DE102008023725B4

DE102008023725B4 - Verfahren und Vorrichtung zur nichtinvasiven Blutzuckermessung

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Publication number: DE102008023725B4
Application number: DE200810023725
Authority: DE
Inventors: Prof. Dr. Bärner Klaus; Dr. Kleeberg Christian
Original assignee: Tic Medizintechnik & Co KG GmbH
Current assignee: Tic Medizintechnik & Co KG GmbH
Priority date: 2008-05-15
Filing date: 2008-05-15
Publication date: 2011-11-17
Anticipated expiration: 2028-05-16
Also published as: DE102008023725A1

Abstract

Verfahren zur Blutzuckermessung, wobei ein Messvolumen des Blutes zwischen einer Lichtquelle und einem Detektor angeordnet wird, und dieser Bereich mittels polarisierter Infrarot-Lichtstrahlen durchleuchtet wird, wobei die Lichtstrahlen – durch Laserdioden erzeugt werden, – mit unterschiedlichen Polarisationsebenen ausgesendet werden, – jeweils mit einer Frequenz f1 moduliert werden, – und der Wechsel der Polarisationsebenen mit einer Frequenz f2 erfolgt, welche kleiner ist als f1, und – mittels eines Detektors detektiert werden, der eine Polarisations-Vorzugsrichtung aufweist, wobei die Laserdioden optisch rückgekoppelt werden, die Lichtperioden geringer oder höchstens gleich groß wie die Reaktionszeit des Rückkoppelkreises sind, und in Anwendung der Doppelwechselfeldmethode die beiden zur Anregung der Lichtquelle verwendeten und bei der Durchstrahlung dss Messvolumens des untersuchten Blutes gemischten Frequenzen im Detektor ein Signal in den Seitenbändern (f1 + f2) oder (f1 – f2) bereitstellen, welches durch phasenempfindliche Gleichrichtung mittels eines so genannten...

Description

Die Erfindung betrifft die Messung des Blutzuckerspiegels. Die vorschlagsgemäße Vorrichtung kann dazu genutzt werden, eine solche Messung durchzuführen, ohne in den Körper des Patienten eindringen zu müssen.
Aus der DE 42 43 142 A1 ist eine Vorrichtung zur in-vivo-Bestimmung einer optischen Eigenschaft des Kammerwassers des Auges bekannt, wobei mit diesem nicht-invasiven Verfahren beispielsweise eine Glucose-Bestimmung möglich ist. Es wird eine Lichtquelle mit nicht näher erläuterten Eigenschaften verwendet.
Aus der DE 42 42 232 C2 sind eine Vorrichtung und ein Verfahren zur nicht-invasiven Konzentrationsbestimmung polarisierender Stoffe im menschlichen Körper bekannt. Auch hier wird die Verwendung einer Lichtquelle mit nicht näher erläuterten Eigenschaften vorgeschlagen.
Aus der EP 0 351 659 A2 sind ein Verfahren zur Messung der Konzentration optisch aktiver Substanzen sowie eine Anordnung zur Durchführung des Verfahrens bekannt, wobei ebenfalls die Verwendung einer Lichtquelle mit nicht näher erläuterten Eigenschaften vorgeschlagen wird.
Problematisch ist die Größe der verwendeten Anordnungen bzw. Vorrichtungen, weil diese die praktische Anwendbarkeit beeinflusst, so dass möglichst kleine bauliche Abmessungen vorteilhaft sind. Zudem können die Konversion spekulärer Lichtbündel zur diffusen Reflektion oder Absorption beim Durchgang durch oder bei der Reflektion von weicher Materie dafür verantwortlich sein, dass lediglich vergleichsweise unzuverlässige Ergebnisse erzielbar sind. Insbesondere bei Anwendungen unter Einbeziehung weicher Materie ist zudem wichtig, dass die möglichen Änderungen des jeweiligen optischen Wegs berücksichtigt werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Blutzuckermessung anzugeben, welches zuverlässig genaue Messergebnisse liefert, und eine Vorrichtung zur Blutzuckermessung anzugeben, welche genaue Messergebnisse liefert und mit kleinen baulichen Abmessungen herstellbar ist.
Die Erfindung schlägt eine dazu geeignete Verfahrensweise vor sowie eine zur Durchführung des Verfahrens geeignete Vorrichtung. Die Erfindung geht dabei von der an sich bekannten Eigenschaft der Glucose aus, die Polarisationsebene einfallenden polarisierten Lichtes zu drehen. Die vorschlagsgemäße Vorrichtung sieht daher einen Emitter bzw. eine Lichtquelle vor, und einen Detektor bzw. einen Lichtempfänger oder Lichtsensor. Beide sind so angeordnet, dass sie sich beiderseits eines mit Blut gefüllten Gegenstandes befinden, beispielsweise einer mit Blut gefüllten Küvette oder eines Schweineohrs, wobei sie jedoch auch beiderseits einer durchbluteten Hautfalte des menschlichen Körpers angeordnet werden können, so dass diese Hautfalte durchleuchtet werden kann und das beim Detektor eintreffende Licht erfasst wird. Die Vorrichtung kann vorteilhaft am menschlichen Ohr angebracht werden und beispielsweise als ein kleines, hochempfindliches Mikrosaccharimeter in Form eines Ohrclips ausgestaltet sein, weil das Ohr und insbesondere das Ohrläppchen gut durchblutet ist und dementsprechend aussagekräftige Messungen des Blutzuckers ermöglicht.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand rein schematischer Darstellungen näher erläutert. Dabei zeigt
1 zeigt die Anbringung am Ohr prinzipiell,
2 Schematische Anordnung des Mikrosaccharimeters am Ohr,
3 Schema der Doppelwechselfeldmethode appliziert an der LOD,
4 Anordnung des Diodenkranzes der Lichtquelle (in 4a) und der Lichtintensitätsverteilung am Detektor mit vorgeschalteter Polarisationsfolie,
5 ein vollständiges elektronisches Schema des Microsaccharimeters, wobei bei der LOD nur die Ein- und Ausgänge 1 und 8 gezeigt sind,
6 die Aufteilung der Lichtanregungsfunktion auf die Laserdioden
7 als Phasendiagramm die gemessene Amplitude A und Phase Δα in Polarkoordinaten
8 die Division der beiden Lock-in Ausgänge zur Korrektur des Messwertes”
1 zeigt die Anbringung am Ohr prinzipiell. Ein Saccharimeter 1 ist in einer vorteilhaften Ausgestaltung etwa knopfgroß, beispielsweise etwa 5 × 5 mm groß, und wird wie ein Ohrclip am Ohrläppchen angebracht. Das Ohrläppchen stellt einen Bereich des menschlichen Körpers dar, der erstens grundsätzlich gut erreichbar ist, zweitens insbesondere auch gut von zwei Seiten erreichbar und dementsprechend gut durchleuchtbar ist, und der schließlich auch gut durchblutet ist. Die Abmessungen des Ohrclips und des Ohrläppchens definieren das Messvolumen des untersuchten Blutes. Die Messung des Blutzuckergehalts erfolgt durch ein infrarot-polarisationsoptisches Verfahren, so dass die Vorrichtung als IR-Micro-Saccharimeter bezeichnet werden kann.
Aus 1 ist weiterhin die Anbringung eines Steuergerätes 2 ersichtlich, welches – rein beispielhaft – über eine Leitung 3 mit dem Saccharimeter 1 verbunden ist. Die Leitung 3 dient zur Energie-Übertragung von einem im Steuergerät 2 vorgesehenen Energiespeicher zum Saccharimeter 1, insbesondere zum Emitter, sowie zur Übertragung von Daten vom Saccharimeter 1, insbesondere vom Detektor, zu dem Steuergerät 2, wo auch die Auswertung der vom Saccharimeter 1 kommenden Daten bzw. Sensorsignale erfolgt, und wo auch eine Anzeige des Messergebnisses sowie ggf. eine akustische und/oder optische Alarmierung erfolgen kann.
Das Ohrläppchen ist im nahen Infrarotbereich einigermaßen transparent, jedoch dreht die Glukose den Polarisationsvektor des Lichtes in diesem Spektralbereich immer noch signifikant (Ca 1,6° bei 981 nm und kommerziellem Glukosekonzentrat auf d = 4 mm optischen Weg). Die Aktivierung der aus Lichtquelle L, Ohr O und Detektor D (abgekürzt: LOD) bestehenden Anordnung sowie die Signalaufarbeitung kann elektronisch in dem Steuergerät 2 erfolgen, welches die Größe etwa einer Zigarettenschachtel oder eines Mobiltelefons aufweisen kann und beispielsweise wie eine Brieftasche getragen werden kann, durch eine Lithium-Batterie mit elektrischer Energie versorgt werden kann, und welches optische und/oder akustische Blinksignale bei Unterzuckerung abgeben kann.
Die LOD-Anordnung ist in 2 als eine abstrahierte Nahansicht des Ohrclips dargestellt, wobei die LOD zu sehen ist und mit d der auch als optische Länge bezeichnete Lichtweg eingezeichnet ist, also die Distanz zwischen der Lichtquelle L und dem Detektor D. 2a veranschaulicht den Emitter, der als X dargestellt ist, sowie den Lichtweg d, sowie den Detektor D, der eine Polarisationsfolie aufweist und dessen lichterkennendes Element als Auge dargestellt ist.
Das zentrale Problem ist die zuverlässige Bestimmung des Blutzuckergehaltes im vorgegebenen Volumen. Zur Lichtanregung werden Laserdioden benutzt, und zur Detektion ebenfalls Dioden, und zwar nach einer so genannten Doppelwechselfeldmethode. Diese Methode lässt ein Signal/Rauschverhältnis von 10^–14 zu, vorausgesetzt, der Detektoreingang wird nicht überlastet.
Eine Einfach-Wechselfeldmethode, in der Optik auch bekannt als Streulichtunterdrückung durch Schalten der Lichtquelle oder des Lichtweges (Chopper) erbringt dagegen praktisch nur ein Signal zu Rauschverhältnis von 10^–3. Dies ist zur Durchführung einer IR-Licht-basierten Blutzuckerbestimmung nicht ausreichend: Die Transmission durch das Ohrläppchen allein kann das Signal bereits um etwa 1/1000 = 10^–3 schwächen; die Änderung der Polarisation bringt zudem eine Lichtintensitätsänderung mit sich, welche 1,6/90 betragen kann, also ca. 10^–2. Schließlich ist ein endlicher Messbereich – auch dynamische Breite genannt – von mindestens 1/100 erforderlich, um die Unterzuckerung von den Normalwerten sicher zu unterscheiden.
Insgesamt ist daher ein Signal-/Rausch-Verhältnis von 10^–7 anzustreben. Ein solches Verhältnis ist durch die vorschlagsgemäß zur Anwendung kommende Doppelwechselfeldmethode erreichbar. Auch ein sich gegebenenfalls durch Anregung des Kreislaufes erhöhendes Biorauschen kann mit der Doppelwechselfeldmethode genügend weit unterdrückt werden. Das durchströmte optische Volumen verhält sich ansonsten wie eine statische Zelle mit festem Zuckergehalt. 2 zeigt dazu eine abstrahierte Nahansicht des Ohrclips, wobei die LOD zu sehen ist und mit d der auch als optische Länge bezeichnete Lichtweg eingezeichnet ist, also die Distanz zwischen der Lichtquelle L und dem Detektor D.
Die als Transmission T bezeichnete Lichtdurchlässigkeit kann durch Veränderung der optischen Länge d (Veränderung Δd) stark reduziert werden, wobei derartige Änderungen beispielsweise durch Temperaturschwankungen, ein Verrutschen des Clips oder auch durch eine emotionale Schwellung des Ohrläppchens verursacht werden können.
Während die optische Länge in die optische Drehung linear eingeht, wirkt sie sich auf die Transmission exponentiell aus, so dass sich aus der Messung der Transmission sogar eine elektronische Korrektur des optischen Weges erzielen lässt.
Vorteilhaft wäre von vorneherein eine Anordnung, welche die optische Transmission und optische Drehung separiert.
Technische Details:
Lediglich moderne (IR-)Laserdioden emittieren polarisiertes Licht und sind gleichzeitig klein genug, um den Blutzucker über seine einzigartige Eigenschaft, die optische Drehung, auf kleinem Raum zu messen. Allerdings muss man sich auch hier um eine optimale Rauschunterdrückung kümmern. Bei der Doppelwechselfeldmethode hat man im Prinzip der Anregungsseite zwei Frequenzen f₁ und f₂ zuzuführen, die sich dann in der LOD mischen und so im Detektor ein Signal in den Seitenbändern (f₁ + f₂) oder (f₁ – f₂) bereitstellen, das dann durch einen phasenempfindlichen Gleichrichter (Lock-in) angezeigt wird.
3 zeigt den prinzipiellen Aufbau. Dabei ist zu beachten, dass die Laserdioden zur Erhöhung ihrer Stabilität optisch rückgekoppelt werden. Daher dürfen die Lichtperioden nicht über der Reaktionszeit des Rückkoppelkreises liegen. Dies ist jedoch technisch beherrschbar, da Schaltvorgänge im kHz-Bereich möglich sind. Bei diesem prinzipiellen Aufbau ist vorteilhaft vorgesehen, dass

(a) keine beweglichen mechanischen Bauteile verwendet werden, wie z. B. Lichtchopper oder rotierende Polarisatoren. Hierdurch kann eine lange Lebensdauer und die Zuverlässigkeit der LOD sichergestellt werden und eine Miniaturisierung erleichtert werden, und
(b) der phasenempfindliche Gleichrichter sowohl Phase als auch Amplitude des Seitenbandsignals messen kann, da die Transmission eine Amplitudenmessung (A) darstellt, die optische Drehung aber eine Phasenmessung(ϕ) erfordert (2-Phasen-oder Vektor-Lock-in; Acosϕ, Asinϕ). Dieser auch als „Lock-in” bezeichnete Gleichrichter detektiert hochselektiv modulierte Signale und ist in der Lage, auch sehr schwache Nutzsignale aus einem starken Umgebungssignalrauschen herauszufiltern.

Applikation der zu mischenden Frequenzen f₁ und f₂
Die Frequenz f₁ _, die der Streulichtunterdrückung entspräche, kann man durch Schalten der Laserdiode(n) mit f₁ anbringen. Schwieriger ist die rein elektronische Applikation der Drehung des Polarisationsvektors mit der Frequenz f₂. Hier verwendet man am besten einen scheinbar rotierenden Lichterkranz mit der Rotationsfrequenz f₂, z. B. in der Form von mehreren Laserdioden, die nacheinander angesteuert werden.
Die Polarisationsvektoren p_i der Laserdioden werden dabei versetzt bezüglich einer Vorzugsrichtung und die Dioden werden in zeitlicher Abfolge eingeschaltet. Durch den Detektor werden die Signale dann wieder auf eine Leitung zusammengeschaltet. Das kombinierte Signal enthält dann die Mischfrequenzen, z. B. f₁ + f₂.
Die Schaltsequenzen lassen sich durch entsprechende elektronische Schaltungen, beispielsweise in Form von Torschaltungen, leicht realisieren. Die Anzahl der Laserdioden ist variabel und vor dem Detektor liegt eine kommerzielle Polarisationsfolie, welche die Vorzugsrichtung, also die Polarisationsebene des Detektors bestimmt Hinter dem Detektorpolarisator befindet sich entweder eine spiegelbildliche Anordnung von Detektordioden, deren zeitlich versetzte Signale in einer als ”Merger” bezeichneten elektronischen Schaltung wieder zusammengeführt werden, oder ein einzelner grossflächiger Photodetektor, der die Funktionen des Detektors und des Mergers gleichzeitig wahrnimmt. Dies ist hier möglich wegen der deutlichen Verbreiterung der Strahlcharakteristik nach dem Durchgang durch das Ohr im Sinne einer ”diffusen Transmission”.
4 zeigt dazu beispielhaft eine 8-fache Laser- und Detektor-Diodenanordnung:
In 4a sind 8 Laserdioden schematisch jeweils als kleiner Kreis angedeutet, wobei die Laserdioden insgesamt ebenfalls in einem Kreis angeordnet sind. Aus diesem Grund wird die Lichtquelle nachfolgend auch als „Lichterkranz” bezeichnet, selbst wenn sie nicht als ein solcher Kreis mehrerer Emitter ausgestaltet sein sollte. Die Polarisationsebenen der Laserdioden sind mit P_i (mit i = 1 bis 8) bezeichnet und durch Striche angedeutet, welche durch die jeweilige Laserdiode verlaufen.
Dabei ist wesentlich, dass es in der Laserdiodenanordnung keine zwei gleichen Polariosationsebenen gibt, sondern das jede der Polarisationsebenen P_i gegenüber den anderen P_i einen Winkelversatz aufweist. Beispielsweise können die einzelnen Polarisationsebenen P_i dadurch festgelegt werden, dass jeder Emitter von sich aus polarisiert ist. Oder es kann beispielsweise vorgesehen sein, dass jeder Emitter sein Licht durch eine individuelle Polarisationsfolie sendet und die Polarisationsfolien unterschiedlicher Emitter in den gewünschten unterschiedlichen Ausrichtungen entsprechend dem gewünschten Winkelversatz fixiert sind. Die einzelnen Laserdioden der gesamten Lichtquelle können nacheinander in Art eines Lauflichts angeregt werden, so dass jeweils nur ein einziger Emitter aktiviert ist und nacheinander Licht in unterschiedlichen Polarisationsebenen ausgesendet wird.
In 4b ist angedeutet, dass an Stelle mehrerer einzelner Emitter mit jeweils versetzt zueinander angeordneten Polarisationsebenen auch ein einziger Emitter verwendet werden kann, sofern dessen Polarisationsebene verändert werden kann. Dies kann beispielsweise mittels eines Faraday-Polarisators erfolgen. Wahrend die Anordnung gemäß 4a einen möglichst energiesparenden Betrieb ermöglicht und somit eine lange Nutzungsdauer eines in dem Steuergerät 2 befindlichen Energiespeichers, kann die Anordnung gemäß 4b als Ohrclip mit möglichst geringen Abmessungen verwirklicht werden.
In 4c ist ebenfalls nur ein einziger Emitter vorgesehen, allerdings ohne den Faraday-Polarisator, stattdessen ist ein rotierender Polarisationsfilter vorgesehen, so dass bei gepulster Anregung des Emitters Lichtsignale mit unterschiedlichen Polarisationsebenen ausgesandt werden. Ein möglichst verschleißfreier Betrieb des rotierenden Polarisationsfilters kann durch dessen verschleißfreie Lagerung ermöglicht werden, beispielsweise eine berührungslose, in einem Magnetfeld erfolgende Levitations-Lagerung.
In 4d ist in Art eines Polardiagramms die Intensitätsverteilung des auftreffenden Lichts beim Detektor angedeutet. Die Polarisationsebene einer dem Detektor vorgeschalteten Polarisationsfolie ist mit P bezeichnet und durch einen Pfeil veranschaulicht. Je geringer der Winkelversatz zwischen der Polarisationsebene P_i der jeweiligen Lichtquelle zur Polarisationsebene P der Polarisationsfolie ist, desto höher ist die Intensität des vom Detektor erfassten Lichts.
Wichtig bei der Anregung der einzelnen Lichtquellen, also der beispielhaft erwähnten Laserdioden ist:

– Eine phasenstarre Verbindung der Frequenzen f₁, f₂ und der Tore (Gates), da sonst das Detektorsignal driftet. Hierzu können die beiden Frequenzen vorteilhaft durch einen einzigen so genannten Muttergenerator erzeugt werden, indem aus dessen ursprünglicher, als Grundfrequenz bezeichneter Frequenz durch Untersetzungen weitere Frequenzen erzeugt werden.
– Die Vermeidung von abrupten Kanten im Kurvenverlauf des Frequenzsignais auf der Empfängerseite. Jede Kurvenform ist durch eine Überlagerung mehrerer Sinuskurven darstellbar. Dementsprechend ist ein erheblicher Energie-Anteil des Signals dazu erforderlich, die „Ecken” bzw. „Kanten” des Signalverlaufs zu bilden. Bei einem eckigen Kurvenverlauf entstehen somit unerwünscht viele Fourierkomponenten auf (f₁ + f₂), die dann eine Überlastung des Detektoreinganges, also des erwähnten Lock-in, zur Folge haben (Overload). Dies kann man durch Basisfrequenzfilterung erreichen. Dadurch werden auch die Recktecksignale auf harmonische Frequenzen reduziert, was der Operation des Lock-in Verstärkers entgegenkommt.

Das elektronische Schema erweitert sich somit vorzugsweise zu der Anordnung, die schematisch in 5 dargestellt ist. Dabei ist zu berücksichtigen, dass aus Gründen der besseren Übersichtlichkeit bei der LOD nur die Ein- und Ausgänge 1 und 8 gezeigt sind. Wegen des Lichterkranzes im Mischer sind nun verschiedene zusätzliche elektronische Maßnahmen notwendig:
Die Anregung f₁ muss nun zyklisch auf die acht Elemente verteilt werden, also auf die acht in 4a dargestellten Laserdioden. Das geschieht mit den Rechtecksignalen des Muttergenerators, Logikchips und Torschaltungen (gates), sodass die Periode T₁ viermal in die Periode T₂ passt (6).
Dann wird die Detektoramplitude durch die Polarisationskurve cos²(α) amplitudenmoduliert und es ergeben sich die gewünschten Seitenbänder. Dabei sollte das umlaufende Signal möglichst nahtlos wieder zusammengesetzt werden. Es ist insbesondere vorteilhaft, die Umschaltpunkte in die Nullstellen der Funktion (1 + cosω₁t) zu setzen, wie in 6 ebenfalls gezeigt Dadurch werden hohe Schaltamplituden vermieden, welche störende Fourierkomponenten in die Kreise einspeisen könnten.
Zusatzlich benötigt der Vektor-Lock-in noch eine Referenzfrequenz, die mit einem kommerziellen Mixer phasenstarr bereitgestellt werden kann Das aus dem Zusammensetzer (”merge”) kommende Signal muss durch ein Bandpassfilter auf der gewählten Seitenbandfrequenz gereinigt werden, ansonsten droht dem Detektor die Eingangsüberlastung (Overload). Der Zusammensetzer kann ebenso wie die Gatter (”gates”) mit Logikchips und Differenzverstärkern zusammengestellt werden. Es ergibt sich durch die Aufteilung zudem die Möglichkeit eine ungleiche Transmission über die Elemente des Kranzes sowie Unterschiede in der Emission der Laserdioden und der Empfindlichkeit der Detektoren elektronisch auszugleichen, z. B. über leicht unterschiedliche Verstärkungsfaktoren. Filter sollten auch an anderen Stellen eingesetzt werden sobald es die Schaltfunktionen erlauben.
6 zeigt in Diagrammform die Aufteilung der Lichtanregungsfunktion auf die Laserdioden, so dass die Frequenz f₁ = 1/T₁ (z. B. 6 kHz) das vierfache der Frequenz f₂ = 1/T₂ (z. B. 1,5 kHz) ist. Die Modulation ergibt dann ein Seitenband mit f₁ + f₂ (z. B. 7,5 kHz). Während T₁ die Zeitdauer bezeichnet, die dem Puls entspricht, mit welchem ein Emitter, also eine Laserdiode der Lichtquelle, angeregt wird, wird nach der Zeitdauer T₂ dann auf den nächsten Emitter, also auf die nächste Laserdiode der Lichtquelle, umgeschaltet. Am linken Rand des Diagramms ist die Intensität des vom Emitter ausgesandten Lichts aufgetragen, beispielsweise in Werten von 0 bis 100. Die gestrichelt eingezeichnete Kurve stellt das Detektorsignal dar, wobei dies in einer anderen, beispielsweise am rechten Rand des Diagramms aufgetragenen Skala dargestellt wird, beispielsweise in Werten, die im Bereich von 0 bis 30 liegen.
Logarithmiert man die bei paralleler Emitter/Detektor Polarisation gemessene, mit A bezeichnete Amplitude, so ist diese proportional dem Lichtweg und der Extinktions- oder Absorptionskonstante und kann dann zur Korrektur des mit S bezeichneten Blutzuckersignals einen Beitrag leisten, denn die Phasenmessung hängt neben der Zuckerkonzentration auch vom Lichtweg ab.
Die möglichst kleinen elektrischen Filter werden vorzugsweise im Steuergerät platziert, und nicht in der LOD, so dass diese möglichst klein und leicht gehalten werden kann. Dies wirkt sich vorteilhaft auf den Tragekomfort aus sowie auf den sicheren Sitz am Ohrläppchen des Patienten.
Mathematische Behandlung des Saccharimeters
Grundsätzlich handelt es sich bei der LOD um eine flüssigkeitsdurchströmte Küvette mit wenig transparenten Fenstern und vielen verschiedenen Inhaltskomponenten, die das von der Lichtquelle (Laserdiode) kommende Licht entweder streuen (z. B. die Blutkörperchen) oder absorbieren (z. B. die Plasma-Inhaltsstoffe). Eine unpolarisiert lichtoptische Absorptionsmessung des Blutzuckers ist daher wegen der vielen konkurrierenden molekularen Komponenten recht unsicher. Von allen Substanzen ist andererseits die Glukose die einzige in nennenswerter Konzentration, die optisch dreht und daher auch optisch selektiert werden kann. Die am Detektor(-kranz) gemessene Intensität I_d ist daher zunächst: I_d = TI₁ (1) wobei I₁ = I₀(1 – cosω₁t) die Intensität der harmonischen Schwingung mit ω₁ = 2πf₁ ist, versetzt um die Maximalamplitude, da die Laserdiode nur im (positiv unipolaren) Injektionsbereich leuchtet. T ist die Transmission und kann geschrieben werden als exp(–μd)
Darin ist μ der Absorptionskoeffizient, er enthält sowohl Lichtstreuanteile als auch Absorptionsanteile. Bei gleicher Polarisation der Dioden wäre T für alle Laserdioden gleich. Durch das Drehen der Polarisationsrichtung in Bezug auf die Polarisation der fest eingelegten Polarisationsfolie vor dem Detektor wird die Transmission nun pro Diode (An-Zyklus T₁) so variiert dass sich am Detektor die Transmission je nach angewählter Diode verändert. Es gibt dabei mehrere nichtlineare Anteile: (1) die quadratische Abhängigkeit der Transmission vom Drehwinkel, cos²(α), die Nichtlinearität der Emissionsdiodenkennlinie und die der Detektordioden. Aufgrund der kleinen Zuckerdrehung kann aber harmonisch genähert werden. Insgesamt ergibt sich dann die Amplitudenmodulation in erster Näherung zu T = T₁ (1 + cosω₂t)/2; auch hier sinkt die Transmission nie unter Null (siehe 6) Für die LOD Anordnung bei der Zuckerkonzentration Null ergibt sich dann insgesamt: I_d + T₁(1 – cosω₂t)I₀(1 + cosω₁t)/2 (2)
Dabei ist T₁ = exp(–μd) die maximale Transmission. Sie wird erreicht, wenn die Polarisationsebenen von der erwähnten Folie am Detektor und von der Lichtquelle, z. B. der erwähnten Laserdiode, gleich ausgerichtet sind. 2 I₀ gibt die maximale Lichtintensität der einzelnen Diode an. Durch Ausmultiplizieren ergibt sich unter anderem auch ein Term –(½)T₁I₀cosω₁tcosω₂t, der dann die beiden Seitenbänder verursacht. Somit wäre zunächst nur die Transmission gemessen, bei der allerdings der Blutzuckergehalt nur eine untergeordnete Rolle spielt. Bringt man nun Glukose in die Messzelle, so verschiebt sich die Modulationskurve, da der Zucker zusätzlich dreht und zwar in gleichem Maße für alle Emitter, d. h. man erhält nun cos(ω₂t + Δα). Nach den Additionstheoremen addieren oder subtrahieren sich jedoch immer die gesamten Winkelargumente, d. h. das Seitenbandsignal übernimmt die Phasenverschiebung: cos[(ω₁ + ω₂)t + Δα], während die Phase des Referenzsignals konstant bleibt. Dieser Effekt ist in 7 in Polarkoordinaten veranschaulicht: das Phasendiagramm zeigt die gemessene Amplitude A und Phase Δα in Polarkoordinaten
Daher wird vorzugsweise ein Vektor-Lock-in zur Bestimmung der relativen Blutzuckerkonzentration verwendet. Das Saccharimeter muss allerdings noch geeicht werden. Dies kann durch Simulationsversuche vorbereitet werden, aber die Endeinstellung erfolgt vorzugsweise zugunsten optimaler Genauigkeit am Patienten selbst.
Eichung und Korrektur des Saccharimeters
Es ist nicht auszuschließen, dass am Patienten Temperaturschwankungen und ein eventuelles Verrutschen des Clips eine wichtige Rolle spielen. Die daraus resultierende Veränderung des Lichtweges kann jedoch in erster Näherung wie folgt ausgeglichen werden
Mathematisch gesehen ist das logarithmierte Amplitudensignal proportional zu μd, und das Phasensignal proportional zu cd, wobei d der Lichtweg, ☐die Extinktionskonstante und c die Zuckerkonzentration ist. Zwar hat auch die Glukose eine IR-Absorption die mit steigendem Blutzuckergehalt zunimmt. Dies ist aber eine derart geringe Veränderung, dass im Rahmen der Saccharimeterfunktion die Extinktion konstant gesetzt werden kann. Dividiert man beide Signale, also cd/☐d, so erhält man eine Größe, die unabhängig vom Lichtweg und zur Zuckerkonzentration proportional ist. Die Division kann man rechnerisch (Digitalelektronik) oder analog, z. B. durch einen logarithmischen Differenz-Verstärker durchführen. Das ist insbesondere sinnvoll, solange beide Signale von gleicher Qualität sind; ansonsten wird vorteilhaft zumindest eines der Signale noch geglättet, z. B. durch Vergrößerung der Integrationszeit des Lock-in Verstärkers.
8 zeigt die Korrektur schematisch: die Division der beiden Lock-in Ausgänge ermöglicht eine Korrektur des Messwertes, so dass kleine Änderungen des Lichtweges herausfallen.
Die grobe Eichung des Endsignales kann durch physikalische Simulation durchgeführt werden, entweder

(a) durch eine Küvette, gefüllt mit Glukose und Streuzentren, wie z. B. Milchpulver, zur Simulation des Ohres, oder
(b) durch ein variabel zuckergetränktes Schweineohr.

Letztlich wird jedoch vorteilhaft noch eine Feinjustierung am Patienten durchgeführt. Die absolute Zuckerkonzentration kann dann wie üblich durch Punktieren und chemische Bestimmung festgestellt werden (klinische Erprobung).
Die Miniaturisierung des Saccharimeters ist insbesondere dann wirtschaftlich vorteilhaft durchführbar, wenn die Anlage im Grossen, d. h. mit heute kommerziell erhältlichen Komponenten funktioniert (Durchführbarkeit!). Die große Anlage kann dann kalibriert werden und dient später als Standard für die Miniaturversion. Der vorgelegte Ansatz berücksichtigt die Miniaturisierung von vorneherein.

Claims

Verfahren zur Blutzuckermessung, wobei ein Messvolumen des Blutes zwischen einer Lichtquelle und einem Detektor angeordnet wird, und dieser Bereich mittels polarisierter Infrarot-Lichtstrahlen durchleuchtet wird, wobei die Lichtstrahlen – durch Laserdioden erzeugt werden, – mit unterschiedlichen Polarisationsebenen ausgesendet werden, – jeweils mit einer Frequenz f₁ moduliert werden, – und der Wechsel der Polarisationsebenen mit einer Frequenz f₂ erfolgt, welche kleiner ist als f₁, und – mittels eines Detektors detektiert werden, der eine Polarisations-Vorzugsrichtung aufweist, wobei die Laserdioden optisch rückgekoppelt werden, die Lichtperioden geringer oder höchstens gleich groß wie die Reaktionszeit des Rückkoppelkreises sind, und in Anwendung der Doppelwechselfeldmethode die beiden zur Anregung der Lichtquelle verwendeten und bei der Durchstrahlung dss Messvolumens des untersuchten Blutes gemischten Frequenzen im Detektor ein Signal in den Seitenbändern (f₁ + f₂) oder (f₁ – f₂) bereitstellen, welches durch phasenempfindliche Gleichrichtung mittels eines so genannten Lock-in-Verstärkers, der ein Blutzuckersignal (S) ausgibt, in eine Gleichspannung umgewandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Lichtquellen verwendet werden, die in Art eines Lauflichts nacheinander angeregt werden, wobei die Lichtquellen polarisiertes Licht in unterschiedlichen Polarisationsebenen aussenden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden zur Anregung der Lichtquelle verwendeten Frequenzen f₁ und f₂ phasenstarr gekoppelt werden, indem eine von einem als Muttergenerator bezeichneten Frequenzgenerator erzeugte Grundfrequenz untersetzt wird und die Frequenzen dieses Muttergenerators als die Frequenzen f₁ und f₂ verwendet werden.
Vorrichtung zur nichtinvasiven Blutzuckermessung, mit einer nacheinander polarisiertes Licht in unterschiedlichen Polarisationsebenen aussendenden Lichtquelle, wobei als Lichtquelle wenigstens eine Laserdiode vorgesehen ist, und einem Detektor, welcher für polarisiertes Licht in einer bestimmten Vorzugsrichtung eine maximale Empfindlichkeit aufweist, wobei die Lichtquelle und der Detektor derart voneinander beabstandet sind, dass zwischen ihnen eine durchblutete Hautfalte des menschlichen Körpers anordbar ist, und mit einer elektronischen Schaltung, welche die übrigen Bauteile der Vorrichtung gemäß dem Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche ansteuert.
Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung einen Ohrclip aufweist, welcher die Lichtquelle und den Detektor enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung ein Steuergerät aufweist, welches die elektronische Schaltung enthält.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung ein Steuergerät aufweist, welches einen Energiespeicher zur Energieversorgung der Lichtquelle enthält.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Lichtquelle mehrere nacheinander aktivierbare Emitter mit unterschiedlichen Polarisationsebenen aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Lichtquelle einen Emitter aufweist, dessen Polarisationsebene mittels eines Faraday-Polarisators veränderbar ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Lichtquelle einen Emitter aufweist, dessen Polarisationsebene mittels eines rotierenden Polarisatorfilters veränderbar ist.