über den aktiven Metaboliten Nor-fenfluramine), MDA und MDMA (ecstasy), Bromocriptin, Methysergide (über den aktiven Metaboliten methyl-ergonovine) und Ergotamin. Innerhalb der Klasse der Ergoline scheint die entscheidende Determinante für den Agonismus am 5-HT2B-Rezeptor in der β-Orientierung des 8-Substituenten zu liegen.
  • 1.B. 5-HT2A Antagonismus von Lisurid und Tergurid
  • Aktivierung von HT2A-Rezeptoren führt zu thrombozyten-aggregierenden und vasokonstriktiven Effekten und wird mit pro-thrombotischen und hypo-fibrinolytischen Prozessen in Verbindung gebracht. Die Hemmung der 5-HT2A-mediierten Kontraktion der Koronarterien des Schweins wurde benutzt, um die Interaktion von Lisurid mit 5-HT2A-Rezeptoren zu charakterisieren. In diesem Modell hat Lisurid auch in hohen Konzentrationen keine intrinsische agonistische Aktivität. Dagegen hemmt Lisurid in Gegenwart von 5-HT die Vasokonstriktion mit einer IC50 von 1 nmol/L (siehe ).
  • zeigt Antagonistische Effekte von Lisurid und Tergurid auf (A) 5-HT-induzierte und 5-HT2B-mediierte Relaxierung von PGF2α-vorkontrahierten Pulmonalarterien des Schweins und auf die (B) 5-HT-induzierte Kontraktion von 5-HT2A-mediierten Koronararterien des Schweins [Jaehnichen S et al. 2005].
  • Bewertung des Experimentes: Lisurid und sein Derivat Tergurid weisen ein sehr ähnliches pharmakologisches Profil auf mit identischer, wenn auch schwächerer Aktivität von Tergurid an den entscheidenden 5-HT2-Rezeptorsubtypen.
  • 1.C. Anti-serotoninerge Eigenschaften von Lisurid und Tergurid
  • Eine besonders hohe anti-serotoninerge Potenz wurde für Lisurid in vitro am isolierten Magen der Ratte nachgewiesen, wo 5-HT die 5-HT2B-Rezeptoren aktiviert [Villalon et al. 2003] und ebenso in Tiermodellen für Hyperserotoninämie und 5-HT-induzierte Effekte [Podvalova I et al., 1972]. Ebenso unterdrückte Tergurid Verhaltensabnormalitäten und fibrotische Hautveränderungen an den Injektionsorten von 5-HT bei der Ratte. Im gleichen Experiment führte die tägliche Gabe von 5-HT über 4 Monate bei einer Reihe von Ratten zur Entwicklung einer pulmonalen Klappeninsuffizienz, während dies bei den mit Tergurid behandelten Tieren nicht nachweisbar war. Analog verhinderte Tergurid den 5-HT-induzierten Gewichtsanstieg von Herz und Leber [Hauso O et al., 2007].
  • Da Lisurid und sein Derivat Tergurid ein sehr ähnliches pharmakologisches Profil aufweisen mit identischer, wenn auch schwächerer Aktivität von Tergurid an den entscheidenden 5-HT2-Rezeptorsubtypen, können diesbezügliche, bei Tergurid gefundene Effekte auch auf Lisurid extrapoliert werden. Bewertung der Experimente: Unter physiologischen Bedingungen ist Lisurid ein irreversibler Antagonist des 5-HT2B-Rezeptors und ein nicht-kompetitiver Antagonist des 5-HT2A-Rezeptors. Die vaskuläre Reaktion in Präparationen der Pulmonalarterien des Schweins, die mittels PGF2α vorkontrahiert waren, wurden als Assay für die spezifische Interaktion mit 5-HT2B-Rezeptoren verwendet (siehe ). Lisuride hemmt 5-HT-Effekte in pico- und nanomolaren Konzentrationen. Das steht in guter Relation mit der EC50 von 5-HT für eine Gefäßrelaxierung über Aktivierung endothelialer 5-HT2B-Rezeptoren.
  • Beispiel 2
  • Antiproliferative Wirkung von Lisurid und Tergurid
  • Menschliche glatte Muskelzellen mesenterialen Ursprungs (Promo Cell) wurden entsprechend den Empfehlungen des Herstellers bis zur Bildung geschlossener Monolayers in 6 Platten mit PromoCell-Kulturmedium vermehrt und dann im gleichen Medium auf 24-Vertiefungsträgern eine Zellzahl von 5 × 104 Zellen/Ansatz ausgesät. Das Zellwachstum wurde dann mittels Zugabe von 10–8 mol/l 5-HT-stimuliert. Zur Bestimmung des Zellwachstums wurde dann 3H-Thymidin (Amersham) zu den Zellkulturen hinzugegeben und diese für 24 Stunden inkubiert. Nach der Adhäsion der Zellen wurde das Kulturmedium durch ein Standardmedium mit 0.2% fetalem Kalbsserum zum Wachstumsstopp ersetzt und erneut 48 Stunden lang inkubiert.
  • Um antiproliferative Wirkungen der beschriebenen Substanzen zu testen, wurden die Zellkulturen dann zunächst mit einer Konzentration von 10 μmol/l der Prüfsubstanzen präinkubiert. Das Zellwachstum wurde dann durch Zugabe von 5-HT bis zu einer Endkonzentration von 10–8 mol/l stimuliert. Zur Messung des Wachstums der Zellen wurde dann 3H-Thymidin (Amersham) den Kulturen zugefügt und diese für 24 Stunden inkubiert. Danach erfolgten 2 Inkubationen in eisgekühlter Kochsalzlösung mit einem Phosphat-Puffer und danach 30 min Inkubation in eisgekühlter 10%iger Trichlor-Essigsäure bei 4°C. Die Zellen wurden dann in 0.1 molarer NaOH-Lösung inkubiert (0.5 ml/Inkubationsgefäss). Nach Neutralisierung mit Essigsäure wurde die 3H-Thymidin-Aufnahme mit Flüssig-Szintillation gemessen (als Dreifach-Bestimmung). Die gefundenen Mittelwerte finden sich in der .:
  • Bewertung des Experiments:
  • Die Ergebnisse zeigen, dass das durch 5-HT über trophische 5-HT2B-Rezeptoren induzierte Wachstum mesenchymaler Zellen der menschlichen Lunge (glatte Muskelzellen aus Lungengefässen und Bronchien bzw. Alveolen, aber wohl auch Bindegewebs-Fibroblasten) durch die beschriebenen 5-HT2B-Antagonisten rasch und effektiv gehemmt wird. Es ist hervorzuheben, dass in diesem Modell mit menschlichen Zellen keine vasodilatorischen oder Endotheleffekte eine Rolle spielen können, Mechanismen, wie sie zur Zeit im Falle von Tergurid bei idiopathischem pulmonalem Hochdruck klinisch geprüft werden; vielmehr zeigt sich hier überraschend eine primäre Wirkung der beschriebenen Substanzen auf die Proliferation mesenchymaler Zellen.
  • Zusammengefasst beschreibt dieses Beispiel, dass sich 5-HT2B-Antagonisten zur Behandlung von Zuständen krankhaft gesteigerter Zellproliferation und zur geweblichen und funktionalen Restrukturierung von Organen bei nicht-idiopathischem pulmonalem Hochdruck und anderen Organfibrosen eignen.
  • Beispiel 3
  • Pulmonaler Hochdruck
  • Es wurden die Wirkungen von Lisurid und Tergurid beim monocrotalin-induzierten Lungenhochdruck der Rate untersucht [Reiter R et al., 2007]. Monocrotalin (MCT) ist ein Toxin aus Pflanzen der Spezies Crotalaria, welches nach einer einzigen Injektion in Ratten die Endothelzellen der pulmonalen Arterien schädigt mit folgender Hypertrophie der glatten Gefässmuskulatur und persistierendem schwerem pulmonalem Hochdruck. Die MCT-induzierte PAH in der Ratte ist ein gut etabliertes und validiertes Modell der humanen PAH und alle heute zugelassenen PAH-Therapeutika haben eine Wirkung in diesem Modell gezeigt, zumindest wenn sie vor dem toxisch bedingten Gewebeumbau angewendet wurden.
  • MCT (60 mg/kg) wurde bei männlichen Sprague-Dawley Ratten als Einzelinjektion subkutan verabreicht und ein gleiches Volumen isotonischer Kochsalzlösung bei den Kontrolltieren injiziert. An den Tagen 14–28 des Experiments wurde entweder 0.25 mg/kg Lisurid oder 2.5 mg/kg Tergurid pro Tag über eine Magensonde verabreicht. Dabei wurde die genannte Dosis der jeweiligen Testsubstanz morgens und abends in einem Volumen von je 2.0 ml an Gruppen von jeweils 6 Tieren gegeben, die an Tag 1 des Experiments mit MCT behandelt worden waren. Die gleiche Menge Wasser wurde den Kontrolltieren zugeführt.
  • Am Tag 28 des Experiments, zwei Stunden nach letztmaliger Substanzgabe, wurden die Tiere narkotisiert unter Verwendung von Pentobarbital. Eine Tracheotomie wurde durchgeführt und die Tiere unter Isofluran-Anästhesie beatmet. Der mittlere arterielle Systemdruck und der systolische Druck im rechten Herzventrikel wurden gemessen. Nach den Druckmessungen wurden die Tiere mit physiologischer Kochsalzlösung perfundiert und die rechte Lunge wurde zur Bestimmung des Kollagengehalts entfernt.
  • Die s. c. Injektion von MCT, wie oben beschrieben, führt zu einer schweren Schädigung des pulmonalen Gefässendothels sowie überschiessender Produktion von Bindegewebe und Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie. Anhäufung von Kollagen, gemessen als Hydroxyprolin-Gehalt des Lungengewebes, und Anstieg des rechtsventrikulären systolischen Drucks reflektieren die beschriebenen strukturellen und funktionalen Veränderungen. Die möglichen therapeutischen und präventiven Effekte von Lisurid bzw. Tergurid wurden in dem vorgestellten Modell der pulmonalen Hypertension gemessen. Dabei wurde unter den Bedingungen des beschriebenen Experiments die Behandlung mit Lisurid respektive Tergurid nicht zum Zeitpunkt der experimentell gesetzten Gewebeschädigung begonnen, sondern erst 14 Tage nach Eintritt des Gewebeschadens. Laut vorhandener Literatur zum experimentellen Modell haben sich zu diesem Zeitpunkt bereits ausgeprägte Gefässveränderungen und ein Anstieg des rechtsventrikulären Drucks manifestiert.
  • Wie die Tabellen 1 und 2 zeigen, reduzieren Lisurid und Tergurid im Sinne eines therapeutisch erwünschten Effekts den pathologischen Druckanstieg im rechten Ventrikel als Massstab des erhöhten Pulmonaldrucks. Als strukturelles Korrelat wurde unter Behandlung mit Lisurid und Tergurid eine Senkung des MCT-induzierten Anstiegs im Hydroxyprolingehalt der Lunge gemessen, im Sinne eines „reverse remodeling”. Tabelle 1: Einfluss einer Behandlung mit Lisurid oder Tergurid an den Tagen 15–28 des Experiments auf den systolischen rechtsventrikulären Druck (RVPsys) und auf den arteriellen Systemdruck (SAP)
    RVPsys (mmHG) SAP (mmHG)
    Control 23 ± 4 118 ± 5
    Monocrotaline 55 ± 5 114 ± 7
    Monocrotaline + 0.25 mg/kg Lisuride bid 43 ± 7 109 ± 9
    Monocrotaline + 2.5 mg/kg Terguride bid 39 ± 3 111 ± 7
    Ergebnisse als Durchschnitt ±SEM (N = 6) Tabelle 2: Einfluss einer Behandlung mit Lisurid oder Tergurid an den Tagen 15–28 des Experiments auf den Hydroxyprolingehalt der Lunge
    Hydroxyproline (ug/g protein)
    Control 1.2 ± 0.2
    Monocrotaline 4.2 ± 1.1
    Monocrotaline + 0.25 mg/kg Lisuride bid 3.3 ± 0.8
    Monocrotaline + 2.5 mg/kg Terguride bid 2.7 ± 1.2
    Ergebnisse als Durchschnitt ±SEM (N = 6)
  • Bewertung der experimentellen Ergebnisse: Es kann angenommen werden, dass im Monocrotalin-Modell vaskuläre Effekte feststellbar sind (z. B. von Prostanen) wie sie für die Therapie des idiopathischen oder thrombo-embolischem arteriellen pulmonalen Hochdrucks eingesetzt werden können. Das Modell gilt aber nicht als spezifisch für diesen Wirkungsmechanismus, wie er primär über die Kapillaren oder Arteriolen der Lunge vermittelt wird. Vielmehr findet sich in diesem Modell auch eine stark vermehrte Bildung von Kollagen, das von sich vermehrenden Fibroblasten und Fibrozyten, d. h. Zellen des Mesenchyms, produziert wird. Dies zeigt sich im Anstieg des Hydroxyprolin-Spiegels der Lunge nach Hydrolyse (weitestgehend aus Kollagen entstanden) und in der Hemmung dieses Anstiegs durch Vorbehandlung mit 5-HT2B-Antagonisten wie Lisurid und Tergurid, wie im Experiment gezeigt. Dies spricht für ein zumindest partielles „reverse modeling”, d. h. eine Wiederherstellung normaler Lungenstrukturen.
  • Der gleiche „reverse modeling”-Effekt ist im Experiment auch in der rechten Herzkammer feststellbar und insgesamt kommt es dadurch zu einem Abfall des pathologisch erhöhten pulmonalen Drucks. Dabei ist der erzielte Abfall/Normalisierung des erhöhten Drucks in der Lunge nicht, wie beim primären pulmonalen Hochdruck., eine erste Folge von Gefässeffekten wie z. B. nach Anwendung von Prostanen. Vielmehr ist der beobachtete therapeutische Effekt im Fall der Anwendung der 5-HT2B-Antagonisten in erster Linie die Folge einer Hemmung der vorwiegend durch 5-HT induzierten mesenchymalen Zellproliferation. Diese überraschende Erkenntnis wird bestätigt durch die Feststellung einer sofortigen Hemmung des durch 5-HT induzierten Einbaus von 3H-Thymidin, einem etablierten Marker von Zellteilung und Proliferation, durch Substanzen wie Lisurid und Tergurid (in Beispiel 1 beschrieben). Einem möglichen Effekt dieser Substanzen auf Blutkapillaren oder Arteriolen des Lungengewebes kommt hier nur eine nachrangige Funktion zu.
  • Diese neue Erkenntnis erlaubt es jetzt, derartige Substanzen auch bei nicht vaskulär verursachten Formen von PAH und anderen durch exzessive 5-HT2-induzierte Proliferation ausgelösten Organerkrankungen einzusetzen und dabei wieder normale Strukturen und Funktionen herzustellen. Bestätigt wird dies durch Ergebnisse der Gruppe von Launay, die zeigen konnte, dass eine exzessiv gesteigerte 5-HT-Aktivität pränatal, d. h. während der Ontogenese, in transgenen Mäusen mit Überexpression von 5-HT2B-Rezeptoren zu schweren Störungen in der Struktur des Herzens führt. [Nebigil CG et al., 2001] Daraus ist zu schliessen, dass auch hier ein „Remodeling” durch 5-HT2B-Antagonisten von grosser Bedeutung für die Behandlung solcher pathologischer Strukturen sein kann. Ein analoger ursächlicher Zusammenhang zu verstärkter 5-HT-Wirkung gilt möglicherweise auch für beobachtete Herzmissbildungen bei Neugeborenen von Frauen, die wegen einer Schwangerschaftsdepression mit 5-HT-Uptake-Hemmern behandelt wurden. Auch hier legen die beobachteten Herzmissbildungen Neugeborener nahe, dass die Befunde einer pathologischen Stimulierung von 5-HT2B-Rezeptoren sind.
  • Beispiel 4
  • Antioxidative Wirkung von Lisurid
  • Löst man Lisurid in Wasser, so wird bereits bei Raumtemparatur wird gemessen an den Retentionszeiten im HPL-Cbromatogramm ( ) gelöstes Lisurid schnell zu Produkten abgebaut, die eine höhere Polarität aufweisen als die Ausgangssubstanz.
  • : HPL-Chromatogramme a. sofort nach Lösung von Lisurid Hydrogenmaleat in Wasser (0.4 mg/ml) and b. nach 4 Stunden bei Raumtemperatur und Tageslicht.
  • Lisurid durchläuft in Lösung und unter Lichteinfluß verschiedene Reaktionen, insbesondere kommt es zur Bindung von Sauerstoff-Radikalen. Die massenspektroskopisch in der Mehrheit nachweisbaren Reaktionsprodukte enthalten 2 Sauerstoffatome; es lassen sich aber auch Verbindungen mit 3, 4 und 5 Sauerstoff-Atomen nachweisen.
  • zeigt ein Massenspektrum einer wässrigen Lösung von Lisurid 5 Stunden nach Lichtexposition; es werden Beispiele der [M+H]++16 and [M+H]++18-Schritte für Wasser sowie ein oder mehrere zusätzliche Sauerstoffatome gegeben.
  • Ein typisches Charakteristikum von Massenspektra ist, dass Gipfel von [M+H]++18, d. h. Zusatz von Wasser, oder [M+H]++16, d. h. Zusatz eines Sauerstoffatom, gefunden werden, wie auch Kombinationen von Wasser und Sauerstoffatomen. Wegen der niedrigen in den Entnahmeproben enthaltenen Substanzmengen und der Kurzlebigkeit der Reaktionsprodukte war deren Isolierung zur Strukturaufklärung nicht möglich. Das Lisuridmolekül weist mehrere Positionen auf, an denen Wasser und/oder ein Sauerstoffatom gebunden werden können ( ).
  • zeigt Bindungsstellen im Lisuridmolekül ( ), an denen Wasser oder Sauerstoffatome angelagert werden können und Strukturbeispiele ( ).
  • Die zuvor beschriebenen Ergebnisse können von großer Bedeutung sein, da gelöstes Lisurid ein starker Radikalfänger ist. Wie bereits weiter oben ausgeführt, wurde in Untersuchungen zur 5-HT2-induzierten Herzhypertrophie nachgewiesen, dass dieser Prozess unter Generierung von Sauerstoffradikalen abläuft [Bianchi P et al., 2005]. Wenn man weiter berücksichtigt, dass diese Substanzen durch ihre bisher nie erreichte hohe 5-HT2-bevorzugt an diesen angereichert werden (die wiederum bei Organhypertrophie lokal verstärkt exprimiert sind) so trägt auch diese Eigenschaft wesentlich zu einer Hemmung pathologischen Organwachstums bei.
  • Beispiel 5
  • Herstellung einer Formulierung für die perorale Applikation von Lisurid
  • 5.0 g Lisurid Hydrogenmaleate, mikronisiert wird in einem Taumelmischer für 5 Minuten mit 4055 g Laktose, 1800 g mikrokristalliner Cellulose and 120 Crosscarmelose-Na nach vorherigem Sieben der Hilfsstoffe gemischt; diese Mischung wird egalisiert über ein Sieb mit 0,8 mm Machenweite und anschließend wird 20 g Magnesiumstearat zugegeben erneut gemischt für 1 Minute und die so erhaltene Pressmasse auf einer geeigneten Rundläufertablettenpresse zu 50.000 Tabletten (theoretische Ausbeute) mit 120 mg Einzelgewicht und einem Durchmesser von 7 mm verpresst entsprechende einer Dosis von 0.1 mg Lisurid/Tablette. So hergestellte Tabletten setzen den Wirkstoff praktisch vollständig und schnell in max. 60 Minuten in einem wässrigen Medium frei.
  • Beispiel 6
  • Herstellung einer Formulierung für die perorale Anwendung mit Lisurid mit einer verzögerten bzw. modifizierten Freisetzung.
  • 2.0 g Lisurid Hydrogenmaleate, mikronisiert, wird in einem geeigneten Mischer für z. B. 5 Minuten mit 750 g Hydroxyethylcellulose (Tylose H) und 243 g mikrokristalline Cellulose nach vorhergehendem Sieben der Hilfsstoffe gemischt und anschließend über ein 0,8 mm Sieb egalisiert. Diese Vormischung wird mit 5 g Magnesiumstearat versetzt und erneut für 1 Minute gemischt. Die so erhaltene Pressmasse wird auf einer geeigneten Rundläufertablettenpresse zu 10.000 Tabletten (theoretische Ausbeute) mit einem Durchmesser von 6 mm und einem Einzelgewicht von 100 mg verpresst entsprechend einer Einzeldosis von 0,2 mg Lisurid Hydrogenmaleat. Die so hergestellten Tabletten setzen den Wirkstoff in Wasser verzögert frei in der Weise, dass ca. 60–70% der Einzeldosis nach ca. 2 Stunden feigesetzt sind.
  • Beispiel 7
  • Herstellung einer Formulierung für die perorale Anwendung mit Tergurid mit einer verzögerten bzw. modifizierten Freisetzung.
  • 10.0 g Tergurid, mikronisiert, wird in einem geeigneten Mischer für zum Beispiel 5 Minuten mit 750 g Hydroxyethylcellulose (Tylose H) und 235 g mikrokristalline Cellulose nach vorhergehendem Sieben der Hilfsstoffe gemischt und anschließend über ein 0,8 mm Sieb egalisiert. Diese Vormischung wird mit 5 g Magnesiumstearat versetzt und erneut für 1 Minute gemischt. Die so erhaltene Pressmasse wird auf einer geeigneten Rundläufertablettenpresse zu 10.000 Tabletten (theoretische Ausbeute) mit einem Durchmesser von 6 mm und einem Einzelgewicht von 100 mg verpresst entsprechend einer Einzeldosis von 1 mg Tergurid. Die so hergestellten Tabletten setzen den Wirkstoff in Wasser verzögert frei in der Weise, dass ca. 60–70% der Einzeldosis nach ca. 2 Stunden freigesetzt sind.
  • Beispiel 8
  • Herstellung eines sterilen Lyophilisates mit Lisurid zur Injektion nach Auflösung.
  • 1.0 g Lisurid Hydrogenmaleat wird mit 20 g Laktose-Monohydrat, 0,4 g Zitronensäure-Manohydrat und 1 g Natriumcitrat-Dihydrat in 977,6 g Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Die farblose Lösung, welche einen pH-Wert zwischen 4,5 und 5 aufweist, wird anschließend durch einen Membranfilter und danach durch einen Sterilfilter (0,2 μm) unter aseptischen Bedingungen filtriert und zu jeweils 1 g in geeignete Vials verfüllt. Nach Verschließen mit einem geeigneten Stopfen wird die Lösung bei minus 40–50°C eingefroren und anschießend im Vakuum unter Verwendung eines geeigneten Gefriertrockners getrocknet wobei im Vial ein Trockenkuchen aus den Formulierungbestandteilen entsteht. Danach werden die Vials verschlossen. Auf diesem Weg entsteht ein Batch mit 1.000 Vials (theoretische Ausbeute) mit einer Einzeldosis von 1 mg Lisurid Hydrogenmaleat. Das so erhaltene Lyophilisat kann zum Beispiel mit steriler physiologischer Kochsalzlösung im Vial rekonstituiert werden und ergibt eine anwendungsgerechte Lösung zur Injektion zur sofortigen Anwendung, wobei die Zusammensetzung der Lösung mit den ausgewählten Hilfsstoffen eine ausreichende Stabilität unter Anwendungsbedingungen von mindestens 24 h ergibt.
  • Beispiel 9
  • Herstellung eines sterilen Lyophilisates mit Tergurid zur Injektion nach Auflösung.
  • 2.0 g Tergurid wird mit 20 g Laktose-Monohydrat, 0,4 g Zitronensäure-Monohydrat und 1 g Natriumcitrat-Dihydrat in 976,6 g Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Die farblose Lösung, welche einen pH-Wert zwischen 4,5 und 5 aufweist, wird anschließend durch einen Membranfilter und danach durch einen Sterilfilter (0,2 μm) unter aseptischen filtriert und zu jeweils 1 g in geeignete Vials verfüllt. Nach Verschließen mit einem geeigneten Stopfen wird die Lösung bei minus 40–50°C eingefroren und anschießend im Vakuum unter Verwendung eines geeigneten Gefriertrockners getrocknet, wobei im Vial ein Trockenkuchen aus den Formulierungbestandteilen entsteht. Danach werden die Vials verschlossen. Auf diesem Weg entsteht ein Batch mit 1.000 Vials (theoretische Ausbeute) mit einer Einzeldosis von 2 mg Tergurid. Das so erhaltene Lyophilisat kann z. B. mit steriler physiologischer Kochsalzlösung im Vial rekonstituiert werden und ergibt eine anwendungsgerechte Lösung zur Injektion zur sofortigen Anwendung, wobei die Zusammensetzung der Lösung mit den ausgewählten Hilfsstoffen eine ausreichende Stabilität unter Anwendungsbedingungen von mindestens 24 h ergibt.
  • Beispiel 10
  • Herstellung eines Matrixpflasters mit Tergurid für die transdermale Anwendung
  • 2.5 g Tergurid wird gelöst in 2,13 g Acetone und 51,54 g einer Lösung von basischem Buty-Methacrylat-Copolymer (Eudragit E 100 Lösung). 5 g Polyvinylpyrrolidon (Povidon 25), 2,5 g Propylenglycol, 5 g Dodecyl(-N,N-dimethylaminoacetat, alternativ 1-Dodecanol-n-alkylether), 1 g Foral E 105 und 0,65 g Antioxidans (Butylhydroxyanisol oder Vitamin E) werden der Lösung zugesetzt. Die so erhaltene viskose Lösung wird kontinuierlich auf eine Polymerfolie zum Beispiel aus Polyethylen geschichtet und unter geeigneten Prozeßbedingungen unter Entfernung der flüchtigen Lösungsmittel getrocknet bis zu einem Flächengewicht von ca. 50 mg/10 cm2 (± 5%). Diese klebende Matrix wird laminiert mit einer weiteren Polymerfolie zum Beispiel aus Polyethylenterephtalat, welche einseitig silikonisiert ist und anschließend in für die therapeutische Anwendung geeignete einzelne Pflaster von 10 oder 20 cm2 gestanzt und luft- und feuchtigkeitsgeschützt verpackt. Ein so hergestelltes Tergurid Pflaster setzt den eingearbeiteten Wirkstoff kontinuierlich über mehrere Tage mit einer Freisetzungsrate zwischen 0,1 bis 0,5 μg/cm2/h an die intakte Humanhaut frei.
  • Beispiel 11
  • Herstellung eines Matrixpflasters mit Lisurid für die transdermale Anwendung
  • 2.5 g Lisurid wird gelöst in 2,13 g Acetone und 51,54 g einer Lösung von basischem Buty-Methacrylat-Copolymer (Eudragit E 100 Lösung). 5 g Polyvinylpyrrolidon (Povidon 25), 5 g Propylenglycolmonolaurat (PGML), (alternativ PGML/Eutanol® (2-Octyldodecanol) 10:1 oder PGML/Transcutol® (Diethylenglycolmonoethylether) 10:1), 1 g Foral E 105 und 0,65 g Antioxidans (Butylhydroxyanisol oder Vitamin E) werden der Lösung zugesetzt. Die so erhaltene viskose Lösung wird kontinuierlich auf eine Polymerfolie z. B. aus Polyethylen geschichtet und unter geeigneten Prozeßbedingungen unter Entfernung der flüchtigen Lösungsmittel getrocknet bis zu einem Flächengewicht von ca. 50 mg/10 cm2 (± 5%). Diese klebende Matrix wird laminiert mit einer weiteren Polymerfolie z. B. aus Polyethylenterephtalat, welche einseitig silikonisiert ist und anschließend in für die therapeutische Anwendung geeignete einzelne Pflaster von 5 oder 10 cm2 gestanzt und luft- und feuchtigkeitsgeschützt verpackt. Ein so hergestelltes Lisurid Pflaster setzt den eingearbeiteten Wirkstoff kontinuierlich über mehrere Tage mit einer Freisetzungsrate zwischen 0,1 bis 0,5 μg/cm2/h an die intakte Humanhaut frei.
  • Beispiel 12
  • Herstellung einer sterilen Zubereitung mit Tergurid zur subcutanen Anwendung als Implantat.
  • 50 g mikronisiertes Tergurid wird homogen mit 50 g Polydimethylsiloxan gemischt und die Mischung mittels geeigneter Standardverfahren vorzugsweise durch Extrusion in eine fadenförmige Matrix ausgezogen, welche in Stücke zu 30 mm geteilt wird. Eine wirkstofffreie Matrix wird in gleicher Weise hergestellt. In einem zweiten Schritt wird eine tubenförmige Membran mit einer Wandstärke von zum Beispiel 0,2 mm ebenfalls durch Extrusion aus kommerziell erhältlichem Polydimethylsiloxan, welches Siliciumdioxid enthält oder unter Verwendung von zum Beispiel Polydimethylsiloxan, welches mit Platin katalysiertes vernetztes Polyalkenoxid (Gelest®) enthält, hergestellt. Diese Membranen werden in Stücke von jeweils 60 mm Länge abgeteilt und in Cyclohexan quellen lassen. Die wirkstoffhaltige Matrix wird in die tubenförmige Membran eingefügt ebenso wie die wirkstofffreie Matrix, geeigneter Länge an beiden Enden der tubenförmigen Membran in einer Weise, dass je ein Luftraum von ca. 1–3 mm an beiden Seiten zwischen der wirkstoffhaltigen und den wirkstofffreien Matrizen bestehen bleibt. Cyclohexan wird durch Verdunsten entfernt, die Formulierung auf ein Gesamtlänge von 50 mm geschnitten und an den Enden verschmolzen. Das Produkt wird mit Gas (H2O2 oder Ethylenoxid) steriliert und in geeigneter Weise verpackt. So entsteht ein Implantat zur Applikation unter der Haut, welches durch die Lufteinschlüsse mittels Ultraschalldetektion in vivo lokalisiert werden kann.
  • REFERENZEN
    • 1. Bianchi P, Pimentel DR, Murphy MP, Colucci WS, Parini A. (2005) A new hypertrophic mechanism of serotonin in cardiac myocytes: receptor-independent ROS generation. FASEB J. 19, 641–643.
    • 2. Glusa E, Markwardt F (1984) Interaction of lisuride with monoamine receptors on human blood platelets. Biochem. Pharmacol. 1984; 33: 493–496
    • 3. Hauso O, Gustafsson BI, Loennechen JP, Stunes AK, Nordrum I, Waldum HL (2007) Long-term serotonin effects in the rat are prevented by terguride. Regulatory Peptides 143 (2007) 39–46
    • 4. Hofmann, C., Penner, U., Dorow, R., Pertz, H. H., Jähnichen, S., Horowski, R., Latt K. P., Palla, D., Schurad, B. (2006) Lisuride, a Dopamine receptor Agonist with 5-HT2B Receptor Antagonist Properties: Absence of Cardiac Valvulopathy Adverse Drug Reaction Reports Supports the Concept of a Crucial Role for 5-HT2B Receptor Agonism in Cardiac Valvular Fibrosis. Clin Neuropharmacol 2006; 29: 80–86
    • 5. Jähnichen S, Horowski R, Pertz HH (2005) Agonism at 5-HT2B receptors is not a class effect of the ergolines Eur J Pharmacol 2005; 513: 225–228
    • 6. Nebigil, C. G., Hickel, P., Messaddeq, N., Vonesch, J-L., Douchet, M. P., Monassier, L., György, K., Matz, R., Andriantsitohaina, R., Manivet, Ph., Launay, J.-M., Maroteaux, L. (2001) Ablation of Serotonin 5-HT2B Receptors in Mice Leads to Abnormal Cardiac Structure and Function Circulation 2001; 103: 2973–2979
    • 7. Podvalovà I, Dlabač A (1972) Lysenyl, a new antiserotonin agent Res. clin. Stud. Headache 1972; 3: 325–334
    • 8. Reiter R, Horowski R, Tack J (2007) Pharmaceutical compositions for the treatment of capillary arteriopathy. US patent appl publ No. US 2009/0325997 A1
    • 9. Stocchi F, Ruggieri S, Vacca L, Olanow CW (2002) Prospective randomized trial of lisuride infusion versus oral levodopa in patients with Parkinson’s disease Brain 2002; 125: 2058–2066
    • 10. Ulrich-Somaini S (2009) Management der pulmonalen Hypertonie – was ist neu seit Dana Point? Kardiovaskuläre Medizin 2009; 12(9): 245–250
    • 11. Villalon, C. M., Centurion, D., Valdivia, L. F., de Vries, P., Saxena P. R. (2003) Migraine: pathophysiology, pharmacology, treatment and future trends Curr vasc Pharmacol 2003; 1: 71–84
    • 12. Villeneuve C, Caudrillier A, Ordener C, Pizzinat N, Parini A, Mialet-Perez J. (2009) Dose-dependent activation of distinct hypertrophic pathways by serotonin in cardiac cells. Am. J. Physiol Heart Circ. Physiol 297, H821–H828.
  • Anlagen:
    • 1. Strukturformel Lisurid
    • 2.
    • 3.
    • 4.
    • 5.
    • 6.
  • Figure 00290001
    Strukturformel Lisurid
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Ulrich-Somaini S, 2009 [0002]
    • Bianchi P et al., 2005 [0004]
    • Hofmann et al. 2006 [0005]
    • Stocchi F et al., 2002 [0005]
    • Jaehnichen S et al., 2005 [0005]
    • Villeneuve et al. [2009] [0032]
    • Glusa E et al., 1984 [0033]
    • Bianchi P et al., 2005 [0033]
    • Jaehnichen S et al. 2005 [0051]
    • Villalon et al. 2003 [0053]
    • Podvalova I et al., 1972 [0053]
    • Hauso O et al., 2007 [0053]
    • Reiter R et al., 2007 [0059]
    • Nebigil CG et al., 2001 [0066]
    • Bianchi P et al., 2005 [0073]

Claims (5)

  1. Lisurid oder Tergurid und deren Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomeren-Gemische, Hydrate, Solvate und Razemate für die Behandlung und Prophylaxe von Organfibrosen und pathologischen Strukturveränderungen von Organen durch mesenchymale Proliferation, nicht vaskulär verursachte Formen von pulmonalem arteriellem Hochdruck, z. B. als Folge von COPD oder Infektionen. Herzmuskelhypertrophie sowie fibrotische Veränderungen der Lunge, Leber, Niere, Haut oder anderer Organsysteme;
  2. und ebenso deren Derivate mit vergleichbaren Wirkungen als 5-HT2B-Antagonisten, 5-HT2A-Antagonisten und/oder Antioxidantien;
  3. Verwendung von Lisurid, Tergurid, von deren Derivaten und anderen Substanzen mit vergleichbaren Wirkungen und deren Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomeren-Gemische, Hydrate, Solvate und Razemate für die Herstellung bevorzugt kontinuierlich wirksamer pharmazeutischer Zubereitungen für die Behandlung und Prophylaxe von Organfibrosen und pathologischen Strukturveränderungen von Organen durch mesenchymale Proliferation, nicht vaskulär verursachte Formen von pulmonalem arteriellem Hochdruck, z. B. als Folge von COPD oder Infektionen, Herzmuskelhypertrophie sowie fibrotische Veränderungen der Lunge, Leber, Niere, Haut, oder anderer Organsysteme;
  4. Verwendung von Lisurid, Tergurid, von deren Derivaten und anderen Substanzen mit vergleichbaren Wirkungen und deren Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomeren-Gemische, Hydrate, Solvate und Razemate für die Herstellung bevorzugt kontinuierlich wirksamer pharmazeutischer Zubereitungen mit einer Einzeldosis der Wirkstoffe im Bereich von 0,1 bis 25 mg für die Behandlung und Prophylaxe von Organfibrosen und pathologischen Strukturveränderungen von Organen durch mesenchymale Proliferation, nicht vaskulär verursachte Formen von pulmonalem arteriellem Hochdruck, z. B. als Folge von COPD oder Infektionen, Herzmuskelhypertrophie sowie fibrotische Veränderungen der Lunge, Leber, Niere, Haut oder anderer Organsysteme;
  5. Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen mit Lisurid, Tergurid, von deren Derivaten und anderen Substanzen mit vergleichbaren Wirkungen und deren Salze, Enantiomere, Enantiomerengemische, Diastereomeren-Gemische, Hydrate, Solvate und Razemate nach Anspruch Nr. 4 für die Herstellung von Tabletten, Schichttabletten, überzogenen Tabletten, Pillen, Weich- oder Hartkapseln. Mikrokapseln, orale Retardarzneiformen, transdermalen Systemen, Suppositorien, micro- und nanokristallinen Formulierungen, liposomalen Formulierungen, Tropfen, Nasentropfen, Sprays, Emulsionen, Dispersionen, Lösungen, sterilen Lösungen, Lyophilisaten, Pulver, Inhalationssprays geeignet für die orale, perorale, sublinguale, buccale, subcutane, intravenöse, dermale, pulmonale oder nasale Anwendung bzw. Applikation.
DE102010051391A 2010-11-11 2010-11-11 Multivalente Arzneistoffe mit kombinierter antioxidativer Wirkung und antagonistischen Effekten an 5-HT2-Rezeptor-Subtypen zur Behandlung von fibrotischem Organumbau. Withdrawn DE102010051391A1 (de)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010051391A DE102010051391A1 (de) 2010-11-11 2010-11-11 Multivalente Arzneistoffe mit kombinierter antioxidativer Wirkung und antagonistischen Effekten an 5-HT2-Rezeptor-Subtypen zur Behandlung von fibrotischem Organumbau.
PCT/EP2011/069480 WO2012062676A1 (de) 2010-11-11 2011-11-04 Lisurid, tergurid und derivate davon zur verwendung in der prophylaxe und/oder therapie fibrotischer veränderungen
EP11781511.8A EP2637644A1 (de) 2010-11-11 2011-11-04 Lisurid, tergurid und derivate davon zur verwendung in der prophylaxe und/oder therapie fibrotischer veränderungen
BR112013011640A BR112013011640A2 (pt) 2010-11-11 2011-11-04 lisurida, tergurida e derivados das mesmas para o uso na profilaxia e/ou na terapia de alterações fibróticas
CN2011800646441A CN103476402A (zh) 2010-11-11 2011-11-04 用于预防和/或治疗纤维化病变的麦角乙脲、特麦角脲及其衍生物
JP2013538137A JP2014501710A (ja) 2010-11-11 2011-11-04 繊維性変性の予防および／または治療へのリスリド、テルグリド、およびそれらの誘導体の使用
US13/885,058 US20140058108A1 (en) 2010-11-11 2011-11-04 Lisuride, Terguride and Derivatives Thereof for Use in the Prophylaxis and/or Treatment of Fibrotic Changes
AU2011328299A AU2011328299A1 (en) 2010-11-11 2011-11-04 Lisuride, terguride and derivatives thereof for use in the prophylaxis and/or treatment of fibrotic changes
CA2834882A CA2834882C (en) 2010-11-11 2011-11-04 Lisuride, terguride and derivatives thereof for use in the prophylaxis and/or treatment of fibrotic changes
RU2013126522/15A RU2013126522A (ru) 2010-11-11 2011-11-04 Лизурид, тергурид и их производные для применения в профилактике и/или лечении фиброзных изменений
US14/492,766 US20150072939A1 (en) 2010-11-11 2014-09-22 Lisurid, terguride and derivatives thereof for use in the prophylaxis and/or treatment of fibrotic changes

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010051391A DE102010051391A1 (de) 2010-11-11 2010-11-11 Multivalente Arzneistoffe mit kombinierter antioxidativer Wirkung und antagonistischen Effekten an 5-HT2-Rezeptor-Subtypen zur Behandlung von fibrotischem Organumbau.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102010051391A1 true DE102010051391A1 (de) 2012-10-11

Family

ID=46874814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102010051391A Withdrawn DE102010051391A1 (de) 2010-11-11 2010-11-11 Multivalente Arzneistoffe mit kombinierter antioxidativer Wirkung und antagonistischen Effekten an 5-HT2-Rezeptor-Subtypen zur Behandlung von fibrotischem Organumbau.

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE102010051391A1 (de)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090325997A1 (en) 2006-11-23 2009-12-31 Ergonex Pharma Gmbh Pharmaceutical Compositions For The Treatment Of Capillary Arteriopathy

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090325997A1 (en) 2006-11-23 2009-12-31 Ergonex Pharma Gmbh Pharmaceutical Compositions For The Treatment Of Capillary Arteriopathy

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bianchi P, Pimentel DR, Murphy MP, Colucci WS, Parini A. (2005) A new hypertrophic mechanism of serotonin in cardiac myocytes: receptor-independent ROS generation. FASEB J. 19, 641-643
Glusa E, Markwardt F (1984) Interaction of lisuride with monoamine receptors on human blood platelets. Biochem. Pharmacol. 1984; 33: 493-496
Hauso O, Gustafsson BI, Loennechen JP, Stunes AK, Nordrum I, Waldum HL (2007) Long-term serotonin effects in the rat are prevented by terguride. Regulatory Peptides 143 (2007) 39-46
Hofmann, C., Penner, U., Dorow, R., Pertz, H. H., Jähnichen, S., Horowski, R., Latt K. P., Palla, D., Schurad, B. (2006) Lisuride, a Dopamine receptor Agonist with 5-HT2B Receptor Antagonist Properties: Absence of Cardiac Valvulopathy Adverse Drug Reaction Reports Supports the Concept of a Crucial Role for 5-HT2B Receptor Agonism in Cardiac Valvular Fibrosis. Clin Neuropharmacol 2006; 29: 80-86
Jähnichen S, Horowski R, Pertz HH (2005) Agonism at 5-HT2B receptors is not a class effect of the ergolines Eur J Pharmacol 2005; 513: 225-228
Nebigil, C. G., Hickel, P., Messaddeq, N., Vonesch, J-L., Douchet, M. P., Monassier, L., György, K., Matz, R., Andriantsitohaina, R., Manivet, Ph., Launay, J.-M., Maroteaux, L. (2001) Ablation of Serotonin 5-HT2B Receptors in Mice Leads to Abnormal Cardiac Structure and Function Circulation 2001; 103: 2973-2979
Podvalovà I, Dlabac A (1972) Lysenyl, a new antiserotonin agent Res. clin. Stud. Headache 1972; 3: 325-334
Stocchi F, Ruggieri S, Vacca L, Olanow CW (2002) Prospective randomized trial of lisuride infusion versus oral levodopa in patients with Parkinson's disease Brain 2002; 125: 2058-2066
Ulrich-Somaini S (2009) Management der pulmonalen Hypertonie - was ist neu seit Dana Point? Kardiovaskuläre Medizin 2009; 12(9): 245-250
Villalon, C. M., Centurion, D., Valdivia, L. F., de Vries, P., Saxena P. R. (2003) Migraine: pathophysiology, pharmacology, treatment and future trends Curr vasc Pharmacol 2003; 1: 71-84
Villeneuve C, Caudrillier A, Ordener C, Pizzinat N, Parini A, Mialet-Perez J. (2009) Dose-dependent activation of distinct hypertrophic pathways by serotonin in cardiac cells. Am. J. Physiol Heart Circ. Physiol 297, H821-H828

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE102005022276A1 (de) Derivate von Dihydroxyphenylalanin
WO2012062676A1 (de) Lisurid, tergurid und derivate davon zur verwendung in der prophylaxe und/oder therapie fibrotischer veränderungen
EP2269648A2 (de) Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
WO2006114415A2 (de) Physiologisch verträgliche salze von 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE202006018608U1 (de) Buprenorphin-Wafer zur Drogensubstitutionstherapie
JP6882265B2 (ja) 心臓肥大および肺高血圧の治療用医薬の製造におけるカウラン化合物の使用
EA200870368A1 (ru) Антибиотические композиции с модифицированным высвобождением и способ их получения
EP2091537B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von kapillarer arteriopathie
HU221014B1 (hu) 2-Amino-6-(n-propil-amino)-4,5,6,7-tetrahidrobenztiazol alkalmazása depresszió kezelésére használható gyógyszerkészítmény előállítására
EP1220662B1 (de) Transdermales therapeutisches system mit einem gehalt an tulobuterol-hydrochlorid zur verabreichung des bronchodilatators tulobuterol über die haut
AU677170B2 (en) Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
DD267187A5 (de) Verfahren zur herstellung von mitteln zur bekaempfung des asthma bronchiale und der chonisch obstruktiven bronchitis
DE10212564B4 (de) 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne
DE102010051391A1 (de) Multivalente Arzneistoffe mit kombinierter antioxidativer Wirkung und antagonistischen Effekten an 5-HT2-Rezeptor-Subtypen zur Behandlung von fibrotischem Organumbau.
EP2550959A1 (de) Lisurid, Tergurid und Derivate davon zur Verwendung in der Prophylaxe und/oder Therapie fibrotischer Veränderungen
DD217712A5 (de) Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates
DE19622866C2 (de) Verwendung von Opiat-Antagonisten und -Agonisten enthaltende Präparationen zur Prophylaxe und therapeutischen Behandlung von Migräne und Migräne-verwandten Erkrankungen
JPH0446124A (ja) 抗潰瘍剤
Zhou et al. Estrogen effects on the hyperactivity induced by (+)-MDMA and cocaine in female rats.
EP1424068B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pellets, enthaltend ein tri- oder tetracyclisches Antidepressivum sowie diese Pellets enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3413955C2 (de)
DE2305209A1 (de) Pharmazeutisches praeparat
Class et al. Patent application title: Lisuride, Terguride and Derivatives Thereof for Use in the Prophylaxis and/or Treatment of Fibrotic Changes Inventors: Reinhard Horowski (Michendorf, DE) Heinz Palla (Berlin, DE) Johannes Tack (Berlin, DE) Assignees: SINOXA PHARMA UG
DE2109657C3 (de) DL-m-Tyrosinester und L-m-Tyrosinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP1312365A1 (de) Pteridinone zur Behandlung der erektilen Dysfunktion

Legal Events

Date Code Title Description
R082 Change of representative

Representative=s name: BOEHMERT & BOEHMERT ANWALTSPARTNERSCHAFT MBB -, DE

Representative=s name: BOEHMERT & BOEHMERT, DE

R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20130601