DE69230065T2

DE69230065T2 - Spektroskopie nach zeit- und frequenz-parametern zur bestimmung des sauerstoffmangels

Info

Publication number: DE69230065T2
Application number: DE69230065T
Authority: DE
Inventors: Britton Chance
Original assignee: Non Invasive Technology Inc
Current assignee: Non Invasive Technology Inc
Priority date: 1991-01-24
Filing date: 1992-01-21
Publication date: 2000-05-31
Anticipated expiration: 2012-01-22
Also published as: JPH06506127A; HK1014645A1; EP0568628B1; DE69230065D1; EP0568628A1; SG85573A1; EP0568628A4; JP3247694B2; WO1992013598A1

Description

Spektroskopisches System zur Untersuchung von Gewebe

Diese Erfindung bezieht sich auf eine spektroskopische Untersuchung von Gewebe. Die vorliegende Erfindung entsteht aus unserer Arbeit zum Aufbau der vorangegangenen Patentanmeldungen in den Vereinigten Staaten mit den Seriennummern 287847, am 21. Dezember 1988 eingereicht (jetzt US-A- 5119815, nach dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht), die Seriennummer 578063, am 5. September 1991 eingereicht (jetzt US-A- 5122974, nach dem Prioritätstat der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht), und die Seriennummer 307066, am 6. Februar 1989 eingereicht (jetzt US-A- 4972331).
Es ist klar, daß ein neues Studiengebiet dort auftaucht, wo frühere Einschränkungen bezüglich der Quantisierung der Konzentration von absorptiven bzw. absorbierenden Bestandteilen in streuenden Medien durch Herangehensweisen mit kontinuierlichem Licht (CW = Continuous Wafe) überwunden werden, da Information sowohl bezüglich der Absorption als auch der Streuparameter in homogenen Geweben verfügbar wird, und die Möglichkeiten der Lokalisierung Probleme verbessern, die aufgrund von inhomogenen Geweben auftauchen.
Der Vorfall bzw. das Auftreten von Hypoxie/Ischämie und Hämorrhagie bei Frühgeburten ist gut bekannt und das Bedürfnis für eine frühe Detektion dieser Syndrome geht aus den derzeitigen Studien unter Verwendung von Ultraschall und kernmagnetischer Resonanz deutlich hervor. Andere Anwendungen bezüglich der Neonatologie, insbesondere die Überwachung von Gehirnhypoxie während kardiopulmonal- bzw. Herz-Lungen- und anderen chirurgischen Prozeduren, die beim Herzen angewendet werden, und sogar die Überwachung bei hinausgezogenen Geburten von Gehirnhypoxie des Kindes im Geburtskanal wird durch Uteruskontraktionen beeinflußt, was andere Anforderungen für eine verläßliche Methode der Quantifizierung von Oxi- Hämoglobinkonzentrationen in vivo, in Echtzeit, verdeutlicht. Bei Erwachsenen tauchen viele ähnliche Anwendungen auf, die von Gehirnhypoxie bei chirurgischen Prozeduren für Kardiopulmonalbeipaß oder AICD-Testung (ventrikuläre Defibrillation), einschließlich der Überwachung der Sauerstoffversorgung von kürzlich transplantierter Leber, Pankreas usw., bis hin zur Detektion von geändertem Blutfluß oder Blutflußmangel bei chronischer Gehirnerkrankung wie beispielsweise Alzheimer, Parkinson und Multiple Infarktdementia (MID) reichen. All diese Anwendungen diktieren eine Vorrichtung, die leicht an das exponierte Gewebe angelegt bzw. angewendet werden kann, und ausreichend Daten in Zeiten einsammelt, die so kurz sind wie einige Sekunden, die erforderlich sein können, um eine signifikante Ablesung vorzunehmen; Zeit ist oft die Essenz bei klinischer Diagnose und der Entscheidungsfällung. Daher müssen Kalibrierungsprozeduren usw. entweder nachfolgend zur Messung vorgenommen werden, oder das System selbst sollte schnell selbstkalibrierend während der Untersuchung sein.
Ein vollständig unterschiedliches Gebiet der Anwendungen, das ebenso das Bedürfnis für eine verläßliche quantitative Messung von Oxi- oder Desoxi- Hämoglobin reflektiert, ist das Training bzw. die Übung des menschlichen Körpers entweder in einem eingeschränkten Übungs- bzw. Beanspruchungstest, wie beispielsweise Ruderergometrie, Fahrradergometrie oder bei Vorrichtungen für das Testen der Kraft usw., wo die Bewegung des Muskels während der Kontraktion es erfordert, daß die Einheit fest an der darüberliegenden Haut angebracht ist. In diesem Fall sollte die Einstellzeit vor der Übung minimal sein und Aufzeichnungen des Sauerstoffentzugs im Konstantzustand des Muskelbetts während der Übung und die Transiente bzw. Übergangserholung nachfolgend der Übung sind erforderlich. Typische Anwendungen sind das Testen von Ruderern für die Nationalmannschaft, beim Triathlon (Schwimmen, Laufen und Fahrradfahren), oder gleichbedeutend beim Training und der Rehabilitation von Muskelfunktionen nachfolgend einer Gefäßchirurgie und bei der Studie von Muskelatrophie bzw. Muskelernährungsmangel aufgrund von ausgedehnter Bettruhe, geriatrischen Bedingungen oder Raumfahrt.
Daher ist es klar, daß ein Gerät bzw. eine Einrichtung, die schnelle und reproduzierbare Ablesungen des Hämoglobinsauerstoffentzugs und der Hämoglobinkonzentration durchführt, höchst wünschenswert ist. In der Praxis jedoch erfordert ein solches Gerät ein hohes Signal-zu-Rauschverhältnis und einen Meßalgorithmus, der höchst robust ist, und zwar mit einigen Möglichkeiten der Lokalisierung.
Die Gehirnschale bzw. der Gehirnkortex und größere Muskeln des Beins (Vastus Lateralis usw.) sind relativ homogen, während die inneren Lagen bzw. Schichten des Gehirns und die Muskeln des Vorderarms heterogen sind. Ferner repräsentieren erkranktes Gewebe, von einem Schlaganfall betroffenes Gehirn, nekrotische Teile von Tumoren Heterogenitäten, die selbst von besonderem Interesse sind, und wenn sie tatsächlich in die Messung von benachbarten Geweben mitaufgenommen werden, würden sie falsche Werte der Absorption und der Streuung ergeben. Daher ist ein Wissen über die Photonenfortpflanzung in Geweben und die sachmäßige bzw. gut beurteilte Plazierung einer Eingabe/Ausgabekopplung für eine genaue Spektroskopie oder die Akquisition von Datensätzen geeignet für die Konstruktion eines Bildes erforderlich.
Prinzipiell wandelt eine zeitaufgelöste Spektroskopie die Messung der Konzentration oder der Intensitäten durch transmittiertes oder reflektiertes Licht in die Messung einer Photonenfortpflanzungszeitverzögerung oder einer Weglänge um. Dies ermöglicht die Quantisierung der Konzentrationsveränderungen in hochstreuenden Geweben, die bisher nicht möglich war.
Im U. S.-Patent 4 972 331 offenbart der Erfinder der vorliegenden Erfindung Verfahren und Vorrichtungen zur Untersuchung von der Photonenfortpflanzung unter Verwendung von Signalmodulationstechniken, wie beispielsweise Zeit-, Frequenz- und Phasenmodulation. Die Photonenfortpflanzungsdaten können unter Verwendung von Prinzipien der zeitaufgelösten Spektroskopie umgewandelt werden, um die Konzentration eines absorptiven Bestandteils in einem streuenden Medium zu bestimmen, wie beispielsweise die Konzentration von Hämoglobin im Gehirn oder anderem Gewebe eines Subjekts. Ein praktisches Ausführungsbeispiel eines Phasenmodulationssystems mit zwei Wellenlängen, das geeignet für eine klinische Anwendung der zeitaufgelösten Spektroskopie ist, wird beschrieben. Die Systeme des besagten U. S.-Patents stützen sich auf die Photonenfortpflanzung zwischen einem optischen Eingangsanschluß und einem optischen Detektionsanschluß des Spektroskopiesystems. Wenn Photonen von einem zum anderen durch das Gewebe des Subjekts hindurchgehen, können sie gestreut oder absorbiert werden.
Das im zuvor erwähnten U. S.-Patent 4 972 331 beschriebene Phasenmodulationsspektroskopiesystem weist einen Oszillator auf, der eine Trägerwelle bzw. eine Trägerwellenform mit einer ausgewählten Frequenz erzeugt, die mit der Zeitverzögerung der Photonenfortpflanzung vom Eingangsanschluß zum Detektionsanschluß kompatibel ist; ferner eine Lichtquelle, die mit dem Oszillator verbunden ist und elektromagnetische Strahlung einer ausgewählten Wellenlänge erzeugt, die bei der Trägerfrequenz intensitätsmoduliert wird. Diese Strahlung wird in das Subjekt am Eingangsanschluß eingeführt. Ein optischer Detektor detektiert am Detektionsanschluß die Strahlung, die sich im Gewebe des Subjekts zwischen den Eingangs- und Ausgangsanschlüssen fortgepflanzt hat.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung liefern wir ein Phasenmodulationsspektroskopiesystem zur Untersuchung des Gewebes eines Subjekts, wobei die Streu- und Absorptionseigenschaften des untersuchten Gewebes durch Photonenfortpflanzung zwischen einem optischen Eingangsanschluß und einem optischen Detektionsanschluß des besagten Systems bestimmt wird, wobei das System folgendes aufweist: Einen Oszillator, der zur Erzeugung einer Trägerwellenform mit einer ausgewählten Frequenz angepaßt ist, die mit der Zeitverzögerung der Photonenfortpflanzung vom Eingangsanschluß zum Detektionsanschluß kompatibel ist; eine Lichtquelle, die betriebsmäßig mit dem Oszillator verbunden ist, die ferner zur Erzeugung einer elek tromagnetischen Strahlung mit einer ausgewählten Wellenlänge angepaßt ist, die durch die zuvor erwähnte Frequenz intensitätsmoduliert wird, wobei die Strahlung in das Subjekt am Eingangsanschluß eingeführt wird; und einen optischen Detektor, der zur Detektion der Strahlung am zuvor erwähnten Detektionsanschluß angepaßt ist, wobei die Strahlung im Gewebe des Subjekts sich zwischen den Eingangs- und Ausgangsanschlüssen fortgepflanzt hat; wobei das System dadurch charakterisiert ist, daß es ferner folgendes aufweist: Einen Phasenteiler, der basierend auf der eingeführten Strahlung angepaßt ist zur Erzeugung von ersten und zweiten Bezugsphasensignalen mit vordefinierter, im wesentlichen unterschiedlicher Phase; erste und zweite doppelt ausgeglichene Mischer, die zur Korrelierung der Referenzphasensignale und der Signale der detektierten Strahlung angepaßt sind, um daraus ein reales Ausgangssignal bzw. ein imaginäres Ausgangssignal zu erzeugen; und Signalverarbeitungsmittel, die basierend auf dem Realausgangssignal und dem Imaginärausgangssignal zur Bestimmung einer ausgewählten Charakteristik angepaßt sind, die im Bezug steht zu den Streu- oder Absorptionseigenschaften des Gewebes.
Gemäß einem zweiten und alternativen Aspekt der vorliegenden Erfindung sehen wir ein Verfahren zur Bestimmung der Streu- und/oder Absorptionseigenschaften des Gewebes eines lebenden Subjekts vor, die durch die Photonenfortpflanzung zwischen einem optischen Eingangsanschluß und einem optischen Detektionsanschluß bestimmt werden, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist: Erzeugung einer Trägerwellenform mit einer ausgewählten Frequenz, die mit der Zeitverzögerung der Photonenfortpflanzung vom Eingangsanschluß zum Detektionsanschluß kompatibel ist; Einführung bzw. Einleitung von elektromagnetischer Strahlung mit einer ausgewählten Wellenlänge am Eingangsanschluß in das Subjekt, wobei die Strahlung durch die Trägerwellenform intensitätsmoduliert wurde; Detektion am Detektionsanschluß jener Strahlung, die sich im Gewebe zwischen den Eingangs- und Ausgangsanschlüssen fortgepflanzt hat; Erzeugung von zwei Referenzphasensignalen mit vordefinierten, im wesentlichen unterschiedlichen Phasenwerten; Vergleich der detektierten Strahlung mit den zwei Referenzsignalen und daraus Bestimmen eines realen Ausgangssignals bzw. eines imaginären Ausgangssignals; und basierend auf dem realen Ausgangssignal und dem imaginären Ausgangssignals Berechnen einer ausgewählten Charakteristik, die mit den Streu- oder Absorptionseigenschaften des Gewebes in Beziehung steht.
In der Folge erklären wir, wie unsere spektroskopische Verfahren ein System zur Abbildung der Hämoglobindesoxidation liefern kann, das die medizinischen/chirurgischen Anforderungen für die Patientenüberwachung und die zuvor diskutierte Entscheidungsfällung liefert. Bevor jedoch damit fortgefahren wird, und zum Zweck, daß die vorliegende Erfindung in einem Zusammenhang gebracht wird, sollen in gewisser Beziehung stehende Anordnungen beschrieben werden, obwohl diese nicht gemäß der vorliegenden Erfindung sind, jedoch ein besseres Verständnis derselben ermöglichen.
Demgemäß wird in einer solchen nicht zur Erfindung gehörigen Anordnung, die weiter unten in Bezug auf Fig. 1 beschrieben wird, eine Timesharing bzw. zeitverschachtelte, zeitaufgelöste spektroskopische Vorrichtung zur Quantisierung von Hämoglobin offenbart, die einen Laser aufweist, der Lichtpulse abwechselnd zwischen zwei Wellenlängen über eine Faserkopplung in das Subjekt überträgt. Ein Detektor empfängt sich fortpflanzendes Licht und erzeugt ein Signal, das verstärkt wird und dann an einen Diskriminator übertragen wird, um TTL-Pulse vorzusehen. Die Vorrichtung verwendet einen Zeit-zu- Amplitudenumwandler zur Erzeugung von Amplitudensignalen, die dann mit den Frequenzwechseln synchronisiert werden und an zwei eigens dafür vorgesehene Multikanalanalysatoren zur Erzeugung eines Ausgangssignals übertragen werden. Schließlich wandelt ein Signalverarbeiter bzw. Signalprozessor die Ausgangssignale in ein Verhältnis der Anschlußsteigungen der Intensitäten der Pulse über die Zeit um, und dieses Verhältnis ist direkt proportional zur Hämoglobinsättigung im Gewebe des Subjekts.
In einer weiteren unter Bezugnahme auf die Fig. 2 beschriebenen Anordnung, die ebenso nicht gemäß der vorliegenden Erfindung ist, wird eine Frequenzdomänenspektroskopievorrichtung beschrieben, die Quantisierungsdaten für die Hämoglobinkonzentration im Gewebe des Subjekts liefern kann. In dieser Vorrichtung werden wiederum ein Laser und ein Detektor verwendet, um abwechselnd zwei Wellenlängen einer elektromagnetischen Strahlung in ein Subjekt zu pulsen, wobei die empfangenen Signale verstärkt werden. Ein Phasendetektor wird zur Bestimmung der Phasenverschiebung zwischen dem übertragenen Puls und dem detektierten Ausgangssignal verwendet. Elektronische Schaltmittel, die mit den Abwechslungen bzw. Wechsel der Pulse synchronisiert sind, trennen die sich abwechselnden Wellenlängen und übertragen sie in einen Signalprozessor, der Ausgangssignale erzeugt, die anzeigend für die Summe, die Differenz und ein Verhältnis der Phasensignale sind. Diese Daten können in einen Wert für die Hämoglobinsättigung umgewandelt werden.
Im Ausführungsbeispiel der Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung, das unter Bezugnahme auf Fig. 3 beschrieben ist, wird ein spektroskopische Vorrichtung zur Quantisierung einer Hämoglobinkonzentration in einem Gewebebereich vorgesehen, die wiederum einen wechselnd bzw. abwechselnd gepulsten Laser und einen Detektor zur Übertragung von Licht durch das Gewebe eines Subjekts verwendet. Das empfangene Signal wird wiederum verstärkt und dann an zwei doppelt ausgeglichene Mischer übertragen, sowie auch an einen Phasendetektor. Die doppelt ausgeglichenen Mischer empfangen ebenso ein Referenzphasenverschiebungssignal, das auf null gesetzt wurde und durch einen 90º-Teiler geführt wurde. Der Ausgang eines jeden doppelt ausgeglichenen Mischers wird an Synchronisierungsschaltungen übertragen, die jeweils die realen und imaginären Teile des Signals für eine jede der zwei Wellenlängen trennen. Das Phasendetektorsignal wird ebenso an eine Synchronisierungsschaltung übertragen, die das Signal in Gleichspannungsteile trennt, die einer jeden der jeweiligen Wellenlängen entsprechen. Schließlich sind Signalverarbeitungsmittel vorgesehen, die die Prozeßsignale erhalten, die anzeigend für die Phasenverschiebung und die Amplitude des detektierten Signals sind. Diese verarbeiteten Signale können dann in Signale umgewandelt werden, die anzeigend für den Modulationsindex des Gewebes bei einer jeden der Wellenlängen sind.
Verfahren zur Bestimmung der Konzentration von Hämoglobin innerhalb eines Gewebebereiches sind ebenso offenbart.

In der Zeichnung ist gezeigt:

Fig. 1 ist eine schematische Repräsentation eines zeitaufgelösten Spektrophotometers;
Fig. 2 ist eine schematische Repräsentation eines Frequenzdomänenspektrophotometers;
Keines der Spektrophotometer der Fig. 1 und 2 ist gemäß der vorliegenden Erfindung, jedoch sind beide nützlich für ein besseres Verständnis derselben; während
Fig. 3 eine schematische Repräsentation eines Ausführungsbeispiels eines zeitverschachtelten/phasenmodulierten Spektrophotometers ist, das gemäß der vorliegenden Erfindung aufgebaut ist.
Die Verfügbarkeit von gepulsten Laserdioden als Lichtquelle und die Kenntnis, daß große Gewebevolumen, wie beispielsweise der Kopf eines Erwachsenen, eine Photonenfortpflanzung zeigen, die 5-10 nsec dauert, eröffnen die Möglichkeit, daß "langsame" Detektionssysteme, wie beispielsweise Käfigphotomultiplier bzw. Käfigphotonenvervielfacher (squirrel cage photomultipliers), extrem attraktiv werden, insbesondere da die letzteren mit einem ausgedehnten Rotansprechverhalten erhalten werden können, was am geeignetsten für Gewebemessungen ist. Siliziumdioden, insbesondere jene vom Lawinentyp, haben eine angemessene Geschwindigkeit, jedoch besitzen sie eine kleine Empfindlichkeitsfläche, so daß die Notwendigkeit für Mehrfachdetektoren oder geeignete Lichtsammelsysteme bisher ihre Anwendung auf große Gewebevolumen eingeschränkt hat, wie beispielsweise auf das Gehirn eines Erwachse nen usw. Diese Komponenten, und zwar zusammen mit vereinfachten Photonenzählsystemen, machen zeitaufgelöste Systeme praktikabel für tragbare Anwendungen bzw. einen tragbaren Gebrauch. Tatsächlich können zur Zeit erhältliche Gewebespektrophotometer für die Zeitdomänenspektroskopie leicht umgewandelt werden, und zwar durch die Verwendung von gepulsten Laserdioden und verbesserter Photonenzähltechnologie.
Die Konfiguration eines vereinfachten und tragbaren Zeitdomänensystems für Gewebeuntersuchungen ist im Blockdiagramm der Fig. 1 gezeigt, wobei ein "Käfig"-Photoelektronenvervielfachungsdetektor bzw. Photomultiplierdetektor 10 und eine Laserdiodenlichtquelle 20 verwendet werden. Das System liefert ein kompaktes, zeitkorreliertes, ein Photonenzählsystem (TCSPC = time correlated single photon couting). Wie in Fig. 1 gezeigt, werden die Hamamatsu PLP-10 gepulsten Laserdioden 22, 24 bei einer 10 MHz Wiederholungsfrequenz und bei Wellenlängen von 754 nm und 810 nm betrieben. Die Laserdioden 22, 24 werden mit einem 100 MHZ-Pulsgenerator 18 angetrieben, der mit einem 5 mW Pulsierer 19 verbunden ist, der beide Dioden antreibt. Eine Faserkopplung bzw. ein Faserkoppler 28 leitet Lichtpulse in das Subjekt 50. Das Licht von den zwei Laserdioden 22, 24 ist elektromechanisch durch einen 60 Hz vibrierenden Spiegel 26 zeitverschachtelt bzw. time shared, so daß sie abwechselnd die Faserkopplung 28 beleuchten. Die übertragenen Photonen pflanzen sich durch das Subjekt 50 bis zum Detektor 10 fort. Unter Verwendung dieser Konfiguration kann der ausgedehnt rotempfindliche bzw. rotsensitive Käfigphotomultiplier 10 für Untersuchungen des menschlichen Gehirns verwendet werden, und zwar bei der Trennung der Eingangs/Ausgangsfaser bei größer als 5 cm, wie gezeigt. Die Instrumentenfunktion zeigt für diesen Detektor eine FWHM-Antwort bzw. FWHM-Antwortverhalten von einer Nanosekunde. Das R928-Photomultiplierrohr 10 für eine nichtabbildende Spektroskopie kann direkt mit der Stirn gekoppelt werden, um eine Detektorfläche von 200 Quadratmillimetern vorzusehen. In einer alternativen Anordnung kann eine Faseroptikkopplung (nicht gezeigt) mit einer Fläche von 20 Quadratmillimetern verwendet werden - und zwar mit einem offensichtlichen Abfall des Si gnal-zu-Rauschverhältnisses jedoch unter Vorsehen einer erhöhten räumlichen Auflösung.
Der Ausgang bzw. die Ausgangsgröße des Photomultiplierrohrs 10 ist direkt mit einem Breitbandverstärker 12 verbunden, und zwar mit einer geeigneten Dämpfung, um eine gute Pulsform und ein optimales Signal-zu- Rauschverhältnis zu geben. Ein Hoch/Tief-Pegeldiskriminator 13 empfängt ein Ausgangssignal vom Verstärker 12 und gibt TTL-Pulse an einen Zeit-zu- Amplitudenwandler (TAC = time to amplitude convertor) 14. Nachfolgend der Zeit-zu-Amplitudenwandlung werden die den zwei Wellenlängen entsprechenden Zählraten getrennt in zwei Multikanalanalysierern (MCA = multichannel analyzer) 30, 32 summiert. Die Ausgänge der Multikanalanalisierer 30, 32 können zur Berechnung von Signalen 40, 41 verwendet werden, die anzeigend für die Anschlußsteigungen sind: uaλ&sub1; und Paλ&sub2;. Dieser werden in einem Divisionsschritt 44 dividiert, da ihr Verhältnis einfach in die Sättigung des Hämoglobins umgewandelt wird. Die Pulse werden dann bevorzugter Weise in einem 1000-Bin-Multikanalanalysierer 46 über einen ausreichenden Intervall akkumuliert, so daß ungefähr 105 Zähler maximal gesammelt werden, so daß die logarithmische Steigung für drei oder vier Dekaden der Intensität hinab verfolgt werden kann. Die gespeicherte Information bezüglich der Steigungen der zwei Wellenlängen wird dann verarbeitet, und zwar durch Erzeugung eines Satzes von Verhältnissen, und ein Logarithmus wird angewandt, um einfach bzw. bequem die Sättigung zu berechnen, und zwar mit der Formel:
Diese Anordnung erlaubt ebenso die Berechnung des Streufaktors, insbesondere, wenn Datenfits bzw. Datenanpassungen durch eine Diffusionsgleichung erhalten wurden. Wenn Eingangs/Ausgangsabstände kleiner als 5 cm gewünscht sind, kann die Eingangsfunktion mit der Lösung der Diffusionsgleichung gefaltet werden, welche dann an die experimentelle Kurve gefittet bzw. angeglichen wird. Solch ein Instrument besitzt attraktive Möglichkeiten bezüglich der Tragbarkeit, und der Auslesealgorithmus für Sättigung wird leicht aus den Extinktionskoeffizienten gemäß der zuvor aufgeführten Gleichung berechnet. Diese Vorrichtung, und zwar mit der Unterstützung eines ausgedehnt rotsensitiven Photomultipliers, kann zufriedenstellende Daten in einigen Minuten akkumulieren, erreicht jedoch nicht die Geschwindigkeit des phasenmodulierten Systems, wie es weiter unten beschrieben wird. Die gesammelten Daten und mittels der zuvor genannten Vorrichtung erhaltenen Signale können weiter analysiert werden. Die Fouriertransformation der Domänenkinetik ergibt Phasen- und Amplitudenverbindungen, die die gesamte Zeitdomäneninformation enthalten, und ferner adäquate Information für Konzentrationsbestimmungen im Zweiwellenlängenmodus, der für Beides verfügbar ist.
Phasenmodulierte Spektroskopie hat sich als gut geeignet für die Messung von Photonenfortpflanzungsparametern im menschlichen Gehirn und in Modellsystemen gezeigt. Multifrequenzsysteme sind verfügbar und haben sich als unersetzlich für Untersuchungen der Frequenz/Phasendiagramme und für Phasenmodulationsabbildung von Geweben herausgestellt. Es wurde als wünschenswert angenommen, einfache Phasenmodulationssysteme für klinische Anwendungen zu konstruieren. Solche Konstruktionen erfordern jedoch deutliche Präzision, da, wie zuvor diskutiert, es passend bzw. bequem ist, Frequenzen im Bereich des Käfigphotomultipliers zu verwenden, und zwar in Systemen, in denen Einschränkungen der Photodetektorfrequenzen auf 200 MHz, der Phasenverschiebung in der Größenordnung von einigen Grad und der Weglängenänderungen von einigen Zentimetern charakteristisch sind. Demgemäß waren die Oszillatorpräzision, eine Leckage des Anregungssignals in den Empfangskanal, eine Drift des Phasendetektors und eine Kreuzkopplung bzw. ein Cross-Talk zwischen den Kanälen, die die zwei verwendeten Wellenlängen repräsentieren, alle samt problematisch.
Ein vereinfachtes System für Frequenzdomänenuntersuchungen ist in Fig. 2 dargestellt. Anstatt der Verwendung eines Pulsgenerators verwendet diese Vorrichtung einen 200 MHz-Präzisionsoszillator 118, der die zwei Laserdioden 22, 24 wieder bei 760 und 816 nm antreibt, wobei die. Ausgänge derselben in eine Faseroptikkopplung 28 an den Kopf 50 zeitverschachtelt werden, wie dargestellt. Bei dieser Frequenz kann die Eingang/Ausgang-Trennung variiert werden von 10-5 cm, und zwar wie gewünscht, und entweder das Gesamtausgangssignal von der Empfindlichkeitsfläche der Photokathode (200 Quadratmillimeter) kann verwendet werden, oder das einer Faseroptikkopplung von einer kleineren Fläche, wie im Fall des zuvor unter Bezug auf die Fig. 1 beschriebenen Zeitdomänensystems. Während für gewöhnlich ein um einige 20 KHz von dem 200 MHz-Oszillator versetzter Oszillator zum Vorsehen eines Heterodynsignals mit niedriger Frequenz verwendet wird, macht es die Verfügbarkeit von Breitbandphasendetektoren attraktiv, das 200 MHz-Signal direkt in solch einen Breitbandphasendetektorchip 160 zu koppeln, wie in Fig. 2 angezeigt, und zwar mit den zeitverschachtelten Ausgängen, die den zwei Lichtintensitäten entsprechen. Zur Demodulierung dieser Ausgänge wird ein mit dem Schwingspiegel 26 synchronisierter elektronischer Schalter 162 angewendet, so daß die Phasenverzögerung bei den zwei Wellenlängen verfügbar ist als das Verhältnis der Differenz, oder der Summe für geeignete Berechnungen der Sättigung, und zwar gemäß der Gleichung:
Forschung hat gezeigt, daß θ&sub0; aus den hämoglobinfreien Streueigenschaften des Gehirngewebes bestimmt werden kann. Somit können die drei Ausgänge des elektronischen Schalters 162 in die Verarbeitungsschaltungen 164, 166 eingeführt werden, die eine Summe bzw. eine Differenz erzeugen. Die Phasenausgänge werden ebenso in einer Schaltung 168 zur Erzeugung eines Verhältnisses kombiniert. Die Auswahl und Konstruktion der logischen Geräte bzw. Einrichtungen, d. h. der integrierten Schaltungen, die hier offenbart sind, und ähnliches sind dem Fachmann gut bekannt.
Der Ausdruck θ&sub0; schränkt die Anwendungen der einfrequenzmodulierten Spektroskopie auf Gewebe ein, in denen (1-g)us a priori geschätzt werden kann, und es nicht erwartet wird, daß es sich verändert, wie es während bzw. bei Krankheit, Behandlungen wie beispielsweise Strahlentherapie, oder sogar bei Übertragung von Tiermodellen auf Gewebe passieren kann. Es gibt jedoch Herangehensweisen, um die Näherung zu verwenden, die dieses Problem umgehen: (i) Anwendung einer zusätzlichen dritten Wellenlänge; und (ii) Verwendungen von Techniken mit Dualwellenlänge, Dualfrequenzphasenmodulation. Bei der ersten Herangehensweise werden die Verhältnisse von Absorptionskoeffizienten für zwei Sätze von Wellenlängen zur Lösung für 60 verwendet, und zwar so, daß beide Verhältnisse der Absorptionskoeffizienten identische Hämoglobinsättigungen Y vorhersagen. Bei der zweiten Herangehensweise können Messungen der Phasenverschiebungen bei zwei Wellenlängen und zwei Frequenzen, wobei 2πf&sub1;, 2π f&sub2; > > uaλ1c, uaλ2c Information über die Hämoglobinsättigung aus der Transmissionsgeometrie bzw. Durchgangsgeometrie geben kann.
In der Anordnung der Fig. 2 ist ein Blockdiagramm eines zeitverschachtelten Phasenmodulationssystems gezeigt, in welchem zwei Wellenlängen verfügbar sind. Dieses System liefert geeignete Summen und Differenzen und Verhältnisse des Signals unter Verwendung eines Schwingspiegels bzw. Vibrationsspiegels 26 für die Zeitverschachtelung der zwei Laserwellenlängen. Dies vereinfacht das Oszillatorsystem, da nur zwei erforderlich sind und nur ein Phasendetektor. Die Differenz- oder Verhältnisschaltungen erlauben die Aus löschung von geläufigen bzw. häufigen Modenfehlern in einem großen Ausmaß, was eine hohe Leistungsfähigkeit mit einem einfachen System erlaubt.
Eine alternative Weise der Handhabung des Datenausgangs vom System der Fig. 2 ist in Fig. 3 dargestellt, eine Anordnung, die gemäß der vorliegenden Erfindung konstruiert ist, wobei der Detektorausgang durch zwei breitbandige, doppelt ausgeglichene Mischer (DBM = double balance mixer) 270, 272 gegeben wird, welche durch einen 90º-Phasenteiler 274 geführt werden, so daß die Real-(R) und Imaginär-(I)-Teile des Signals erhalten werden. Die doppelt ausgeglichenen Mischer 270, 272 werden bevorzugter Weise bei der Modulationsfrequenz betrieben. Die Phase θ ist der Winkel, dessen Tangente der Imaginär- über den Realteil ist, während die Amplitude die Quadratwurzel der Summe der Quadrate dieser Werte ist, vorausgesetzt, daß die Phasenverschiebung herausgenommen wurde als die Restphasenverschiebung θ wie angezeigt auf null gesetzt wurde. Somit sieht dieses Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung den Modulationsindex vor, welcher der Quotient der Amplitude über die Amplitude plus der Gleichspannungskomponente ist, die aus einem Schmalbanddetektor 276 erhalten wird, wie in Fig. 3 gezeigt. Ein synchroner Detektor dekodiert die Phasenverschiebungen für die Phase und die Amplitudenwerte für die zwei Wellenlängen, so daß das Verhältnis der Phasenverschiebungen wie in den vorangegangenen Diagrammen angezeigt erhalten werden kann. Um die richtigen Funktionen, das Verhältnis der θ's und den richtigen Wert der Amplitude zu erhalten, teilt eine Verhältnisschaltung die I- und R-Ausdrücke und der Winkel wird berechnet; in diesem Fall ist die Näherung für kleine Winkel gültig und die Verhältnisschaltung berechnet θλ&sub1;/θλ&sub2;, wie für die unter Bezug auf Fig. 2 zuvor dargelegte Gleichung erforderlich. Im Fall der Amplitudenfunktion werden die Quadratwurzel der Summe der Quadrate berechnet, um die Amplitude zu erhalten, und die Summations- und Dividierungsschaltungen berechnen den Modulationsindex der zwei Wellenlängen.
Einige der Komponenten der zuvor unter Bezugnahme auf die Fig. 1 bis 3 beschriebenen Vorrichtungen sind von besonderem Interesse, beispielsweise sind die Anforderungen für die Laserdioden 22, 24 derart, daß die 5-mW- Laserdioden mit geringer Leistung mit nahezu 100% moduliert werden, um für Gewebeuntersuchungen geeignete Signale zu ergeben. Die phasenmodulierte Information wird mittels eines bedeutenden bzw. signifikanten Volumen der Gewebeoberfläche erhalten. Ein zweites und wichtiges Merkmal ist die Stabilität der Kristalloszillatoren, die eine geeignete elektronische Konstruktion und Einstellparameter bzw. Abgleichparameter erfordert. Die Eigenschaftswerte bzw. Leistungsfähigkeitswerte sind eine Drift von 0,2 mm/Std. und ein Phasenrauschen < 0,9 mm in einer 0,1 Hz-Bandbreite. Signaländerungen sind für gewöhnlich 1-2 cm in einer Weglänge von 23 cm. Wellenlängen der Laserdioden 22, 24 sind bevorzugter Weise an entgegengesetzten Seiten der Kreuzung oder des isobestischen Punkts zwischen dem Oxi- und Desoxi- Hämoglobinabsorptionsspektrum (ungefähr 800 nm), welche verwendet werden, so daß die Differenz der Signale eine Veränderung bezüglich der Desoxidation repräsentiert, während die Summe den Gesamtbetrag des Hämoglobins repräsentiert, das in den zuvor erwähnten wünschenswerten Mengen vorliegt.
Die Datendarstellung ist von beträchtlicher Wichtigkeit bezüglich der Funktionsweise der Vorrichtung, so wie es auch die Computerkopplung ist. Eine Laufzeit-LCD-Anzeige wird bevorzugter Weise zur Überwachung verwendet, um sicherzustellen, daß Signale innerhalb des linearen Bereichs des Phasendetektors sind, und zwar zusammen mit einer LED-Anzeige, die anzeigt, daß die Signalamplitude vorbestimmte Grenzen nicht erreicht. Zusätzlich kann eine Computerkopplung zur Erhaltung von manipulierten Daten aus der Wellensättigung sofern notwendig gegeben werden.
Verschiedene Formeln, mit welchen die Weglängenveränderungen, die in den Zeit- und Frequenzdomänenuntersuchungen gemessen werden, einfach in Konzentrationsveränderungen umgewandelt werden unter der Verwendung von geeigneten Wellenlängen können, und geeignete Extinktionskoeffizienten wurden vorgelegt. Während der Biochemiker die Bestimmung einer Gewebekonzentration erfordert, gibt sich der Physiologe mit der Prozentänderung der Sättigung von einer Form bezüglich zu einer anderen zufrieden, für gewöhnlich der Oxi-Form bezüglich des gesamten (Oxi-Form + Deoxi-Form) im Fall des Hämoglobins. Dieser Algorithmus involviert im allgemeinen das Verhältnis der Weglängen, die bei einem Paar von Wellenlängen bestimmt wurden, wie in der vorangegangenen Diskussion angezeigt. Jedoch weiß der Fachmann zu würdigen, daß andere Absorbierer untersucht werden können. Beispielsweise können injiziertes Indocyanin-grün (ein Flußanzeigemittel) oder natürlich auftretende Absorbierer, wie beispielsweise Fett, Protein, Wasser, durch Photonenfortpflanzungstechniken bzw. Photonenmigrationstechniken wie die zuvor beschriebenen untersucht werden.
Die Kopplung des Systems an das Subjekt 50 ist von Bedeutung, und während dies zufriedenstellend mit Plastiklichtleitern 28 durchgeführt werden kann, gewöhnlich für eine Empfangsfläche von 2 Quadratzentimetern, ist der direkte Kontakt eines großflächigen Detektors mit der Haut des Subjekts wünschenswert, wenn die Eingang/Ausgangtrennung 5-10 cm übersteigt, wie es bei einem Erwachsenen der Fall ist. Gleichfalls, während eine Spektroskopie die Signalaufnahme von großen Oberflächengebieten erfordert, setzt die Abbildung auf solche Flächen Grenzen von ungefähr 1 cm-Signale von einer großen Anzahl von Punkten, um den Umfang des menschlichen Kopfes herum, was wünschenswert für eine ebene Abbildung bei Gehirnblutung ist.
Die Leistungsfähigkeit der Phasenmodulationssysteme, die zuvor offenbart wurden, wurde experimentell bestimmt, und zwar zusammen mit der Quantisierung der Drift, des Rauschens und anderen Parametern. Beispielsweise wurden die Eigenschaften der Laserdiodenlichtquelle und des Käfigdetektors, wie sie auf ein Modellsystem und auf einen menschlichen Kopf angewendet wurden, erwähnt. Während Tiermodelle exzellente Systeme für die Quantisierung der Leistungsfähigkeit von sowohl zeitaufgelösten als auch phasenmodu lierten Systemen liefern, ist der beanspruchte menschliche Muskel optimal für die Validisierung der Funktionalität des Systems, insbesondere bezüglich des Signal-zu-Rauschverhältnisses bei einem tatsächlichen in vivo System.
Daher ist ersichtlich, daß wir hier drei Systeme für Zeit- und Frequenzdomänenspektroskopie beschrieben haben, von denen ein jedes in der Lage für eine Messung der Hämoglobinsättigung und des Blutvolumens ist, von denen jedoch nur die Anordnung der Fig. 3 gemäß der vorliegenden Erfindung ist. Bei der Vorrichtung der Fig. 1 wird das gesamte Zeitprofil des Photonenabfalls bzw. Photonenzerfalls gemessen, und wenn für eine längere Zeit gemessen wird, ist dieser unabhängig von us. Wahrscheinlich ist das wichtigste Merkmal des Instruments jenes, das die Variation der Zeitverzögerung mit der Spannung am Photomultiplier nicht ein primärer Faktor ist solange die logarithmischen Steigungen, die ua-Werte bei längeren Zeiten ausgelesen werden, beispielsweise 5-10 ns. Daher ist dieses System optimal für den menschlichen Kopf eines Erwachsenen, wo lange Wegelängen und lange Trennungen bzw. Abstände des Eingangs/Ausgangs verfügbar sind.
Die Systeme der Fig. 2 und 3 sind geeignet für kürzere Weglängen, wie sie bei Skelettmuskeln oder Neugeborenen beobachtet werden. Insbesondere kann das System der Fig. 3 gemäß dieser Erfindung verständliche Information geben, die, wenn sie bei einer Anzahl von Frequenzen verfügbar ist und geeignet fouriertransformiert wird, den selben Informationsgehalt besitzen würde, wie das Pulszeitverfahren. Wenn sich auf besondere Trägerfrequenzen eingeschränkt wird, behält das Verfahren nichtsdestoweniger seine Quantisierung der Hämoglobinsättigung bei, und zwar über das Verhältnis der θ-Werte, und es bringt zusätzlich den Modulationsindex. Somit würde diese Einheit einzigartige Eigenschaften für die Abbildung, bei Gehirnblutungen oder anderen lokalisierten Depots des Hämoglobins besitzen. Das System ist tatsächlich deutlich schneller als das der Fig. 1, und zwar um einen Faktor 10 oder wahrscheinlich mehr.
Das System der Fig. 2 ist das einfachste System, das nur eine kleine Anzahl von Chips bzw. Bausteinen erfordert, um das Verhältnis der Phasenverschiebungen zu bringen, und zwar notwendig für die Berechnung der Sättigung. Dieses System ist ebenso ziemlich schnell, und zwar mit Zeitkonstanten von 5 Sekunden, die wahrscheinlich geeignet für eine Gehirnaufnahme sind.
Beim System der Fig. 1 wird nicht erwartet, daß eine Kalibrierung benötigt wird, mit der Ausnahme der eigenen Instrumentenfunktionen, von denen erwartet wird, daß sie für eine gegebene Diodenspannung am Photomultiplier konstant sind und unbedeutend mit kleinen Änderungen davon variieren. Die Systeme der Fig. 2 und 3 erfordern eine Kalibrierung für die Werte von θ, obwohl bemerkt sein soll, daß das Verhältnis dieser Werte annehmbar ist und somit Kalibrierungsfehler nur von sekundärer Bedeutung sein werden. Offensichtlich wird die schnelle Entwicklung von verfügbaren elektronischen Schaltkreisen, insbesondere im Bereich von 100-500 MHz in weiteren Vereinfachungen der hier dargestellten Vorrichtungen resultieren. Zur Zeit erlaubt die Verwendung von zeitverschachtelten Laserdioden Wellenlängen und die Berechnung aus dem Verhältnis der Phasenverschiebungen des Sättigungswerts eine viel größere Unabhängigkeit von einer Drift und Hintergrundsignalen als dies der Fall ist bei einem Einwellenlängensystem. Offensichtlich können so viele Wellenlängen wie gewünscht durch Zeitverschachtelung erhalten werden.
Beim Sammeln der geeigneten Daten für die Untersuchung von Gehirngewebehypoxie unter Verwendung der hier beschriebenen Vorrichtungen ist offensichtlich die erste Anforderung eine angemessene Genauigkeit und Reproduzierbarkeit; die Anforderungen sind ungefähr 1 mm bezüglich des Abstands oder 0,001 bezüglich der logarithmischen Steigung (im allgemeinen ein entsprechender Wert in mm). Die absolute Stabilität ist weniger ernst bzw. streng, jedoch erfordert nichtsdestoweniger die Messung die Differenz oder das Verhältnis der Steigungen für die Bestimmung der Sättigung und für die absolute Konzentration. Das zweite Haupterfordernis ist die Auswahl der Wellenlängen, bei welchen ein adäquates Signal erzeugt wird, d. h. eines, bei welchem die Änderung der Hämoglobinsättigung oder der Konzentration eine deutliche Veränderung der Weglänge ergibt. Ebenso ist eine fertige Kalibrierung notwendig. Bei Tiermodellen kann eine hundertprozentige Veränderung bei Ischemie und Hypoxie erreicht werden, jedoch ist bei der Untersuchung von menschlichen Subjekten der Bereich der Sättigung von 40% bis 80% das Maximale, das unter den Bedingungen für die Stabilität des Patienten erwartet werden kann. Die "normalen" Variationen können 1/5-tel von diesem für 8 bis 10% sein. Daher erfordert die "Sauerstoffsättigung" bei Gehirnuntersuchungen einen sehr hohen Grad der Stabilität und Reproduzierbarkeit und eine stabile Kalibrierung.
Wie zuvor erklärt, können wir die Hämoglobinsättigung aus Messungen der Phasenverschiebung und der Modulation bei einer variierenden Modulationsfrequenz bestimmen. Es wurde gefunden, daß uaλ aus Reflektions- und Transmissionsmessungen der Phasenverschiebung θ identifiziert werden kann, und ferner durch die Demodulation des detektierten Signals M als eine Funktion der Modulationsfrequenz f. Theoretische Betrachtungen zeigen, daß die kritischen Phasen- und Modulationsfrequenzen f&sub0;' und f&sub0;M, bei welchen der Betrag bzw. die Größe von θ und M gegen die f-Steigungen ein Minimum erreichen, Funktionen von ua alleine sind, und zwar unabhängig bzw. ohne Betracht von (1-g)us oder der Quellen- und Detektorkonfiguration. Aus dem Verhältnis der kritischen Frequenzen, die durch Phasenverschiebungs- und Modulationsspektren identifiziert werden, kann das Verhältnis der Absorptionskoeffizienten gefunden werden:
Die Empfindlichkeit dieser Technik wächst mit erhöhter Gewebestreuung und Minimalabsorption an, wie es charakteristisch für das Gehirn ist. Daher können F&sub0;' und F&sub0;M aus experimentellen Spektren von Medien mit physiologischen Streueigenschaften identifiziert werden, um zu bestimmen, ob differenzielle, frequenzaufgelöste Spektroskopie verwendet werden kann zur genauen Quantisierung der Gewebeoxidation bzw. Gewebesauerstoffversorgung.
Die Erfindung kann verwendet werden, um ein spektroskopisches Verfahren zur Untersuchung des Gewebes eines Subjekts vorzusehen, wobei das Subjekt zwischen einem optischen Eingangsanschluß und einem optischen Detektionsanschluß eines phasenmodulierten Spektroskopiesystems liegt, wobei die optische Weglänge der Photonen, die sich zwischen den Anschlüssen fortpflanzen, durch die Streuung und die absorptiven Eigenschaften des untersuchten Gewebes bestimmt wird, wobei das Verfahren folgende Schritte aufweist:
Erzeugen einer Trägerwellenform mit einer ausgewählten Frequenz, die kompatibel mit der Zeitverzögerung der Photonenfortpflanzung vom Eingangsanschluß zum Detektionsanschluß ist,
Einleitung in das Subjekt am Eingangsanschluß von elektromagnetischer Strahlung mit einer ausgewählten Wellenlänge, wobei die Strahlung intensitätsmoduliert wurde bei der Trägerwellenform;
Detektion am Detektionsanschluß der Strahlung, die sich im Gewebe zwischen den Eingangs- und Detektionsanschlüssen fortgepflanzt hat;
Erzeugen zweier Referenzphasensignale mit vordefinierten Phasenwerten, die sich um 90º unterscheiden;
Vergleichen der detektierten Strahlung mit den zwei Referenzsignalen und daraus ein reales Ausgangssignal bzw. ein imaginäres Ausgangssignal bestimmen; und
basierend auf dem realen Ausgangssignal und dem imaginären Ausgangssignal berechnen einer ausgewählten Charakteristik im Bezug auf die Streu- oder Absorptionseigenschaften des Gewebes.
Solch ein Verfahren kann ferner die folgenden Schritte aufweisen:
Einleiten von elektromagnetischer Strahlung in das Subjekt am Eingangsanschluß, und zwar mit einer zweiten ausgewählten Wellenlänge, die durch die Trägerwellenform moduliert ist;
Detektion der Strahlung mit der zweiten Wellenlänge am Detektionsanschluß, wobei die zweite Strahlung sich im Gewebe zwischen den Eingangs- und Ausgangsanschlüssen fortgepflanzt hat;
Vergleichen der detektierten Strahlung mit der zweiten Wellenlänge mit den Referenzsignalen und daraus Bestimmen eines realen Ausgangssignals bei der zweiten Wellenlänge bzw. eines imaginären Ausgangssignals bei der zweiten Wellenlänge; und
basierend auf dem realen und dem imaginären Ausgangssignal einer jeden der ausgewählten Wellenlänge Berechnen einer ausgewählten Charakteristik im Bezug auf die Streu- oder Absorptionseigenschaften des Gewebes.
Weitere Schritte können folgendes aufweisen: Einführen von elektromagnetischer Strahlung in das Subjekt am Eingangsanschluß mit einer dritten ausgewählten Wellenlänge, die mit der Trägerwellenform moduliert ist;
Detektieren der Strahlung mit der dritten Wellenlänge am Detektionsanschluß, die sich im Gewebe zwischen den Eingangs- und Detektionsanschlüssen fortgepflanzt hat;
Vergleich der detektierten Strahlung mit der dritten Wellenlänge mit den zwei Referenzsignalen und daraus Bestimmen eines realen Ausgangssignals bei der dritten Wellenlänge bzw. eines imaginären Ausgangssignals bei der dritten Wellenlänge.
In einem Verfahren dieses Typs können die Schritte bei einer zweiten ausgewählten Frequenz durchgeführt werden, und wobei das Gewebe durch die Anwendung ausgewählter Charakteristika untersucht wird, die bei zumindest zwei Wellenlängen und bei zumindest zwei Frequenzen bestimmt wurden. Die ausgewählten Wellenlängen können im Bereich der sichtbaren und infraroten Wellenlängen sein. Die ausgewählte Charakteristik, auf die sich zuvor bezo gen wurde, kann eine Signalamplitude sein, die als eine Quadratwurzel der Summe der Quadrate des realen Ausgangssignals und des imaginären Ausgangssignals bestimmt wird. Im letzten Fall kann das Verfahren ferner die folgenden Schritte aufweisen:
Bestimmen eines Gleichspannungssignals bzw. DC-Signals aus der detektierten Strahlung; und
Berechnen des Modulationsindex basierend auf dem Gleichspannungssignal und der Signalamplitude.
Die ausgewählte Charakteristik kann ebenso eine Phasenverschiebung sein, die bei zumindest einer der ausgewählten Wellenlängen bestimmt wird, und zwar zwischen der Strahlung, die am Eingangsanschluß eingeleitet wird, und der Strahlung, die am Detektionsanschluß detektiert wird. In diesem Fall können die folgenden Schritte vorgenommen werden; Bestimmen des Verhältnisses der Absorptionskoeffizienten der Strahlung bei jeder der Wellenlängen basierend auf dem Verhältnis der entsprechenden Phasenverschiebungen; oder weiter Bestimmen der Sättigung des Hämoglobins bzw. Hämoglobinsättigung des untersuchten Gewebes basierend auf dem Verhältnis der Absorptionskoeffizienten, oder Bestimmen einer lokalisierten Blutung im Gewebe.
Die ausgewählte Charakteristik kann ebenso die Photonenfortpflanzungsweglänge sein, die bei zumindest einer der ausgewählten Wellenlängen bestimmt wird, und zwar zwischen der Strahlung, die am Eingangsanschluß eingeführt wird, und der Strahlung, die am Detektionsanschluß detektiert wird. Das Gewebe kann durch die Anwendung von zumindest einer der ausgewählten Charakteristika bei den Wellenlängen abgebildet werden.

Claims

1. Phasenmodulations-Spektroskopsystem zur Untersuchung des Gewebes eines Subjektes, wobei die Streu- und Absorptionseigenschaften des untersuchten Gewebes durch Photonen bestimmt werden, die zwischen einem optischen Eingangsanschluß und einem optischen Detektionsanschluß des Systems wandern, wobei das System folgendes aufweist:

einen Oszillator, der geeignet ist eine Trägerwellenform einer ausgewählten Frequenz zu erzeugen, und zwar kompatibel mit der Zeitverzögerung der Photonenwanderung von dem Eingangsanschluß zu dem Detektionsanschluß;

eine Lichtquelle, die betriebsmäßig mit dem Oszillator verbunden und geeignet ist, elektromagnetische Strahlung einer ausgewählten Wellenlänge zu erzeugen, die bei der erwähnten Frequenz intensitätsmoduliert ist, wobei die Strahlung in das Subjekt an dem Eingangsanschluß eingeführt wird; und

einen optischen Detektor geeignet zur Detektion an dem Detektionsanschluß der Strahlung, die in dem erwähnten Gewebe des Subjektes zwischen dem Eingangs- und Detektionsanschlüssen gewandert ist; wobei das System dadurch gekennzeichnet ist, daß es ferner folgendes aufweist:

einen Phasenteiler geeignet zur Erzeugung basierend auf der erwähnten eingeführten Strahlung, erste und zweite Bezugsphasensignale von vordefinierter im wesentlichen unterschiedlicher Phase;

erste und zweite doppelt ausgeglichene Mischer, geeignet um die erwähnten Bezugsphasensignale und die Signale der erwähnten detektierten Strahlung in Korrelation zu bringen zur Erzeugung eines realen Ausgangssignals bzw. eines imaginären Ausgangssignals daraus; und

Signalverarbeitungsmittel, geeignet zur Bestimmung auf der Basis des erwähnten realen Ausgangssignals und des erwähnten imaginären Ausgangssignals einer ausgewählten Charakteristik die mit den Streu- oder Absorptionseigenschaften des erwähnten Gewebes in Beziehung steht.

2. Spektroskopsystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ferner folgendes vorgesehen ist:

eine betriebsmäßig mit dem Oszillator verbundenen Lichtquelle geeignet zur Erzeugung elektromagnetischer Strahlung einer zweiten ausgewählten Wellenlänge die mit der erwähnten Frequenz intensitätsmoduliert ist;

ein Koppler, geeignet zur Einführung von Strahlung mit jeder der erwähnten Wellenlänge zum Subjekt an dem erwähnten Eingangsanschluß;

wobei der erwähnte optische Detektor ferner geeignet ist an dem erwähnten Detektionsanschluß die Strahlung der erwähnten zweiten Wellenlänge zu detektieren, die in dem erwähnten Gewebe zwischen den Eingangs- und Detektionsanschlüssen gewandert ist; und

einen ersten und zweiten elektronischen Schalter die beide synchron mit dem Koppler arbeiten, um jeweils das erwähnte reale Ausgangssignal bzw. das erwähnte imaginäre Ausgangssignal von den ersten und den zweiten doppelt ausgeglichenen Mischern zu empfangen, wobei die Schalter geeignet sind die realen und imaginären Signale zu trennen, und zwar jeweils in Signale auf jeder der erwähnten Wellenlängen.

3. Spektroskopsystem nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ferner folgendes vorgesehen ist:

eine betriebsmäßig mit dem Oszillator verbundenen Lichtquelle geeignet zur Erzeugung elektromagnetischer Strahlung einer dritten ausgewählten Wellenlänge die mit der erwähnten Frequenz intensitätsmoduliert ist;

wobei der optische Detektor ferner geeignet ist, um an dem Detektionsanschluß die Strahlung der erwähnten dritten Wellenlänge zu detektieren, die in dem Gewebe zwischen den Eingangs- und Detektionsanschlüssen gewandert ist; und wobei die ersten und zweiten elektronischen Schalter die beide synchron mit dem Koppler arbeiten ferner derart angeordnet sind, daß sie das erwähnte reale Ausgangssignal und das erwähnte imaginäre Ausgangssignal von dem ersten bzw. zweiten doppelt ausgeglichenen Mischer zu empfangen, und ferner dazu geeignet sind, um die realen bzw. imaginären Signale an jeder der drei Wellenlängen zu trennen.

4. Spektroskopsystem nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die ausgewählte Charakteristik eine Signalamplitude ist, bei mindestens einer ausgewählten Wellenlänge bestimmt als die Quadratwurzel der Summe der Quadrate des realen Ausgangssignals und des erwähnten imaginären Ausgangssignals auf der Wellenlänge.

5. Spektroskopsystem nach einem der Ansprüche 2, 3 oder 4 ferner dadurch gekennzeichnet, daß folgendes vorgesehen ist;

ein Schmalbanddetektor, geeignet zum Empfang von detektierten Signalen von dem optischen Detektor und zur Erzeugung eines Gleichstromausgangssignals daraus;

ein dritter elektronischer Schalter, der synchron mit dem Koppler arbeitet und derart angeordnet ist, daß er das Gleichstromausgangssignal von dem erwähnten Schmalbanddetektor empfängt und geeignet ist, um das Gleichstromsignal bei jeder der erwähnten Wellenlängen zu trennen; und

wobei die Signalverarbeitungsmittel ferner geeignet sind, um einen Modulationsindex zu bestimmen, und zwar bei mindestens einer der erwähnten Wellenlängen als das Verhältnis von Werten der erwähnten Signalamplitude und der erwähnten Signalamplitude plus dem Gleichstromausgangssignal.

6. Spektroskopsystem nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, ferner dadurch gekennzeichnet, daß die erwähnte ausgewählte Charakteristik eine Phasenverschiebung zwischen der Strahlung eingeführt an dem Eingangsanschluß und der Strahlung detektiert am Detektionsanschluß ist, und zwar bestimmt bei mindestens einer der erwähnten ausgewählten Wellenlängen.

7. Spektroskopsystem nach Anspruch 6, ferner dadurch gekennzeichnet, daß die Signalverarbeitungsmittel ferner geeignet sind, um das Verhältnis der erwähnten Phasenverschiebungen bei zwei ausgewählten Wellenlängen zu bestimmen.

8. Spektroskopsystem nach Anspruch 7, ferner dadurch gekennzeichnet, daß die Signalverarbeitungsmittel ferner geeignet sind, um die Sättigung an Hämoglobin zu bestimmen, und zwar basierend auf dem erwähnten Verhältnis der Phasenverschiebungen.

9. Spektroskopsystem nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, ferner dadurch gekennzeichnet, daß die ausgewählte Charakteristik die Wanderungspfadlänge zwischen den Eingangs- und Detektionsanschlüssen der Strahlung auf mindestens eine der ausgewählten Wellenlängen ist.

10. Spektroskopsystem nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, ferner dadurch gekennzeichnet, daß der Oszillator ferner geeignet ist, um auf einer unterschiedlich ausgelegten Frequenz der Trägerwellenform zu arbeiten.

11. Spektroskopsystem nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die ausgewählte Charakteristik des Gewebes eine Phasenverschiebung ist, und zwar zwischen der an dem Eingangsanschluß eingeführten Strahlung und der an dem Detektionsanschluß detektierten Strahlung, und zwar bestimmt bei mindestens zwei Wellenlängen und bei mindestens zwei ausgewählten Frequenzen, und ferner dadurch gekennzeichnet, daß die Signalverarbeitungsmittel ferner dazu geeignet sind, um die Sättigung des Hämoglobins zu bestimmen, und zwar basierend auf den erwähnten Phasenverschiebungen.

12. Spektroskopsystem nach einem der vorstehenden Ansprüche, ferner dadurch gekennzeichnet, daß die erwähnten Wellenlängen in dem Bereich sichtbarer und infraroter Wellenlängen liegen.

13. Verfahren zur Bestimmung von Streu- und/oder Absorptionseigenschaften des Gewebes eines lebenden Subjektes, bestimmt durch die zwischen einem optischen Eingangsanschluß und einem optischen Detektionsanschluß wandernden Photonen, wobei das Verfahren die folgenden Schritte vorsieht:

Erzeugen einer Trägerwellenform mit einer ausgewählten Frequenz kompatibel mit der Zeitverzögerung der Photonenwanderung von dem erwähnten Eingangsanschluß zu dem Detektionsanschluß;

Einführung elektromagnetischer Strahlung mit einer ausgewählten Wellenlänge an dem Eingangsanschluß in das Subjekt, wobei die Strahlung bei der Trägerwellenform intensitätsmoduliert ist;

Detektieren am Detektionsanschluß der Strahlung, die in dem Gewebe zwischen den Eingangs- und Detektionsanschlüssen gewandert ist;

Erzeugen von zwei Referenzphasensignalen mit vordefinierten im wesentlichen unterschiedlichen Phasenwerten;

Vergleichen der detektierten Strahlung mit den zwei Bezugs- oder Referenzsignalen und Bestimmung eines realen Ausgangssignals bzw. eines imaginären Ausgangssignals daraus; und

Berechnen auf der Basis des realen Ausgangssignals und des imaginären Ausgangssignals, einer ausgewählte Charakteristik, die mit den Streu- oder Absorptionseigenschaften des Gewebes in Beziehung steht.

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei ferner die folgenden Schritte vorgesehen sind:

Einführen elektromagnetischer Strahlung mit einer ausgewählten zweiten Wellenlänge moduliert bei der Trägerwellenform in das Subjekt in dem Eingangsanschluß;

Detektieren am Detektionsanschluß der Strahlung der zweiten Wellenlänge, die in dem Gewebe zwischen den Eingangs- und Detektionsanschlüssen gewandert ist;

Vergleichen der detektierten Strahlung der erwähnten zweiten Wellenlänge mit den erwähnten zwei Bezugssignalen und Bestimmung eines realen Ausgangssignals bei der erwähnten zweiten Wellenlänge bzw. eines imaginären Ausgangssignals bei der zweiten Wellenlänge daraus; und

Berechnen auf der Basis des erwähnten realen und imaginären Ausgangssignals bei jeder der erwähnten ausgewählten Wellenlängen eine aus gewählte Charakteristik, die mit den Streu- oder Absorptionseigenschaften des Gewebes in Beziehung steht.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei folgende Schritte vorgesehen sind:

Einführen elektromagnetischer Strahlung einer dritten ausgewählten Wellenlänge moduliert bei der Trägerwellenform in das Subjekt an dem Eingangsanschluß;

Detektieren am Detektionsanschluß der Strahlung der erwähnten dritten Wellenlänge, die in dem Gewebe zwischen den Eingangs- und Detektionsanschlüssen gewandert ist;

Vergleichen der erwähnten detektierten Strahlung der erwähnten dritten Wellenlänge mit den zwei Bezugssignalen und Bestimmung eines realen Ausgangssignals bei der dritten Wellenlänge bzw. eines imaginären Ausgangssignals bei der dritten Wellenlänge daraus.

16. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 13, 14 und 15, und zwar wiederholt bei der zweiten ausgewählten Frequenz, wobei die Streu- und Absorptionseigenschaften des Gewebes, dadurch untersucht werden, daß man ausgewählte Charakteristika bestimmt bei mindestens zwei Wellenlänge und bei mindestens zwei Frequenzen verwendet.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14, 15 oder 16, wobei die ausgewählten Wellenlängen im Bereich sichtbarer und infraroter Wellenlängen liegen.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, wobei die ausgewählte Charakteristik eine Signalamplitude ist, und zwar bestimmt als die Quadratwurzel der Summe der Quadrate des realen Ausgangssignals und des imaginären Ausgangssignals.

19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Verfahren ferner die folgenden Schritte aufweist:

Bestimmen eines Gleichstromsignals aus der detektierten Strahlung und Berechnen des Modulationsindex basierend auf dem Gleichstromsignal und der erwähnten Signalamplitude.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei die ausgewählte Charakteristik eine Phasenverschiebung ist, und zwar bestimmt bei mindestens einer der erwähnten ausgewählten Wellenlängen zwischen der Strahlung eingeführt an dem Eingangsanschluß und der Strahlung detektiert an dem Detektionsanschluß.

21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei ferner die folgenden Schritte vorgesehen sind: Bestimmen des Verhältnisses von Absorptionskoeffizienten der Strahlung bei jeder der Wellenlängen basierend auf dem Verhältnis der entsprechenden Phasenverschiebungen.

22. Verfahren zur Bestimmung der Sättigung des Hämoglobins des untersuchten Gewebes oder Vorsehen eines numerischen Werts brauchbar bei der Bestimmung einer örtlichen Blutung in dem Gewebe, wobei die Bestimmung des Verhältnisses der Absorptionskoeffizienten gemäß einem Verfahren nach Anspruch 21 erfolgt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, wobei die ausgewählte Charakteristik die Photonenwanderungspfadlänge ist, und zwar bestimmt bei mindestens einer der ausgewählten Wellenlängen zwischen der am Eingangsanschluß eingeführten Strahlung und der am Detektionsanschluß detektierten Strahlung.