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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft allgemein Messvorrichtungen und insbesondere
für eine nicht-invasive
Messung von Blutzucker mittels Fotoakustik.
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Geschätzte 16
Millionen Amerikaner (ungefähr
7 % der Gesamtbevölkerung
in den Vereinigten Staaten) leiden an Diabetes, einer Krankheit,
die dem Herzen, den Nieren, den Augen und Nerven ernsthaften Schaden
zufügen
kann. Diabetiker müssen
ihren Blutzuckerspiegel überwachen,
häufig
bis zu 6-mal am Tag, um einen richtigen Insulinpegel in ihrem Blut aufrecht
zu erhalten. Intensives Testen und Behandlung von Diabetes kann
die Komplikationen, einschließlich
Blindheit, Nierenversagen und Herzanfall, um bis zu 70 % verringern.
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Eine
gut bekannte invasive Prozedur zum Überwachen von Blutzuckerpegeln
bzw. -spiegeln umfasst das Anstechen des Fingers eines Patienten, um
eine Blutprobe zu erhalten, und Analysieren davon auf den Glukosegehalt
mittels der Verwendung eines Enzym-basierten Verfahrens. Dieses
invasive Verfahren, das schmerzhaft ist und das Risiko einer Infektion
trägt,
verhindert häufig,
dass der Patient das benötigte
häufige
Testen und die Behandlung durchführt.
Zusätzlich
sind die Kosten für
diese Technik hoch, weil das Überwachen
durch Fingerstechen eine Enzym-basierte Technik ist.
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Techniken,
die auf dem nicht-invasiven Überwachen
von Glukose beruhen, verwenden allgemein die Infrarot- oder Nahinfrarot-Technologie,
um optische Signaturen nicht-invasiv zu erhalten, welche den Glukosespiegel
angeben. Einige dieser Infrarottechniken beruhen auf Verfahren zur
direkten fotoakustischen Erzeugung zum nicht-invasiven Überwachen. Bei den Verfahren
der direkten fotoakustischen Erzeugung wird die akustische Welle
in einer Probe erzeugt, in welcher der Anregungsstrahl absorbiert wird.
Beispielsweise offenbart
US 5,348,002 an
Caro eine Vorrichtung zum Messen des Blutzuckers, welche eine Lichtquelle
zum Anlegen einer elektromagnetischen Strahlung an ein zu analysierendes
Gewebe umfasst, als auch einen Wandler zum Erfassen akustischer
Energie. Der Wandler ist an einer Seite des Fingers angebracht,
und die einlaufende elektromagnetische Welle trifft auf die andere
Seite des Fingers, und zwar gegenüberliegend dem Wandler. Diese
Technik ist allgemein unzuverlässig,
weil ein Gewebe, wie beispielsweise ein Körperteil, optisch dick ist.
Die auftreffende elektromagnetische Energie wird durch das Gewebe
fast vollständig absorbiert.
Folglich wird die gemessene akustische Welle auf die gesamte einfallende
elektromagnetische Energie antworten, und nicht nur auf dem Teil,
der durch den Blutzucker absorbiert wird.
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Die
in Caro offenbarte Technik kompensiert auch keine nachteiligen Effekte,
die durch die Absorption der Strahlung durch Wasser erzeugt werden,
anstatt durch das auszumessende Medium, wie beispielsweise Glukose.
Der Effekt einer starken Wasserabsorption ist zweifach. Erstens
kann, weil Gewebe einen hohen Prozentsatz an Wasser aufweist, eine
Wasserabsorption einen Lichtstrahl daran hindern, bis zu einer ausreichenden
Tiefe durch das Gewebe zu dringen. Zweitens kann die Wasserabsorption
ein akustisches Signal ergeben, das im Vergleich zu dem von Glukose überwältigend
groß ist. Insbesondere,
wenn elektromagnetische Energie auf Wasser unter bestimmten Wellenlängen auftrifft,
absorbiert das Wasser die elektromagnetische Energie optisch, erzeugt
einen Temperaturanstieg und zugehörige Druckschwankungen im Gewebe.
Die Druckschwankungen, die durch das Wasser erzeugt werden, werden
zum Wandler als eine Serie von Pulsen oder Wellen übertragen,
wodurch sie überwiegend mit
der Messung der Glukose interferieren.
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Ein
weiteres fotoakustisches Verfahren zum direkten, nicht-invasiven Überwachen
der Glukose, welches ebenfalls die negativen Effekte nicht anspricht,
die durch die Absorption von Strahlung durch Wasser erzeugt werden,
ist in
EP 0 282 234 beschrieben,
welche eine Technik zum Messen von Blutzucker offenbart, die einen
Wandler zum Überwachen akustischer
Energie verwendet. In
EP 0 282
234 wird ein Halbleiterlaser, der im Wellenlängenbereich
von ca. 1300 bis 1580 nm arbeitet, dazu verwendet, Glukose in einem
Blutstrom anzuregen, um akustische Energie zu erzeugen. Bei diesem
Wellenlängenbereich
kann eine Wasserabsorption die Glukosemessungen negativ beeinträchtigen.
Wie bei anderen direkten fotoakustischen Techniken muss das Medium für genaue
Messungen optisch dünn
sein. Unglücklicherweise
ist der Großteil
des Gewebes in jedem Körperteil
optisch dick.
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Andere
bekannte, nicht-invasive Vorrichtungen zum Überwachen von Blutzucker leiden
ebenfalls unter Nachteilen. Eine solche Vorrichtung, als der "Dream Beam" bezeichnet, der
von Futrex Medical Instrumentation, Inc. aus Gaithersburg, Maryland entwickelt
worden ist und in
US 5,028,787 ,
US 5,077,376 und
US 5,576,544 offenbart worden
ist, umfasst einen batteriebetriebenen Kasten von ungefähr der Größe einer
Fernsehfernbedienung, der dazu entworfen ist, nicht-invasive Glukosemessungen
mit Hilfe von Infrarotstrahlung bereit zu stellen. Infrarotlicht
mit einer Wellen länge
zwischen ca. 600 und 1000 nm wird durch einen Finger durchlaufen
gelassen. Dieser Ansatz hat ebenfalls keine genauen Messungen erzeugt.
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Eine
weitere nicht-invasive Vorrichtung, die als der "Diasensor 1000" bezeichnet wird, die von Biocontrol
Technology, Inc. aus Pittsburgh, Pennsylvania entwickelt worden
ist und in
US 5,070,874 offenbart
ist, hat ebenfalls keine genauen Ergebnisse erzeugt. Bei dieser
Vorrichtung ist ein Spektrophotometer-Tischgerät dazu ausgelegt, ein Glukosemuster
einer Person durch die Verwendung eines Lichtstrahls zu erkennen,
der durch die Haut des Unterarms in das Blut läuft und dann zu einem Sensor
zurück
reflektiert wird. Ein Mikroprozessor ist dazu vorgesehen, die Daten
zu interpretieren und den Blutzuckerspiegel zu berechnen. Diese
Reflexionstechnik leidet an verschiedenen Nachteilen, einschließlich eines kleinen
Rücksignals,
Streuung aus dem Gewebe (welches das Signal verringert und eine
Fluktuation erhöht)
und von Interferenzen durch starkes Hintergrundlicht.
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Bis
heute sind keine nicht-invasiven Glukoseüberwachungsgeräte, einschließlich der
oben besprochenen Vorrichtungen, durch die "Federal Drug Administration" genehmigt worden.
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Dies
ist hauptsächlich
deshalb der Fall, weil aktuelle Verfahren, die größtenteils
auf einer optischen Übertragung
oder Reflexion beruhen, allgemein keine ausreichende Genauigkeit
aufweisen. Insbesondere die Absorption durch Glukosemoleküle ist im
Vergleich zu anderen Blutbestandteilen extrem schwach. Folglich
ist das Rücksignal,
das durch andere Blutbestandteile erzeugt wird, im Vergleich zu dem
von Glukose überwiegend,
was zu ungenauen Messungen führt.
Zusätzlich
sind diese optischen Techniken durch Rauschen ernsthaft begrenzt,
das durch Lichtstreuung durch das Gewebe und Zellwände induziert
wird. Ein ausgefeilter chemometrischer Datenverarbeitungsalgorithmus
wird häufig
benötigt, um
solches Rauschen zu unterdrücken.
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Was
daher benötigt
wird, sind eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Überwachen
von Blutzucker, welche schmerzlos, nicht-invasiv, genau und preisgünstig sind.
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Eine
solche Vorrichtung und Verfahren sind aus WO 91/18548 bekannt. Jedoch
fokussieren sich die Vorrichtung und das Verfahren, die in diesem
Dokument beschrieben sind, auf die Verwendung von Infrarotlicht
auf eine allgemeine Art.
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Es
ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung
und ein Verfahren zum Überwachen
des Blutzuckers auf eine schmerzfreie, nicht-invasive, genaue und
preisgünstige
Art mit hoher Genauigkeit bereitzustellen.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Diese
Aufgabe wird gelöst
mittels einer Vorrichtung mit den Merkmalen nach Anspruch 1 und durch
ein Verfahren nach Anspruch 4.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine Vorrichtung zum Bestimmen einer
Konzentration einer Komponente in einem ersten Medium bereit, einschließlich einer
Quelle zum Bestrahlen eines Teils des ersten Mediums durch Hitzediffusion,
um akustische Energie zu erzeugen, die sich in einem zweiten Medium über eine
Oberfläche
des ersten Mediums als Antwort auf die Bestrahlung ausbreitet, eines
Detektors zum Erfassen der akustischen Energie und Bereitstellen
eines akustischen Signals als Antwort auf die akustische Energie
und eines Prozessors zum Bestimmen der Konzentration der Komponente
als Antwort auf das akustische Signal und Eigenschaften der Komponente.
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Unter
noch einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung
eine Vorrichtung zum Ausmessen einer Konzentration einer zu analysierenden
Substanz in einem ersten Medium bereit, einschließlich einer
Quelle zum Bereitstellen elektromagnetischer Energie bei Wellenlängen, die
den Absorptionseigenschaften der zu analysierenden Substanz entsprechen,
um einen Teil des ersten Mediums durch Hitzediffusion anzuregen,
um akustische Energie zu erzeugen, die sich in einem zweiten Medium
als Antwort auf die Anregung ausbreitet, eines Detektors zum Erfassen
der akustischen Energie und Bereitstellen eines akustischen Signals
als Antwort auf die akustische Energie und eines Prozessors zum
Bestimmen der Konzentration als Antwort auf das akustische Signal
und das Absorptionsspektrum der zu analysierenden Substanz.
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Unter
einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein
Verfahren zum Messen einer Konzentration einer zu analysierenden
Substanz in einem ersten Medium bereit, einschließlich der
Schritte des Bereitstellens elektromagnetischer Energie bei Wellenlängen, die
den Absorptionseigenschaften der zu analysierenden Substanz entsprechen,
um einen Teil des ersten Mediums durch Hitzediffusion anzuregen,
um akustische Energie zu erzeugen, die sich in einem zweiten Medium
als Antwort auf die Anregung ausbreitet, Erfassen der akustischen
Energie und Bereit stellen eines akustischen Signals als Antwort
auf die akustische Energie und Bestimmen der Konzentration als Antwort
auf das akustische Signal und das Absorptionsspektrum der zu analysierenden
Substanz.
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Unter
einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung eine
Vorrichtung zum Bestimmen einer Konzentration von Glukose in einem Körperteil
bereit, einschließlich
einer Quelle zum Bestrahlen eines Bereichs des Körperteils durch Hitzediffusion,
um akustische Energie zu erzeugen, die sich in der Luft über einer
Oberfläche
des Körperteils an
Antwort auf die Bestrahlung ausbreitet, eines Detektors zum Erfassen
der akustischen Energie und Bereitstellen eines akustischen Signals
in Antwort auf die akustische Energie und eines Prozessors zum Bestimmen
der Konzentration von Glukose in Antwort auf das akustische Signal
und Eigenschaften von Glukose.
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Unter
einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein
Verfahren zum Bestimmen einer Konzentration von Glukose in einem
Körperteil
bereit, einschließlich
der Schritte des Bestrahlens eines Bereichs des Körperteils
durch Hitzediffusion, um akustische Energie zu erzeugen, die sich
in Luft über
einer Oberfläche
des Körperteils
in Antwort auf die Bestrahlung ausbreitet, Erfassen der akustischen
Energie und Bereitstellen eines akustischen Signals in Antwort auf
die akustische Energie und Bestimmen der Konzentration von Glukose
als Antwort auf das akustische Signal und Eigenschaften von Glukose.
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Die
obigen und zusätzliche
Merkmale und Vorteile dieser Erfindung werden aus der genauen Beschreibung
und den beigefügten
Zeichnungsfiguren unten klar. In den Figuren und der schriftlichen Beschreibung
geben Bezugsziffern die verschiedenen Merkmale der Erfindung an,
gleiche Bezugsziffern beziehen sich auf gleiche Merkmale, durchgängig sowohl
in den Figuren als auch der schriftlichen Beschreibung.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
ein Diagramm einer nicht-invasiven fotoakustischen Messvorrichtung
gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung;
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2 ist
ein genaues Diagramm der in 1 dargestellten
Sonde;
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3 ist
ein Graph, der das Absorptionsspektrum von Glukose zeigt, das aus
einer 0,75-M Glukose/Wasser-Lösung
abgeleitet wurde;
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4 ist
ein Graph, der das Absorptionsspektrum von Wasser zeigt;
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5 ist
ein Graph, der abgeschätzte
prozentuale Veränderungen
in der Absorption einer 100 mg/dl Glukose/Wasser-Lösung über Wasser
zeigt;
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6 ist
ein Diagramm, das eine Laboranordnung für nicht-invasive fotoakustische
Messungen von Glukose in einer Glukose/Wasser-Lösung zeigt;
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7 ist
ein Graph, der fotoakustische Spektren einer gesättigten Glukose/Wasser-Lösung und von Wasser zeigt,
die durch die in 6 dargestellte Messvorrichtung
erzeugt worden sind; und
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8 ist
ein Graph, der den prozentualen Anstieg der normalisierten akustischen
Intensität
von Glukose über
Wasser gegen eine Glukosekonzentration für verschiedene Laserwellenlängen zeigt.
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GENAUE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Bezugnehmend
auf 1 ist ein nicht-invasives fotoakustisches System 10 zum
Messen einer Konzentration einer Probe dargestellt. Das nicht-invasive
fotoakustische System 10 nach der vorliegenden Erfindung
wird vorzugsweise verwendet, um Blutzuckerspiegel zu messen und
eine indirekte, reagenzienlose, differenzielle, fotoakustische Technik bereit
zu stellen, die auf eine Absorption in einer dünnen Oberflächenschicht reagiert. Insbesondere
ist in der vorliegenden Erfindung nur die Absorption in einer relativ
dünnen
Schicht der auszumessenden Probe, gekennzeichnet durch eine Hitzediffusionslänge, verantwortlich
für die
Erzeugung einer akustischen Emission. Das direkte fotoakustische
System 10 der vorliegenden Erfindung kann daher dazu verwendet werden,
die Absorption einer Probe sogar unter optisch dicken Bedingungen
zu sondieren.
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Die
vorliegende Erfindung ist nicht auf die Messung von Blutzuckerspiegeln
beschränkt,
sondern kann auch dazu verwendet werden, die Konzentration anderer
Substanzen oder zu analysierender Substanzen, insbesondere solcher
in menschlichem Körpergewebe,
zu messen. Beispielsweise kann die vorliegende Erfindung dazu verwendet
werden, Adenosintriphosphat, Blutalkohol, Blutgas, Hämoglobin, Cholesterin
und verschiedene Ionen in Blutströmen und Missbrauch von Drogen
zu überwachen.
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Wie
in den 1 und 2 dargestellt, umfasst das fotoakustische
System 10 eine Anregungsquelle 12, einen Controller/Modulator 14,
eine Sonde 16, einen Lock-In-Verstärker 18 und einen
Prozessor 20 zum Messen der Konzentration einer Probe,
wie beispielsweise Glukose. Die Anregungsquelle stellt elektromagnetische
Energie bereit, die dazu verwendet wird, das Gewebe, wie beispielsweise
Haut, zu bestrahlen. Die Ausgabe der Strahlung der Anregungsquelle 12 bei
der gewünschten
Wellenlänge wird
durch eine Übertragungsvorrichtung 22,
wie beispielsweise ein faseroptisches Bündel, eingekoppelt, welches
die elektromagnetische Energie auf die Körperoberfläche 24 strahlt. Die
vorliegende Erfindung ist nicht auf eine Verwendung der Übertragungsvorrichtung 22 beschränkt. Stattdessen
kann die Ausgabe der Strahlung der Anregungsquelle 12 direkt
auf die Körperoberfläche 24 oder
indirekt durch die Übertragungsvorrichtung 22 übertragen
werden. Für
Darstellungszwecke wird jedoch eine Übertragungsvorrichtung 22 in
Form eines faseroptischen Bündels verwendet.
Bei Bestrahlung wird akustische Energie durch die Absorption der
elektromagnetischen Energie in einer relativ dünnen Schicht der auszumessenden
Probe erzeugt, gekennzeichnet durch eine Hitzediffusionslänge, wie
weiter unten genauer beschrieben.
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Wie
genauer in 2 dargestellt, wird die akustische
Energie durch die Sonde 16 erfasst, welche eine Messzelle 26,
eine Referenzzelle 28, ein Fenster 30 und ein
Differenzmikrofon 32 umfasst. Eine akustische Welle wird
in der Messzelle 26 durch Hitze- bzw. Wärmeübertrag von der dünnen Schicht des
bestrahlten Gewebes 24 erzeugt. Insbesondere ist die Ausgabe
der Strahlung durch die Übertragungsvorrichtung 22,
wie beispielsweise ein faseroptisches Bündel, gekoppelt, welche eine
Probe, wie beispielsweise Gewebe, bestrahlt. Absorption des Lichtstrahls
führt zu
einer periodischen Aufheizung des Gewebes an oder in der Nähe der Gewebeoberfläche 24.
Die Strahlung wird durch das Fenster 30 der Messzelle 26 auf
die Gewebeoberfläche
fokussiert. Die Messzelle 26 ist an einem Ende mit dem Fenster 30 luftdicht
versiegelt, das über
der Messzellenöffnung
angebracht ist. Das Fenster 30 wird vorzugsweise aus einem
geeigneten Material hergestellt, das aufgrund der Lichtübertragung
von der Anregungsquelle 12 ausgewählt wird. Da der Laserstrahl
mit bestimmten Frequenzen moduliert ist, ist die Temperatur des
Gewebes ebenfalls mit der gleichen Frequenz in dem Bereich moduliert,
auf den der Laserstrahl einfällt.
Die Luft 38 in Kontakt mit der Gewebeoberfläche 24 in
der Messzelle 26 wird wiederum periodisch mit der gleichen
modulierten Frequenz aufgeheizt. Aufgrund dieser periodischen Temperaturschwankung
der Luft in der Messzelle 26 dehnt sich die Luft periodisch
aus, und kontrahiert entsprechend, wodurch eine periodische akustische
Welle mit der gleichen modulierten Frequenz in der Messzelle 26 erzeugt
wird. Diese akustische Welle wird durch das Differenzmikrofon 32 erfasst,
dessen eines Ende 40 in der Messzelle 26 positioniert
ist, und dessen anderes Ende 42 sich in der Referenzzelle 28 befindet.
Absorption des Lichts in der Luft 38 selbst ist minimal,
und daher tritt im Wesentlichen die gesamte Aufheizung aufgrund
der Absorption des Lichts in der dünnen Schicht des bestrahlten
Gewebes 24 auf.
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Die
Mess- und Referenzzellen 26 und 28 sind vorzugsweise
Luftzellen, die zueinander eng beabstandet sind, typischerweise
so, dass ihre äußeren Ränder innerhalb
von 1 mm bis 1 cm voneinander angeordnet sind, und zwar weit genug
entfernt, dass eine Strahlung nicht von einer Zelle zur anderen streut.
Die Enden 40 und 42 der Mess- und Referenzzellen 26 bzw. 28 werden
durch die Oberfläche 24 eines
Körperteils
gebildet. Die Ränder
der Zellen 26 und 28 werden vorzugsweise auf die
Körperoberfläche 24 gedrückt, um
im Wesentlichen abgedichtete Räume
innerhalb jeder entsprechenden Zelle 26 und 28 zu
bilden. Die Differenzzellen 26 und 28 verhindern
ein Überlasten
des Lock-In-Verstärkers 18 aufgrund
von Körperrauschen,
typischerweise erzeugt durch Muskelkrämpfe und/oder einen pulsierenden Blutfluss
durch subkutane Gefäße. Jede
Zelle 26 und 28 hat ihren entsprechenden akustischen
Ausgang 40 bzw. 42 mit einem Geräuschanschluss
des Differenzmikrofons 32 verbunden, welches den Unterschied
in der akustischen Antwort von den zwei eng beabstandeten Zellen 26 und 28 misst,
während
sie gegen die Körperoberfläche 24 gedrückt werden.
Ein fotoakustisches Signal wird in der Messzelle 26 durch Bestrahlen
der Körperoberfläche 24 erzeugt.
Beim Betrieb befindet sich die Messzelle 26 daher, bei
Bestrahlung der Körperoberfläche 24,
oberhalb einer laserbestrahlten Körperoberfläche 46, und die Referenzzelle 28 befindet
sich über
einer nicht durch den Laser bestrahlten Körperoberfläche 48. Körperrauschen,
welches zu Zeiten in beiden Zellen 26 und 28 erzeugt
wird, wird durch das Differenzmikrofon 32 unterdrückt. Insbesondere
werden die Rauschsignale sowohl von der Mess- als auch der Referenzzelle 26 und 28,
typischerweise fast gleich in Bezug auf Größe und Phase, durch das Differenzmikrofon 32 ausgelöscht. Das
Differenzmikrofon trennt daher das akustische Signal vom Hintergrundrauschen.
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Die
erfassten Signale von der Sonde 16 werden dann an den Lock-In-Verstärker 18 angelegt, welcher
das Ausgabesignal vom Differenzmikrofon 32 aufnimmt und
mittelt. Der Lock-In-Verstärker 18 extrahiert
aus dem Ausgangssignal auch nur solche Signale, welche die gleiche
Frequenzkomponente wie die Modulationsfrequenz des ausgestrahlten Lichts
aufweisen, das durch die Anregungsquelle 12 unter der Steuerung
des Controllers/Modulators 14 erzeugt worden ist. Die extrahierte
Frequenzkomponente wird dann an den Prozessor 20 angelegt,
typischerweise ein Mikroprozessor-Datenerfassungssystem. Der Prozessor 20 kann
eine Frequenzdomänen-Analyse
einführen,
um die zeitweilige Frequenzantwort des extrahierten akustischen
Signals zu analysieren, um das Signal-zu-Rausch-Verhältnis zu verbessern.
Eine chemometrische Spektralanalysentechnik kann ebenfalls verwendet
werden, um das beobachtete fotoakustische Spektrum abzuleiten, um die
Erfassungsgrenze und Genauigkeit zu verbessern.
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Das
fotoakustische System 10 der vorliegenden Erfindung misst
Glukose innerhalb einer charakteristischen Hitzediffusionslänge von
der Oberfläche 24 eines
Mediums, beispielsweise eines Körperteils, d.h.
der Haut. Die Hitzediffusionslänge
wird in Übereinstimmung
mit der folgenden Gleichung definiert: Diffusionslänge = (D/π·f)0,5 (1)wobei
- D
- = Wärmeleitfähigkeitskoeffizient
(cm2/s)
- f
- = Modulationsfrequenz
der Anregungsquelle (Hz)
- π
- = 3.14159265 (Konstante)
ist.
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Der
Leitfähigkeitskoeffizient
(D) wird gemäß der folgenden
Gleichung definiert: D = k/(ρ·c) (2)wobei
- k
- = Wärmeleitfähigkeit
(cal/cm·s·°C)
- c
- = Wärmekapazität des Materials
(cal/g·°C)
- ρ
- = Dichte des Materials
(g/cm3)
ist.
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Beispielsweise
würde nach
Gleichung (2), unter der Annahme einer Wärmekapazität (c) von 0,8 cal/g·°C und einer
Wärmeleitfähigkeit
bzw. Wärmediffusion
(k) von 0,0015 +/– 0,003
cal/cm·s·°C bei 23–25°C der Diffusionskoeffizient
(D) einer typischen Haut ungefähr
7 × 10–4 cm2/s betragen. Nach Gleichung (1) würde für einen
WärmeLeitfähigkeitskoeffizienten
(D) von ca. 7 × 10–4 cm2/s für
eine typische Haut und einen Diodenlaser mit einer Modulationsfrequenz
(f) von 1 Hz die Wärmediffusionslänge einer typischen
Haut ca. 150 μm
betragen. Daher kann eine Diffusionslänge von ca. 100 bis 200 μm mit einer geeigneten
Auswahl der Frequenz des ausgestrahlten Lichts erreicht werden.
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Die
vorliegende Erfindung ist daher insbesondere nützlich zum Überwachen in solchen Körperflächen, in
welchen die Oberhaut bzw. Hormhautschicht relativ dünn ist und
Glukose innerhalb der dünnen
Schicht unterhalb der Gewebeoberfläche erreichbar ist. Die innere
Lippe ist ein bevorzugter Körperteil,
weil ihre Schleimhaut relativ dünn
ist, typischerweise im Bereich von ca. 50 bis 100 μm. Glukose
in Interstitialflüssigkeit
oder in Kapillarblutgefäßen unterhalb
der Schleimhaut kann daher innerhalb von 100 bis 200 μm einer abgeschätzten Diffusionslänge, wie
oben diskutiert, zugegriffen werden. Da Glukose in Interstitialflüssigkeit
allgemein gut mit derjenigen in Blut im Gleichgewicht steht, kann
die vorliegende Erfindung dazu verwendet werden, Glukose in der
Gewebeflüssigkeit
als auch in den kapillaren Blutgefäßen zu messen.
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Die
vorliegende Erfindung ist relativ immun gegenüber trüben Bedingungen. Insbesondere
läuft der
optische Absorptionsprozess weiter, wie es die fotoakustische Erzeugung
tut, obwohl das einfallende Licht durch Streumedien, wie beispielsweise
rote Blutzellen, Gewebe und Blutgefäßwände gestreut werden kann. Obwohl
das Vorhandensein von Streuzentren den Radius des interaktiven Gebiets
erhöhen kann,
sollte die fotoakustische Antwort fast die gleiche bleiben. Dies
ist insbesondere wichtig, da biologisches Gewebe ein Medium ist,
welches dazu neigt, Licht hochgradig zu streuen.
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Die
Anregungsquelle 12 ist vorzugsweise bei Wellenlängen betreibbar,
welche mit denjenigen Wellenlängen übereinstimmen,
bei denen die Absorption der auszumessenden Substanz relativ stark
und die Absorption jeglicher interferierender Substanzen, wie beispielsweise
Wasser, relativ schwach ist. Beispielsweise wird, Bezug nehmend
auf den Graphen 34 in 3, zum Bestimmen
der Konzentration von Glukose in einem Blutstrom, die Anregungsquelle 12 vorzugsweise
auf die Absorptionsbänder
von Glukose in den Spektralbereichen von ca. 1520–1850 nm
und ca. 2050–2340
nm abgestimmt, um eine starke fotoakustische Emission zu induzieren.
In diesen Wellenlängenbereichen
ist die Wasserabsorption relativ schwach und die Glukoseabsorption
relativ stark. Daher ist erfindungsgemäß bei den oben benannten Wellenlängenbereichen,
obwohl Gewebe einen hohen Prozentsatz an Wasser aufweisen kann,
die elektromagnetische Strahlung in der Lage, durch das Gewebe bis
zu einer ausreichenden Tiefe hindurchzudringen, um genaue Messungen
zu ermöglichen. Trotz
der Wasserabsorption wird das akustische Signal, das durch die Absorption
elektromagnetischer Strahlung durch Glukose erzeugt wird, nicht
durch das durch Wasser erzeugte überlagert.
Insbesondere wenn elektromagnetische Energie auf Glukose bei den
oben bestimmten Wellenlängen
auftrifft, absorbiert die Glukose die Energie optisch, induziert
einen Temperaturanstieg und erzeugt eine akustische Emission indirekt
in der Luft. Die akustische Emission, welche durch die Glukose erzeugt
wird, wird zum Mikrofon als eine Serie von Pulsen oder Wellen übertragen.
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Bezugnehmend
auf 1 mag die Anregungsquelle 12 eine Vielzahl
von Laserdioden sein. Eine Laserdiode ist allgemein bevorzugt aufgrund
ihrer kompakten Größe und geringen
Kosten. Da der abstimmbare Wellenlängenbereich eines Diodenlasers
nicht groß genug
sein mag, um die gewünschten Wellenlängenbetriebsbereiche
abzudecken, mag in einigen Fällen,
wie beispielsweise für
die Messung der Konzentration von Glukose, eine Vielzahl von Laserdioden,
die jeweils variable abstimmbare Wellenlängen aufweisen, dazu verwendet
werden, elektromagnetische Energie zu erzeugen, um mit den Wellenlängenbereichen überein zu
stimmen, bei denen die Absorption am stärksten ist. In einem solchen
Fall wird der sich von den Dioden ergebende Strahl direkt oder durch
die Übertragungsvorrichtung 22,
wie beispielsweise ein faseroptisches Bündel, geliefert, um die Körperoberfläche 24,
wie in 2 gezeigt, zu bestrahlen. Die Übertragungsvorrichtung 22 ist
nicht auf ein faseroptisches Bündel
beschränkt,
sondern kann stattdessen jeder Wellenleiter sein, der es der elektromagnetischen
Strahlung, welche durch die Anregungsquelle erzeugt wird, ermöglicht,
verlässlich
zur Körperoberfläche 24 übertragen
zu werden.
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Zusätzlich ist
die vorliegende Erfindung nicht auf die Verwendung eines oder mehrerer
Diodenlaser als der Anregungsquelle 12 beschränkt. Stattdessen
mag die vorliegende Erfindung einen Vorteil aus herkömmlichen
oder neu entwickelten kohärenten und
nicht kohärenten
Lichtquellen, als auch aus Festkörpervorrichtungen
ziehen. Solche bekannten Quellen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf,
Leuchtdioden (LED), optische parametrische Oszillatorlaser (OPO),
Fourier-transformierte Infrarot (FTIR)-basierte Lichtquellen und
andere nicht kohärente
Lichtquellen, wie beispielsweise Heizdrähte und Lampen. OPO-Laser werden
in "Optical Parametric
Oscillators", Laser
Handbook, von E. Smith, F.T. Arecchi und E.O. Schultz-Dubois (North
Holland Amsterdam, 1972), Band I, Seiten 837–895, beschrieben. FTIR-basierte
kontinuierliche Lichtquellen werden in "Quantitative Depth Profiling of Layered
Samples Using Phase-Modulation FTIR Photoacoustic Spectroscopy", von Roger W. Jones
und John F. McClelland, Applied Spectroscopy, Band 50, Nr. 10, 1996, diskutiert.
Wie bei der Verwendung einer Vielzahl von Diodenlasern mag es wünschenswert
sein, ein oder mehrere Lichtquellen in Kombination zu verwenden, um
das gewünschte
Spektrum an Wellenlängen
zu erzeugen.
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Die
hierin vorgestellten Beispiele sind dazu gedacht, bestimmte praktische
Beispiele der Erfindung darzustellen und sind nicht dazu gedacht,
die vorliegende Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
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Bezugnehmend
auf 3 ist ein Graph 34 des Absorptionsspektrums
von Glukose, das aus einer 0,75-M (oder 13,5 g/dl) Glukose/Wasser-Lösung abgeleitet
worden ist, gezeigt. Das Absorptionsspektrum von Glukose wurde gemessen,
um geeignete Laserwellenlängen
für Glukosemessungen
zu bestimmen. Insbesondere wurde ein Fourier Transform Infrared
(FTIR)-Spektrometer, in diesem Fall ein Galaxy Model 7600 von Mattson
Instruments aus Madison, Wisconsin, mit einer spektralen Auflösung von
2 cm–1 verwendet,
um das Absorptionsspektrum einer Glukose/Wasser-Lösung
in einer Zelle mit einer Pfadlänge
von 0,5 mm zu messen. Das Absorptionsspektrum von Glukose, das in 3 dargestellt
ist, wurde abgeleitet durch Subtrahieren der Absorption von Wasser
alleine von derjenigen der Glukose-Lösung. Die zwei relativ starken
Spitzen 46 und 48 der Glukoseabsorption liegen
bei ca. 1600 und 2120 nm, und die zwei schwächeren Spitzen 50 und 52 liegen bei
ca. 2270 und 2320 nm.
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Bezugnehmend
auf 4 ist ein Graph 54 des Absorptionsspektrums
von Wasser dargestellt. Die Glukoseabsorptionsspitzen, in 3 gezeigt,
fallen in die Wasserabsorptions-Übertragungsfenster. Sogar
in den Wasserübertragungsfenstern
ist die Absorption durch Wasser weit stärker als die durch Glukose
im interessierenden Konzentrationsbereich. Beruhend auf 4 beträgt die Absorptionstiefe
von Wasser 56 und 68 ca. 0,57 und 4,8 mm bei ca.
2120 bzw. 1600 nm. Die Absorptionstiefe ist definiert als der Abstand,
bei welchem das einfallende Licht um 1/e verringert wird (wobei
e = die Basis des Systems natürlicher
Logarithmen mit dem ungefähren
numerischen Wert 2,71828). So lange die Absorptionstiefe größer als
die abgeschätzte
Hitzediffusionslänge
ist, können
effektive Messungen durchgeführt
werden.
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Bezugnehmend
auf 5 ist ein Graph 60 der prozentualen Änderung
in der Absorption einer 100 mg/dl Glukose/Wasser-Lösung dargestellt,
wie abgeschätzt
aus derjenigen bei einer 7,5-M Glukose/Wasser-Lösung, die in 3 gezeigt
ist, im Vergleich zu der von Wasser alleine (4). Der
positive Wert gibt einen Anstieg in der Absorption aufgrund des
Vorhandenseins von Glukose an. Der negative Wert gibt einen Abfall
in der Wasserabsorption aufgrund der Ersetzung von Wassermolekülen durch Glukose
an. Der Anstieg erreicht ein Maximum 62 von ca. 0,12 %
bei 1600 nm und ein weiteres Maximum 64 von ca. 0,057 %
bei 2120 nm. Bezugnehmend auf die 3 und 5 mag,
obwohl die Absorptionsspitze 48 bei 2120 nm für Glukose
stärker als
die Absorptionsspitze 46 bei 1600 nm ist, der Absorptionspeak 46 bei
der 1600 nm-Spitze
eine höhere
Empfindlichkeit ergeben aufgrund des höheren Prozentsatzes 62 (um
ca. einen Faktor von 2,1) über die
Wasserabsorption, wie in 5 gezeigt.
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Ein
Fachmann wird erkennen, dass die vorliegende Erfindung auf ein Bereitstellen
einer indirekten, fotoakustischen Technik gerichtet ist, die auf
eine Absorption in einer dünnen
Oberflächenschicht
reagiert und nicht auf die in 1 gezeigte
Konfiguration beschränkt
ist. Insbesondere mag in Übereinstimmung
mit einer anderen Ausführungsform
der Erfindung die vorliegende Erfindung daran angepasst sein, mit
einem Mikrofon verwendet zu werden, das sich oberhalb der Oberfläche zum
Erfassen der akustischen Welle befindet. Zusätzlich ist die vorliegende Erfindung
nicht auf die Verwendung eines Lock-In-Verstärkers zum Extrahieren des erfassten akustischen
Signals aus interferierenden Signalen, wie beispielsweise Hintergrundrauschsignalen,
beschränkt.
Stattdessen können
ein digitales Oszilloskop oder andere Datenerfassungsvorrichtung
verwendet werden, um das akustische Signal zu mitteln und es dann
von jeglichen interferierenden Signalen zu unterscheiden.
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Beim
Betrieb kann die vorliegende Erfindung dazu verwendet werden, fotoakustische
Messungen von Glukose/Wasser-Lösungen
bei verschiedenen Glukosekonzentrationen bereitzustellen, wie in
der Laboranordnung der vorliegenden Erfindung 66 dargestellt,
die in 6 gezeigt ist. Ein Co:Mg:F2-Laser 68 von
Schwartz Electro-Optics, Inc. aus Orlando, Florida stellt eine Ausgabewellenlänge bereit,
die von ca. 1900 bis 2500 nm abstimmbar ist, die als Anregungsquelle
verwendet wurde. Der Laser 68, welcher bei ca. 1 Hz gepulst
ist, wird mittels eines Abstimmspiegels 70 gerichtet auf
eine, und dann mittels einer Linse 72 fokussiert in eine
Glukose/Wasser-Lösung 74 in
einem 50-ml-Glasbecher. Ein Mikrofon 76, das in der Luft
oberhalb der Glukose/Wasser-Lösung 74 angeordnet
ist, wird dazu verwendet, die sich ergebende akustische Welle 78 zu überwachen,
die wie oben diskutiert indirekt erzeugt wird. Die Ausgabe vom Mikrofon 76 wird
an einen Vorverstärker 94 zur Verstärkung angelegt.
Das verstärkte
Signal wird dann an ein Aufnahmegerät 80 angelegt, in
diesem Fall ein digitales Oszilloskop von Tektronix aus Wilsonville,
Oregon zum Aufnehmen und Mitteln von ca. 20 Pulsen bei jeder Wellenlängeneinstellung.
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Ergebnisse
der mittels der vorliegenden Laboranordnung 66 durchgeführten Messungen
sind im Graph 82 dargestellt, der in 7 gezeigt
ist. Die normalisierte akustische Intensität ist als I/E gegeben, wobei
I die Spitze der akustischen Intensität ist und E die einfallende
Laserenergie ist. Glukose hat eine relativ breite und starke Spitze
bei ca. 2120 nm, und zwei schwächere
Spitzen 86 und 88 bei ca. 2270 bzw. 2320 nm. Diese
Spitzen 84, 86 und 88 sind konsistent
mit dem, was aus dem in 3 gezeigten Glukoseabsorptionsspektrum
zu erwarten war. Die vorliegende Erfindung kann daher dazu verwendet werden,
Glukose sogar unter einer optisch dicken Bedingung zu messen.
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8 ist
ein Graph 90, der den prozentualen Anstieg in der normalisierten
fotoakustischen Intensität
von Glukose über
Wasser gegen die Glukosekonzentration für verschiedene Anregungswellenlängen zeigt.
Die fotoakustische Intensität
ist ungefähr
linear proportional zur Glukosekonzentration über eine 20-fache Schwankung
in der Konzentration. Der Anstieg in der fotoakustischen Intensität 92 über Wasser
beträgt
ca. 7,7 % bei ca. 4000 mg/dl für
eine Anregungswellenlänge
von 2147 nm.
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Die
vorliegende experimentelle Anordnung zeigte, ohne Hilfe eines Datenanalysealgorithmus, die
Fähigkeit,
die Glukosekonzentration auf 200 mg/dl zu messen. Die Erfassungsgenauigkeit
kann um einen Faktor von ca. 2,1 verbessert werden durch Umschalten
auf eine Anregungswellenlänge
von ca. 1600 nm, wie in 5 gezeigt. Ferner wird jeglicher in 8 gezeigte
experimentelle Fehler hauptsächlich
durch die Schwankung in der Laserpulsenergie bewirkt. Eine Schwankung
von Puls zu Puls vorliegenden Co:MgF2-Laser
ist relativ hoch, nämlich
ca. 10 bis 20 %. Die Messempfindlichkeit kann weiter wesentlich
verbessert werden durch Verwendung eines stabileren Lasers. Ein
Diodenlaser ist dafür
bekannt, dass er sehr stabil mit Fluktuationen von weniger als ca.
0,1 % über
einen langen Zeitraum von mehreren zehn Minuten ist. Durch Extrapolieren
der vorläufigen
Daten auf das, was von einem Diodenlaser bei ca. 1600 nm erwartet
werden kann, kann die hohe Empfindlichkeit, die für einen
interessierenden physiologischen Konzentrationsbereich von ca. 30 bis
400 mg/dl benötigt
wird, erreicht werden.
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Es
wird dem Fachmann klar sein, dass die vorliegende Erfindung nicht
auf das beschränkt
ist, was oben gezeigt und beschrieben worden ist, noch auf die unmittelbar
oben beschriebenen Größenabmessungen
der physikalischen Implementierung. Der Umfang der Erfindung ist
ausschließlich
durch die folgenden Ansprüche
beschränkt.