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Die
Erfindung betrifft eine Vorrichtung sowie ein Verfahren zum Herstellen
eines lyophilisierten Materials, bei welchem das Material zunächst
mittels eines Lösungsmittels in eine flüssige
Lösung überführt wird und nachfolgend
diese Lösung lyophilisiert wird.
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Die
Gefriertrocknung oder Lyophilization ist beispielsweise in der pharmazeutischen
Industrie ein wichtiges Verfahren zur Stabilisierung von Stoffen und
Zubereitungen, die in wässriger Lösung hydrolysiert
oder auf andere Weise inaktiviert werden. In der Lebensmittelindustrie
dient sie zur Haltbarmachung von wasserhaltigen Produkten, die ohne
Kühlung längere Zeit gelagert werden sollen, z.
B. Mahlzeiten für Raumflüge oder Expeditionen,
sowie zur Herstellung hochwertiger wässriger Trockenextrakte.
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Viele
biotechnologisch hergestellte Stoffe, deren Bedeutung als Arzneimittel
in Zukunft noch zunehmen wird, sind hydrolyseempfindlich. Deshalb
ist zu erwarten, dass auch der Bedarf an Gefriertrocknungskapazität
zunehmen wird.
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Die
Lyophilization oder Gefriertrocknung ist beispielsweise aus der
EP 0 278 039 A ,
EP 0 343 569 B sowie
WO 97/20181 bekannt. Bei
dieser bekannten Technik wird das Material im Vakuum getrocknet,
wobei flüssige Bestandteile, wie Wasser, ausgefroren und
im gefrorenen Zustand verdampft werden. Bei typischen biologischen
bzw. medizinischen Materialien ist neben der schonenden Behandlung
ein weiteres Erfordernis die Sterilität während
des Prozesses. Bei den bekannten Verfahren ist vor allem ein ineffizienter
Wärmeübergang problematisch, Trocknungszyklen
dauern typischer Weise 20 bis 40 Stunden.
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Bei
konventioneller Gefriertrocknung wird die Trocknungsgeschwindigkeit
durch den langsamsten Schritt bestimmt, nämlich die Diffusion
des Lösungsmittels durch den porösen Trockenkörper,
der sich bei der Sublimation über dem Eis bildet. Dabei
sind in der Regel gegen Ende des Prozesses einige Zentimeter durch
Knudsen-Strömung zu überwinden, bei der die Diffusionsgeschwindigkeit
von Lösungsmittelmolekülen in der Gasphase durch
Kollisionen mit den Porenwänden herabgesetzt wird. Bei
der bisher in der pharmazeutischen Industrie üblichen Trocknung in
Vials steht nur die obere Zylinderfläche des Füllguts
zur Sublimation zur Verfügung, während der Stofftransport
durch den Mantel und die untere Fläche durch das undurchlässige
Gefäß verhindert wird. Problematisch ist bei der
Gefriertrocknung im Vakuum auch der Energieübergang von
den beheizten Stellflächen an die Eisoberfläche,
an der die Sublimation erfolgt. Der Wärmeübergang
erfolgt im Wesentlichen durch Wärmeleitung im Gas bei reduziertem Druck.
Durch das Teilvakuum wird zwar einerseits die mittlere freie Weglänge
der Lösemittelmoleküle außerhalb des
Trockenkörpers vergrößert und ihre Diffusionsgeschwindigkeit
erhöht, gleichzeitig wird aber die Wärmeleitfähigkeit
des Gases verringert, so dass der für die Sublimation erforderliche
Wärmestrom zwischen Heizflächen und Eisoberfläche
bei gegebener Temperaturdifferenz abnimmt. Auch die Regelcharakteristik
des Systems wird nachteilig beeinflusst, weil es auf Änderungen
der Heizflächentemperatur umso träger reagiert,
je geringer der Restgasdruck ist.
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In
der
US 7,007,406 B2 wird
ein Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Lyophilisaten
bei atmosphärischem Druck beschrieben, bei dem Tröpfchen
in einen kalten Gasstrom gesprüht, dadurch eingefroren
und anschließend auf einer Sammeloberfläche (collector)
zu einem Pulver gefriergetrocknet werden.
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Aus
der
DE 10 2004
005 660 A1 ist eine Vorrichtung und ein Verfahren bekannt,
bei welchen die aus dem zu lyophilisierenden Material und einem
Lösungsmittel bestehende Lösung in ein sich in
vertikaler Richtung erstreckendes und evakuiertes Einfrierrohr mittels
eines Injektors injiziert wird, wobei sich an das untere Ende des
Einfrierrohres ein Trockenraum anschließt, in welchem ein
nach oben gerichteter Gasstrom, d. h. entgegen der Fallrichtung
der injizierten Tröpfchen aufrechterhalten wird. Nach dem
Einfrieren der Tröpfchen innerhalb des Einfrierrohes werden
die Einspartikel in Teilmengen diskontinuierlich in einen Trockenraum
ausgeschleust und mit einer entgegen gerichteten wärmeren
Strömung eines Trockengases im Trockenraum verdünnt
und erwärmt. Während der Primärtrocknung
sedimentieren die Partikel langsam in der aufsteigenden turbulenzarmen
Verdrängungsströmung des Trockengases, wobei die
Temperatur des Trockengases unterhalb der Kollapstemperatur des
Trockengutes liegt. Mit fortschreitender Trocknung verlieren die
injizierten Tropfen oder Partikel zunehmend an Gewicht. Dadurch
verschiebt sich das Gleichgewicht der an den Teilchen angreifenden
Gravitations- und Reibungskräfte und die Partikel steigen
allmählich innerhalb des aufwärts gerichteten
Gasstromes des Trockengases auf, bis sie letztendlich am oberen
Ende des Trockenraumes ausgetragen und ausgesondert werden können.
Das Prinzip der atmosphärischen Trocknung wird insoweit
mit dem der Windsichtung verknüpft. Bei der bekannten Vorrichtung,
von der die Erfindung ausgeht, macht jedoch die Prozessführung erhebliche
Schwierigkeiten und insbesondere ist eine kontinuierliche und damit
rationelle Herstellung von Lyophilisaten in Form kleiner kugelförmiger
Teilchen mit enger Größenverteilung, sogenannten
Sphärolyophilisaten, nicht möglich.
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Ausgehend
von diesem Stand der Technik besteht die Aufgabe der vorliegenden
Erfindung darin, eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Herstellung
eines lyophilisierten Materials vorzuschlagen, welches die eingangs
genannten Nachteile überwindet und eine kontinuierliche
rationelle Herstellung von Sphärolyophilisaten mit enger
Größenverteilung ermöglicht.
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Zur
Lösung der gestellten Aufgabe wird erfindungsgemäß eine
Vorrichtung gemäß den Merkmalen des Patentanspruches
1 vorgeschlagen.
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Ein
erfindungsgemäßes Verfahren zur Lösung
der gestellten Aufgabe ist Gegenstand des Patentanspruches 13.
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Vorteilhafte
Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung sind Gegenstand
der jeweiligen abhängigen Ansprüche.
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Der
erfindungsgemäße Vorschlag sieht vor, den innerhalb
des Einfrierrohres vorherrschenden und nach oben gerichteten, d.
h. entgegen der Fallrichtung der injizierten Tröpfchen
gerichteten Gasstrom des Trockengases in einem geschlossenen System
zu führen, in dem das Trockengas am oberen Ende der Trockenkammer
ausgetragen und über eine Rückführleitung
erneut der Eintrittsöffnung der Trockenkammer zugeführt
wird, wobei innerhalb der Rückführleitung ein
Kondensator für die Abscheidung des im Trockengas enthaltene
Lösungsmitteldampfes und für die Kühlung
des Trockengases angeordnet ist.
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Darüber
hinaus ist in der Rückführleitung ein Strömungsteiler
vorgesehen, mittels dessen ein Teilstrom des in der Rückführleitung
zur Eintrittsöffnung der Trockenkammer führbaren
Trockengases abzweigbar und einer Tiefkühleinrichtung zuführbar
ist, in welcher der abgezweigte Teilstrom eine weitere Abkühlung
erfährt. Die Tiefkühleinrichtung selbst ist über
eine Speiseleitung mit dem Einfrierrohr verbunden, dergestalt, dass
das Einfrierrohr mit dem abgezweigten Teilstrom des Trockengases
aus der Tiefkühleinrichtung beaufschlagbar ist. Insofern
wird der abgezweigte Teilstrom über das Einfrierrohr wieder der
Trockenkammer zugeführt, so dass die Massenbilanz ausgeglichen
ist und das gesamte Trockengas in einem geschlossenen Kreislauf
geführt wird. Dabei wird jedoch das Einfrierrohr permanent
mit extrem gekühlten Gas beaufschlagt, was die hochpräzise
Injektion und Lyophilisierung von Tröpfchen bzw. daraus
erhaltenen Partikeln mit enger Größenverteilung, sogenannten
Sphärolyophylisaten, in einem kontinuierlichen Prozess
gewährleistet.
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Erfindungsgemäß wird
somit die im Einfrierrohr abwärts, d. h. in vertikaler
Fallrichtung der injizierten Tröpfchen gerichtete Strömung
des kalten Einfriergases im unteren Bereich der Trockenkammer durch
die entgegengesetzte aufwärts gerichtete Strömung
des wärmeren Trockengases verdünnt und deren Richtung
umgekehrt. Das gleiche gilt für die Bewegungsrichtung der
im Einfrierrohr aus den injizierten Tröpfchen entstandenen
gefrorenen Partikel. In einem geschlossenen Kreislauf wird das Trockengas
am oberen Ende der Trockenkammer mit den getrockneten Partikeln
ausgetragen und nach Abscheidung der Partikel, Trocknung und Temperierung
der Trockenkammer an deren unterem Ende wieder zugeführt.
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Im
Sinne der Erfindung wird unter dem Begriff „Lösungsmittel” typischerweise
Wasser verstanden, wobei jedoch auch andere Flüssigkeiten
mit geeignetem Siedepunkt und geeigneten Löseeigenschaften
in Betracht kommen.
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Das
als Trockengas in dem Trockenraum geführte Gas und das
abgezweigte, in das Einfrierrohr geleitete Gas sind identisch zusammengesetzt,
aber von unterschiedlicher Temperatur. Dabei handelt es sich typischerweise
um Luft, aber auch andere Gase, wie z. B. Stickstoff, Helium oder
Wasserstoff können hierfür verwendet werden.
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Die
mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung und dem
Verfahren herstellbaren Sphärolyophilisate können
vorteilhaft als Träger von Arzneistoffen, z. B. für
pulmonale Applikation mit Durchmessern zwischen 5 bis 50 μm
oder zur topischen Anwendung am Auge oder auf Schleimhäuten
mit Durchmessern zwischen 100 und 250 μm eingesetzt werden.
Dabei gewährleistet die enge Partikelgrößenverteilung
eine vollständigere Kontrolle des Dispositionsmusters als sie
bei Pulvern mit breiterer Partikelgrößenverteilung möglich
ist, wie sie durch Mahlung oder Sprühtrocknung entstehen.
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In
einer Ausgestaltung der Erfindung ist die Trockenkammer in Form
eines annähernd rotationssymmetrischen, vertikal angeordneten
Doppelkegels ausgebildet, d. h. die Trockenkammer erweitert sich inwendig
ausgehend von der am unteren Ende derselben ausgebildeten Eintrittsöffnung
kegelförmig und verjüngt sich anschließend
zur am oberen Ende derselben angeordneten Antrittsöffnung
kegelförmig.
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Insofern
werden die in das Einfrierrohr erfindungsgemäß injizierten
Tröpfchen im entgegengesetzten und wärmeren Trockengasstrom
innerhalb der Trockenkammer turbulenzarm verdünnt. Durch die
Geometrie des sich kegelförmig erweiternden unteren Teils
der Trockenkammer, dessen Querschnitt von unten nach oben zunächst
zunimmt, entsteht in der Strömung des aufsteigenden Trockengases
ein Geschwindigkeitsgradient, in dem die aus den injizierten Tröpfchen
gebildeten gefrorenen Partikel unter dem Einfluss von Gravitation
und Reibung mit dem Trockengas eine Gleichgewichtslage in Richtung
der vertikalen Achse der vorzugsweise rotationssymmetrischen Trockenkammer
einnehmen.
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Die
Geschwindigkeit des Trockengasstroms sowie die Größen
der Tröpfchen werden so aufeinander abgestimmt, dass die
weitgehend aus Eis bestehenden Partikel etwa im unteren Viertel
der Trockenkammer stationär werden. Die Wandtemperatur
des unteren Teils der Trockenkammer wird so eingestellt, dass sie
zwischen der Eintrittstemperatur des Trockengases in die Trockenkammer
und der Kollapstemperatur der Partikel liegt. Typische Werte für
die Wandtemperatur der Trockenkammer in diesem unteren Bereich liegen
zwischen 200 und 250 K.
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Im
Verlauf der Trocknung verschiebt sich das Gleichgewicht von Gravitations-
und Reibungskräften ständig, weil die Masse der
Partikel durch Sublimation des gefrorenen Lösungsmittels
abnimmt, ohne dass sich die Abmessungen der Partikel wesentlich ändern.
Deshalb verschiebt sich die Gleichgewichtslage der Teilchen in der
divergenten Gasströmung im unteren Teil der Trockenkammer
langsam nach oben. Die Geschwindigkeiten des Gasstroms im Einfrierrohr
und des Trockengases in der Trockenkammer sowie die Geometrie der
Trockenkammer sind so aufeinander abgestimmt, dass der Einfluss
von Turbulenzen auf die Lageveränderung der Partikel im
Verlauf der Trocknung eingeschränkt wird. Im oberen konvergent-konischen
Teil der Trockenkammer werden die weitgehend getrockneten Teilchen
beschleunigt, nachfolgend aus der Trockenkammer ausgetragen und
in einen oder mehrere Feststoffseparatoren bekannter Bauart, z.
B. Filter oder Zyklone, überführt. Daraus kann
sodann das Trockengut periodisch durch eine Schleuse oder kontinuierlich
z. B. durch eine Zellenradschleuse aus dem Prozess entfernt werden.
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Nach
Abtrennung der Feststoffpartikel, d. h. des Trockenguts, wird der
größte Teil des vom Trockengas aufgenommenen Lösungsmittels
an der typischer Weise auf eine Temperatur von 180 bis 220 K gekühlten
zylindrischen Innenfläche des Hauptkondensators in Form
von Eis abgeschieden.
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Bei
der Tiefkühleinrichtung handelt es sich bevorzugt um einen
Tiefkühlkondensator, der beispielsweise mit einem flüssigen
Kühlmittel gespeist werden kann.
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Da
das Trockengas beim Durchtritt durch den Kondensator und/oder den
Tiefkühlkondensator eine erhebliche Abkühlung
erfährt, in Folge dessen mitgeführter Lösemitteldampf
an den Kondensatorwänden kondensiert und zu Eis gefriert,
ist für den gewünschten kontinuierlichen Betrieb
ein Austrag des sich niederschlagenden Eises notwendig. Erfindungsgemäß wird
hierzu vorgesehen, dass der Kondensator und/oder der Tiefkühlkondensator
eine mittels eines Antriebes drehbare Abstreifspirale zum Abstreifen
von Kondensat von der rotationssymmetrischen, bevorzugt zylindrischen
Innenwandung des Kondensators bzw. Tiefkühlkondensators
aufweisen. Diese Abstreifspiralen können kontinuierlich
oder diskontinuierlich bei Bedarf betätigt werden.
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Um
die im Trockengasstrom innerhalb der Trockenkammer sich bildenden
und gemeinsam mit dem Trockengas aus der Trockenkammer ausgetragenen
Partikel aus dem Gasstrom des Trockengases abzuscheiden, ist bevorzugt
in der Rückführleitung ein Feststoffabscheider
vorgesehen, der weiter bevorzugt zwischen der Trockenkammer und
dem Kondensator angeordnet ist. Bei dem Feststoffabscheider kann
es sich beispielsweise um einen Zyklon handeln, aus welchem die
abgeschiedenen Partikel kontinuierlich oder diskontinuierlich bei
Bedarf ausgetragen werden.
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Ferner
ist bevorzugt in der Rückführleitung eine Heizeinrichtung
für den Gasstrom des Trockengases vorgesehen, um dass aus
dem Kondensator herangeführte und abgekühlte Trockengas
auf eine knapp oberhalb der Kollapstemperatur der auszubildenden
Partikel liegende Temperatur vorzuwärmen, bevor das Trockengas
in die Trockenkammer eintritt. Demzufolge ist die Heizeinrichtung
bevorzugt vor der Eintrittsöffnung in die Trockenkammer
angeordnet.
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Um
eine Umwälzung des Trockengases und insbesondere die Aufrechterhaltung
des aufwärts gerichteten Gasstromes innerhalb der Trockenkammer zu
gewährleisten, kann nach einem Vorschlag der Erfindung
ein Gebläse innerhalb der Rückführleitung vorgesehen
sein, das eine zwangsweise Förderung des Trockengases in
der gewünschten Richtung bewirkt.
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Alternativ
kann ein kontinuierlicher Kreislauf des Trockengases einschließlich
des abgezweigten Teilstromes allein durch die Dichtunterschiede
des Gases erreicht werden, die durch die Erwärmung in der
Trockenkammer und die Abkühlung im Kondensator bzw. Tiefkühlkondensator
entstehen. Insofern kann auf ein Gebläse gegebenenfalls
vollständig verzichtet werden.
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Um
den für die Prozesskontrolle zweckmäßigen
Regelbereich der Strömungsgeschwindigkeit des Gases zu
erweitern, wird jedoch vorgeschlagen, den Kreislauf des Gases durch
mindestens ein Gebläse und eine optionale Zusatzheizung
zu unterstützen, die z. B. stromaufwärts der Trockenkammer
und zwischen dieser und dem Kondensator angeordnet werden können.
Bei Bedarf kann der Volumenstrom durch eine Regeleinrichtung, z.
B. eine Stauscheibe, herabgesetzt werden, die zwischen dem Gebläse und
der Trockenkammer angeordnet ist.
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Um
eine gleichmäßige Trocknung der in den Trockenraum
injizierten Partikel und eine möglichst lineare Geschwindigkeitsabnahme
des aufsteigenden Trockengasstromes zu erreichen, welche für
eine kontinuierliche und gleichmäßige Trocknung
der sich bildenden Partikel notwendig ist, sind bevorzugt innerhalb
der Trockenkammer, der Rückführleitung und des
Einfrierrohres Strömungsgleichrichter für den
Gasstrom vorgesehen, um die Bildung von turbulenten Wirbelströmen
zu vermeiden. Derartige Strömungsgleichrichter können
beispielsweise von handelsüblichen Aluminium-Wabenstrukturprofilen
gebildet sein, wie sie beispielsweise unter der Bezeichnung „Aluminium-Honeycomb” handelsüblich
erhältlich sind und für die Erstellung von Sandwichstrukturen
verwendet werden. Derartige Materialien weisen hexagonale Zellen
auf, die eine Durchgangsbohrung aufweisen und sich im Rahmen der
Erfindung für die Linealisierung von Gasströmen,
d. h. als Strömungsgleichrichter bewährt haben.
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Es
versteht sich, dass die Trockenkammer beispielsweise mittels außenseitiger
Temperierelemente auf der Wandung temperierbar ausgestaltet sein
kann, um das gewünschte Temperaturprofil einzustellen.
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Zur
Erzeugung der aus den injizierten Tröpfchen sich bildenden
gefrorenen Partikel wird ein Teil des Gasstromes erfindungsgemäß vor
dem Eintritt in die Trockenkammer durch einen einstellbaren Strömungsteiler
abgetrennt und im Nebenstrom über die Abzweigleitung dem
Tiefkühlkondensator zugeführt, in welchem die
Temperatur des abgeteilten Nebenstroms soweit abgesenkt wird, wie
es für das Einfrieren der Tröpfchen im Einfrierrohr
erforderlich ist. Dieser abgezweigte Teilstrom des Trockengases,
der üblicher Weise einen Anteil von etwa 1 bis 10% des Gesamtvolumenstroms
entspricht, wird vor dem Eintritt in das Einfrierrohr bevorzugt
auf eine Temperatur von 70 K bis 100 K abgekühlt. Im Tiefkühlkondensator
wird ein weiterer Teil des im Trockengas noch vorhandenen Lösungsmittels
kondensiert und mit Hilfe einer Abstreifspirale durch eine Schleuse
aus dem System entfernt. Im Tiefkühlkondensator wird somit das
Einfriergas stark abgekühlt und entsprechend nimmt auch
seine Dichte zu. Insoweit kann zur Aufrechterhaltung des Gasstromes
auf ein Gebläse verzichtet werden, wobei jedoch im Hinblick
auf die Prozessstabilität und – steuerbarkeit
der Einsatz eines Gebläses für die zwangsweise
Förderung wünschenswert ist. Die Gebläseleistung
kann dadurch reduziert werden, dass der Tiefkühlkondensator oberhalb
der Trockenkammer angeordnet wird.
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Das
im Nebenstrom tiefgekühlte Einfriergas wird sodann dem
Einfrierrohr zugeführt, wobei radiale und tangentiale Komponenten
des Strömungsvektors durch einen Strömungsgleichrichter
reduziert werden, bevor die Lösung in Form von Tröpfchen
in den vertikal nach unten gerichteten Gasstrom innerhalb des Einfrierrohres
injiziert wird.
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Das
im Rahmen der Erfindung ferner vorgeschlagene Verfahren zur Herstellung
eines lyophilisierten Materials beruht darauf, dass eine aus dem zu
lyophilisierenden Material und einem Lösungsmittel bestehende
Lösung hergestellt und dosiert in Form von Tröpfchen
in ein Einfrierrohr vertikal nach unten gerichtet injiziert wird,
die Tröpfchen durch Kontakt mit einem gekühlten
Gas eingefroren werden und unter dem Einfluss der Schwerkraft in
eine Trockenkammer gelangen, innerhalb derer sie mit einem aufwärts
gerichteten Gasstrom des Trockengases beaufschlagt werden und Feuchtigkeit
an den Gasstrom abgeben, wobei die Tröpfchen mit steigender Feuchtigkeitsabgabe
in der Trockenkammer unter Bildung von Partikeln aufsteigen und
am oberen Ende derselben gemeinsam mit dem Trockengas ausgetragen
und nachfolgend vom Trockengas separiert werden und wobei das Trockengas
nachfolgend unter Feuchtigkeitsentzug gekühlt und der Trockenkammer
wieder zugeführt wird. Erfindungsgemäß wird
vorgeschlagen, dass ein Teilstrom des Trockengases vor der Zuführung
in die Trockenkammer abgezweigt und einer weiteren Kühlung
unterzogen wird und anschließend dem Einfrierrohr zugeführt wird.
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Der
abgezweigte Teilstrom des Trockengases kann bevorzugt auf eine Temperatur
von 170 K bis 100 K gekühlt werden.
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Vor
Abzweigung des Teilstromes weist das Trockengas bevorzugt eine Temperatur
von 230 K bis 180 K auf, was auch der Temperatur des nicht abgezweigten
Teilstromes des Trockengases entspricht, mit welchem dieser der
Trockenkammer zugeführt wird.
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Es
kann allerdings im Rahmen der Erfindung vorgesehen sein, dass Trockengas
vor dem Eintritt in die Trockenkammer auf eine Temperatur von 220
K bis 250 K zu erwärmen, wozu eine entsprechende Heizeinrichtung
vorgesehen sein kann.
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In
jedem Falle ermöglicht das erfindungsgemäße
Verfahren eine kontinuierliche Arbeitsweise, wobei weiterhin auf
die Erzeugung eines Unterdrucks im Innern des Systems vollständig
verzichtet werden kann, d. h. das System kann mindestens unter Atmosphärendruck
betrieben werden. Es ist nach einem weiteren Vorschlag der Erfindung
aber auch möglich, einen leichten Überdruck von
beispielsweise 100 hPa bis 500 hPa innerhalb des Systems vorzusehen, was
zuverlässig dem Zutritt von Mikroorganismen von außen
in das System verhindert und von daher die Sterilität der
gewonnenen Materialien weitgehend sicherstellt. Alle inneren Oberflächen
der Vorrichtung bestehen bevorzugt aus Materialien, die mit in der pharmazeutischen
Technik bekannten Verfahren von lebenden Mikroorganismen befreit
werden können.
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Weitere
Ausgestaltungen und Einzelheiten der Erfindung werden nachfolgend
anhand der schematischen Ein- und Ausführungsbeispiel darstellenden
Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
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1:
eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen
Vorrichtung
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2:
die Aufsicht auf einen Strömungsgleichrichter
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3:
eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Vorrichtung
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4:
einen schematischen Schnitt durch einen Injektorkopf.
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Die 1 zeigt
die schematische Anordnung der für die Durchführung
des erfindungsgemäßen Vorrichtung, bestehend aus
einer Trockenkammer 3 in Form eines sich vertikal von unten
nach oben erstreckenden und nach oben hin konisch erweiternden Gehäuses,
an dessen oberen Ende ein Einfrierrohr 2 vorgesehen ist,
welches sich ebenfalls vertikal erstreckt und mit seinem unteren
Ende 21 in die Trockenkammer 3 hineinragt. Am
oberen Ende des Einfrierrohres 2 ist ein Injektor 1 zur
Injektion einer aus dem zu lyophilisierenden Material und einem
Lösungsmittel bestehenden Lösung angeordnet.
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Man
erkennt ferner am unteren Ende 31 der Trockenkammer 3 eine
Eintrittsöffnung 310 für einen Gasstrom,
welcher gemäß Pfeilen G aufwärts gerichtet
durch den Trockenraum 3 strömt. Am oberen Ende 30 der
Trockenkammer 3 befindet sich eine Austrittsöffnung 300 für
den Gasstrom, an den eine Rückführleitung anschließt,
die global mit Bezugszeichen 9 bezeichnet ist, während
die einzelnen Teilabschnitte der Rückführleitung 9 zwischen
weiteren Vorrichtungsteilen mit 9.1, 9.2, 9.3, 9.4 gekennzeichnet
sind.
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Entsprechend
dieses Verlaufes schließt sich innerhalb der Rückführleitung 9 an
die Austrittsöffnung 300 des Trockenraumes 3 ein
Feststoffabscheider 4, nachfolgend ein Kondensator 5,
ein Gebläse 6 sowie ein Strömungsteiler 90 und
eine im Bereich der Eintrittsöffnung 310 für
den Gasstrom vorgesehene Heizeinrichtung 7 an, durch welche
der Gasstrom des Trockengases im Kreislauf geführt wird.
Als Trockengas kann beispielsweise Luft verwendet werden.
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Vom
Strömungsteiler 90 geht eine Abzweigleitung 800 für
einen abgezweigten Teilstrom des Trockengases über einen
Tiefkühlkondensator 8 und eine Speiseleitung 801 in
das Einfrierrohr 2 ab.
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Entsprechend
der Funktion der jeweiligen Bauteile werden die inneren Oberflächen
der Hauptbaugruppen Trockenkammer 3, Kondensator 5 sowie Tiefkühlkondensator 8 unterschiedlich
temperiert, um das Trockengas zu kühlen und dadurch ein
rasches Einfrieren der aus dem Injektor 1 über
das Trockenrohr 2 injizierten Tröpfchen sicherzustellen
bzw. Lösemittel aus der Gasphase zu kondensieren bzw. um es
zu erwärmen und dadurch seine Kapazität zur Aufnahme
von Lösemittel und damit die Sublimationsgeschwindigkeit
zu erhöhen.
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Zu
diesem Zweck ist die Trockenkammer 3 zumindest im unteren
Wandbereich mit einem außenseitigen Temperierelement 32 ausgestattet,
während der Kondensator 5 mit einem Kühlmantel 52 versehen
ist und der Tiefkühlkondensator 8 mit einem Kühlmantel 82 versehen
ist, der über ein Verbindungsrohr 88 mit einem
Kühlmittelbehälter 87 für ein beispielsweise
flüssiges Tiefkühlmittel verbunden ist. Innerhalb
der Trockenkammer 3 sollte die Oberflächentemperatur
bei etwa 230 K liegen, während innerhalb des Kondensators 5 die
Oberflächentemperatur bei 180 K bis 230 K und innerhalb
des Tiefkühlkondensators 8 die Oberflächentemperatur
bei etwa 90 K bis 120 K liegen sollte.
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Der
Injektor 1 kann bei Bedarf soweit erwärmt werden,
dass eine Vereisung verhindert wird. Ferner wird durch das Gebläse 6,
welches das Trockengas aus dem Kondensator 5 absaugt und
in die nachfolgenden Baugruppen drückt, die für
den Kreislaufbetrieb des Trockengases erforderliche Druckdifferenz
aufgebaut. In einer thermisch integrierten und gegen die Umgebung
hochisolierten Anlage können darüber hinaus Temperaturgradienten
energiesparend durch Wärmepumpen aufrechterhalten werden, wobei
auch z. B. das Stirlingprinzip zur Erzeugung von Temperaturunterschieden
genutzt werden kann.
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Im
Einfrierrohr 2 unterhalb des Injektors 1 liegt
die Temperatur bei etwa 120 K bis 150 K, um eine rasche Abkühlung
der aus dem Injektorrohr 10 injizierten Flüssigkeitströpfchen
zu bewirken, die aus dem Injektorrohr 10 in Pfeilrichtung
I vertikal nach unten gerichtet in etwa parallel zur Mittelachse
M des Einfrierrohres 3 austreten und unter dem Einfluss
der Schwerkraft nach unten fallen. Nebenbei bemerkt verschließt
der Injektor 1 bei dieser Ausgestaltung mittels eines Deckels 11 das
obere Ende des Einfrierrohres 2, während das untere,
in die Trockenkammer 3 ragende Ende 21 des Einfrierrohres 2 unter
aerodynamischen Gesichtspunkten mit einer abgerundeten und sich
zum unteren Ende hin erweiternden konischen Wand versehen ist.
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Als
Injektor 1 kann beispielsweise eine piezoelektrisch betriebene
Injektionsvorrichtung verwendet werden, wie sie z. B. aus der Tintenstrahldrucktechnik
bekannt ist.
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Die
Porosität der nach der Injektion erhaltenen und durch Trocknung
der Tröpfchen bildenden Partikel wird durch die Einfriergeschwindigkeit
beeinflusst. Im oberen Teil der Trockenkammer 3 stellt
sich während des Betriebs unterhalb des mit Bezugsziffer 301 gekennzeichneten
und aus 2 ersichtlichen Strömungsgleichrichters
aus einem Aluminium-Honeycomb-Material ein zeitlich konstantes rotationssymmetrisches
Temperaturprofil in einem stationären Strömungsfeld
ein. Unter dem Einfrierrohr 2 befindet sich in Umgebung
der Mittelachse M zunächst ein annähernd konischer
Bereich, dessen Durchmesser dem des Einfrierrohres 2 entspricht
und nach unten hin abnimmt. In ihm ist die Strömung des
kalten und deshalb dichteren Gases abwärts gerichtet. Im
unteren und im peripheren oberen Teil der Trockenkammer 3 herrscht
dagegen eine gemäß Pfeilen G aufwärtsgerichtete
Strömung des Trockengases mit höherer Temperatur.
Dort liegt das Temperaturniveau etwas unterhalb der Kollapstemperatur
des Trockengutes, d. h. etwa bei 230 K bis 250 K. Dadurch wird eine
schnelle Primärtrocknung erreicht.
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Die
Funktionsweise der aus 1 ersichtlichten Vorrichtung
ist folgende: Die zu trocknende Lösung oder Dispersion
wird hergestellt, gegebenenfalls auch unter Zusatz eines oder mehrerer
strukturbildender Stoffe, z. B. Mannitol und gemäß Pfeil
I aus dem Injektor 1 in das auf Einfriertemperatur gekühlte und
mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,05 m/s bis 0,1 m/s rotationsfrei
abwärts strömende und aus dem Tiefkühlkondensator 8 und
der Speiseleitung 801 stammende tiefgekühlte Trockengas
im Einfrierrohr 2 injiziert. Bei einem Rohrquerschnitt
der Speiseleitung 801 von ca. 5 cm2 entsprechend
5 × 10-4 m2 entspricht
das einem Volumenstrom von 0,025 l/s bzw. 0,05 l/s bzw. 0,09 bis
0,18 m3/h. Unter diesen Bedingungen frieren
die injizierten Tröpfchen innerhalb von etwa 4 bis 6 Sekunden
durch und gelangen als kugelförmige Eispartikel durch das
Einfrierrohr 2 in die Trockenkammer 3. Die Tropfen
haben jeweils zunächst eine Dichte von etwa 1.100 kg/m3, ihr Durchmesser liegt zwischen 5 und 200 μm.
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In
der Trockenkammer 3 treffen das durch das Einfrierrohr 2 eintretende
kalte Gas und die darin befindlichen Eispartikel auf die gemäß Pfeilen
G aufsteigende Strömung wärmeren Trockengases,
dessen Temperatur unterhalb der Kollapstemperatur des Trockengutes
liegt. Die Trockenkammer 3 hat die Form eines auf der Spitze
stehenden Kegels, d. h. ausgehend von dem unteren Ende 31 zum
oberen Ende 30 erweitert sich die Trockenkammer 3 konisch und
das Trockengas tritt ausgehend vom Gebläse 6 über
die Eintrittsöffnung 310 und die Heizung 7 mit Heizstab 70 mit
einer Geschwindigkeit von beispielsweise 0,50 m/s in die Trockenkammer 3 ein.
Durch die konisch erweiternde Form derselben entsteht in erster
Näherung ein linearer Geschwindigkeitsgradient in der Gasströmung,
in der die Partikel des Trockenguts je nach ihrem Trocknungsgrad
verschiedene Gleichgewichtslagen einnehmen und schweben, weil ihr
Durchmesser während der Trocknung weitgehend konstant bleibt,
während ihre Dichte durch die Sublimation von Wasser abnimmt.
Die Geschwindigkeit des Trockengases wird so eingestellt, dass sich für
die Eispartikel im unteren Viertel der Trockenkammer 3 das
Kräftegleichgewicht von Sedimentation und Strömung
einstellt. Partikel mit einem Restwassergehalt von ca. 20% werden
hingegen durch den widerstandsarmen Strömungsgleichrichter 301 am oberen
Ende 30 der Trockenkammer ausgetragen und gelangen über
den Rückführleitungsabschnitt 9.1 in
den Feststoffabscheider 4.
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Der
am oberen Ende 30 der Trockenkammer 3 vorgesehene
Strömungsgleichrichter 301 besteht ebenso wie
der am unteren Ende 31 vorgesehene Strömungsgleichrichter 311 und
auch der im oberen Bereich vor dem Ende des Injektionsrohres 10 vorgesehene
Strömungsgleichrichter 22 im Einfrierrohr 2 aus
Metall- oder Polymerwaben 301a, siehe 2, und
verhindert eine Rückwirkung der Rotationsbewegung des Trockengases
in den darauf folgenden Abschnitten der Trockenkammer 3 bzw.
Einfrierrohr 2, wobei er aufgrund der Vielzahl von Durchbrüchen 301b zwischen
den Waben 301a den Strömungswiderstand nicht nennenswert
erhöht. Ferner verhindert der Strömungsgleichrichter 22 innerhalb
des Einfrierrohres 2, dass Partikel bzw. Tröpfchen
aus dem Injektor 1 in Folge der Zentrifugalkraft an die Wände
der Trockenkammer 3 bzw. des Einfrierrohres 2 gedrückt
werden.
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Nachdem
die solchermaßen ausgetragenen getrockneten Partikel mit
dem Trockengasstrom über den Abschnitt 9.1 in
den Feststoffabscheider 4 überführt worden
sind, der beispielsweise als Zyklon ausgestaltet ist, in welchen
der Gasstrom mit den Teilchen über die Eintrittsöffnung 40 eintritt,
werden die getrockneten Partikel über eine Schleuse 42 in
einem Auffangbehälter 43 gesammelt und aus diesem
kontinuierlich oder diskontinuierlich bei Bedarf ausgetragen, während
der von Partikeln befreite Trockengasstrom über die Austrittsöffnung 41 und
den nachgeordneten Teilabschnitt 9.2 der Rückführleitung 9 weiter
in den Kondensator 5 strömt.
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Im
Kondensator 5 wird der Wassergehalt des Trockengases durch
Ausfrieren bei Temperaturen zwischen 230 K und 180 K herabgesetzt.
Das sich aus dem Kondensat bildende Eis wird durch einen spiralförmigen
Abstreifer 55, der von einem Motor 56 in Rotation
versetzt wird, laufend oder in Intervallen von der zylindrischen
Wand des Kondensators 5 in einen unter den Kondensator
befindlichen gekühlten Auffangbehälter 54 befördert,
der mittels einer Kondensatschleuse 53 vom Gaskreislauf
getrennt und ohne Unterbrechung der Trocknung entleert werden kann.
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Der
Druck des regenerierten Trockengases wird nach dem Austritt aus
dem Kondensator 5 über dessen Austrittsöffnung 51 durch
ein Gebläse 6 erhöht, dem der Trockengasstrom
ausgehend von der Austrittsöffnung 51 des Kondensators 5 über
den Abschnitt 9.3 der Rückführleitung
zugeführt wird. Von dort gelangt das Trockengas über
den Abschnitt 9.4 zur Eintrittsöffnung 310 der
Trockenkammer 3 zurück und wird dort mittels der
Heizeinrichtung 7 auf die knapp oberhalb der Kollapstemperatur
der auszufrierenden Partikel liegende Temperatur erwärmt.
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Zuvor
wird jedoch mit Hilfe des Strömungsteilers 90 aus
dem Abschnitt 9.4 ein Teilstrom des Trockengases etwa im
Verhältnis 90:10 bis 99:1 abgeteilt, wobei der größere
Anteil in die Trockenkammer 3 gelangt und der kleinere
Anteil über die Abzweigleitung 800 der Eintrittsöffnung 80 des
Tiefkühlkondensators 8 zugeführt wird.
In diesem Tiefkühlkondensator 8 wird diese Gasströmung
nochmals weiter abgekühlt, was beispielsweise mit Hilfe
eines im Vorratsbehälter 87 vorgehaltenen kryogenen
Gases erfolgen kann, und zwar auf Temperaturen von etwa 170 K bis
100 K. Hierbei kondensiert weitere Feuchtigkeit als Eis an den Wänden
des Tiefkühlkondensators 8 und wird in ähnlicher
Weise wie am Kondensator 5 mittels der Abstreifspirale 85 und
des Antriebes 86 über die Schleuse 83 in
den Auffangbehälter 84 ausgetragen. Der solchermaßen
nachgekühlte Teilgasstrom des Trockengases wird sodann
am Ausgang 81 des Tiefkühlkondensators 8 über
die Speiseleitung 801 dem Einfrierrohr 2 oberhalb
des Strömungsgleichrichters 22 zugeführt
und sorgt innerhalb des Einfrierrohres 2 dafür,
dass die vom Injektor 1 erzeugten Tröpfchen innerhalb
der kurzen verfügbaren Zeit und Fallstrecke innerhalb des
Einfrierrohres 2 vollständig durchgefroren werden.
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Die 3 zeigt
eine im Vergleich zur 1 abgeänderte Ausführungsform
der Vorrichtung, bei der gleiche Teile gleiche Bezugszeichen aufweisen und
zur Vermeidung von Wiederholungen nicht nochmals gesondert erläutert
werden, sofern dies nicht für das Verständnis
der Erfindung erforderlich ist.
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Im
Gegensatz zum Ausführungsbeispiel gemäß 1 besteht
im dargestellten Ausführungsbeispiel gemäß 3 die
Trockenkammer 3 aus zwei in vertikaler Ausrichtung aufeinander
gefügten Elementen 3.1, 3.2, die der
Trockenkammer 3 die Form eines annähernd rotationssymmetrischen
vertikal angeordneten Doppelkegels verleihen. Ausgehend von der am
unteren Ende der Trockenkammer 3 ausgebildeten Eintrittsöffnung 310 erweitert
sich die inwendige Oberfläche der Trockenkammer 3 im
Bereich des Elementes 3.1 konisch, d. h. der Innenquerschnitt nimmt
kontinuierlich zu, während sich vertikal nach oben anschließend
der Innenquerschnitt innerhalb des Elements 3.2 konisch
in Richtung auf die Austrittsöffnung 300 am oberen
Ende der Trockenkammer 3 verjüngt. Die Fügefläche
zwischen den beiden Elementen 3.1, 3.2 liegt im
Bereich des Einfrierrohres 2.
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In
die Rückführleitung 9 sind außerhalb
des Abschnittes 9.1, welcher noch der Führung
der Partikel dient, Federbälge z. B. aus Edelstahl eingebaut, um
mechanische Spannungen zwischen den Baugruppen zu begrenzen und
die Wärmeleitung zwischen den aufeinanderfolgenden Abschnitten
mit unterschiedlichen Temperaturniveaus zu reduzieren.
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Ferner
erkennt man im Ausgestaltungsbeispiel gemäß 3 eine
alternative Anordnung der Heizeinrichtung 7 mit dem in
den Gasstrom hineinreichenden Heizstab 70, welche im Bereich
des Abschnittes 9.3 der Rückführleitung 9 zwischen
Gebläse 6 und Kondensator 5 angeordnet
sind.
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Stromabwärts
des Gebläses 6 ist zur Regulierung des Volumenstromes
eine geeignete Regeleinrichtung, z. B. eine Stauscheibe 60 im
Abschnitt 9.4 angeordnet, und zwar vor dem Strömungsteiler 90.
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Das
durch Abkühlung getrocknete und der Trockenkammer 3 zugeführte
Trockengas wird durch die Heizeinrichtung 7 bei Bedarf
erwärmt und dessen Druck durch das Gebläse 6 so
weit erhöht, dass am Eintritt in die Trockenkammer 3 eine
Temperatur erreicht wird, die mit einem gewissen Sicherheitsabstand
unterhalb der Kollapstemperatur der Partikel liegt, wobei die Strömungsgeschwindigkeit
des Trockengases dort so hoch ist, dass die Sinkgeschwindigkeit
der gefrorenen Partikel im aufwärts gerichteten Gasstrom
G in einem gewissen Abstand vom unteren Ende 31 der Trockenkammer 3 gegen
Null geht. Bei einem Partikeldurchmesser von 200 μm und
einer Partikeldichte von 1 mg/μl liegt diese Geschwindigkeit
bei etwa 0,8 m/s. Bei Bedarf kann die Strömungsgeschwindigkeit
des Trockengases durch die vorgeschaltete Stauscheibe 60 wieder
herabgesetzt werden, wobei zweckmäßiger Weise
Wirbel in der Gasströmung vor dem Eintritt in die Trockenkammer 3 durch
den Strömungsgleichrichter 311 unterdrückt
werden.
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Vor
oder wie im Beispiel gemäß 3 hinter der
Stauscheibe 60 ist der Strömungsteiler 90 angeordnet
und teilt einen Teil des Trockengasstromes ab, um diesen Teilstrom über
die Abzweigleitung 800 dem Tiefkühlkondensator 8 zuzuführen.
Der Volumenstrom des abgezweigten Gasstromes innerhalb der Abzweigleitung 800 kann
beispielsweise über den Kugelhahn 91 geregelt
werden.
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Das
Verhältnis der Volumenströme in der Trockenkammer 3 und
der Abzweigleitung 800 beträgt beispielsweise
90/10 bis 99/1.
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Im
Ausführungsbeispiel gemäß der 3 ist der
Tiefkühlkondensator 3 mitsamt seiner Speiseleitung 801 für
das tiefgekühlte und dem Einfrierrohr 2 zuzuführende
Gas oberhalb des Einfrierrohres 2 angeordnet.
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In
der 4 ist in einem schematisierten Schnitt der in
den vorangehenden Ausführungsbeispielen zum Einsatz kommende
Injektor näher erläutert. Man erkennt im unteren
Bereich das Einfrierrohr 2, in welchem der Injektor 1 angeordnet
ist. Der Injektor 1 weist einen Injektionskopf 104 auf,
der beispielsweise aus der Tintenstrahldrucktechnik bekannt ist und
piezoelektrisch betrieben wird, so dass monodisperse Tröpfchen
gemäß Pfeil I vertikal nach unten in das Einfrierrohr 2 injiziert
werden können.
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Die
hierfür notwendige Energie bezieht der Injektor 1 über
eine Zuführleitung 101, während die zu
injizierende Flüssigkeit, d. h. das in der flüssigen Lösung
gelöste Material über eine Leitung 100 zugeführt
werden. Die darüber hinaus noch erkennbare weitere Leitung 102 kann
z. B. zur Zuführung eines Heiz- oder Kühlmediums
dienen, um z. B. ein Einfrieren des Injektionskopfes 104 zu
verhindern.
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Außenseitig
ist der Injektor 1 mit isolierendem Material 103 umgeben
und oberhalb des Injektorkopfes 104 mündet die
Speiseleitung 801 für das aus der Tiefkühleinrichtung
zugeführte tiefgekühlte Gas in das Einfrierrohr 2 ein
und wird dort vertikal nach unten umgelenkt. Ein Strömungsgleichrichter 22 aus
Aluminium-Honeycomb-Material beseitigt eventuelle Turbulenzen innerhalb
der Gasströmung.
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Aus
der vorangehenden Schilderung wird deutlich, dass die Vorrichtung
und das zugrundeliegende Verfahren kontinuierlich betrieben werden können,
wobei die gewünschten Partikel und das als Nebenprodukt
anfallende Kondensat periodisch oder kontinuierlich aus dem Feststoffabscheider
abgeführt werden können. Die Temperaturen sind
in weiten Grenzen kontrollierbar, da der Tiefkühlkondensator 8, der
Kondensator 5, die Heizung 7 und die Wandung der
Trockenkammer 3 unabhängig voneinander hinsichtlich
ihrer Temperatur regelbar sind. Die Geschwindigkeit der Gasströme
in den verschiedenen Abschnitten können über die
Temperaturniveaus in den Kondensatoren 5,8 die
Leistung des Gebläses 6, der Stauscheibe 60 und
den Kegelhahn 91 kontrolliert werden. Da die Tröpfchen
bzw. Partikel des erzeugten Materials sehr klein sind, reagiert
der Prozess auf veränderte Stellgrößen
mit vernachlässigbar kurzer Verzögerung und insofern
ist eine flexible und präzise Regelung und damit der Erhalt
von Sphärolyophilisaten mit geringer Größenverteilung gewährleistet.
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Der
Austrag des Trockengasstromes und der getrockneten Partikel erfolgt über
die auf der Mittelachse der Trockenkammer 3 liegende Austrittsöffnung 300,
wodurch negative Effekte durch Umlenken der Gasströmung
vermieden werden.
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Mit
der erfindungsgemäßen Vorrichtung und dem Verfahren
ist es möglich, pulverförmige Partikel, die aus
kleinen kugelförmigen, hochporösen Teilchen niedriger
Dichte mit enger Größenverteilung bestehen, in
einer kontinuierlichen und damit wirtschaftlichen Weise herzustellen,
die sich besonders für die Applikation von Arzneimitteln über
die Atemwege eignen. Dabei werden biotechnologisch hergestellte Arzneistoffe
wie Peptide oder Proteine sowie RNA und DNA dem enzymatischen Abbau entzogen,
der ihre perorale Resorption ausschließt und bisher meist
eine parenterale Applikation erforderlich machte. Auch das Problem
der Hydrolyse und Inaktivierung in wässriger Lösung
wird durch Lagerungen in fast wasserfreier Form und Rekonstitution
unmittelbar vor der Anwendung gelöst. Bei der Entwicklung von
Darreichungsformen für diese Wirkstoffklasse wird der pulmonaren
Applikation von führenden Fachleuten eine große
Bedeutung beigemessen. Durch Einstellung des Durchmessers der annähernd monodispersen
Partikel, ihrer Masse und Dichte, der Porosität und der
Oberflächeneigenschaften kann die Sorption von Wasser und
damit das aerodynamische Verhalten der Partikel in den feuchtigkeitsgesättigten
Atemwegen sowie ihre Adhäsion an den Wänden der
Bronchiolen und Alveolen vollständiger kontrolliert werden
als bei konventionellen Pulveraerosolen. Vor allem wegen der engen
Teilchengrößenverteilung kann von daher ein besser
reproduzierbares Depositionsmuster erreicht werden als bei sprühgetrockneten
oder sprühgefriergetrockneten Pulvern.
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Alternativ
können Sphärolyophilisate auch topisch, z. B.
am Auge oder auf den Nasenschleimhäuten, bukkal oder gingival
appliziert oder auch intraoperativ gezielt angewendet werden, z.
B. in der Neurochirurgie. Für ophthalmologische Trägerlyophilisate
(OLCS, ophthalmological lyophilisate carrier systems) wurde gezeigt,
dass die Bioverfügbarkeit von Fluorescein um den Faktor
10 gegenüber konventionellen Augentropfen gesteigert werden
konnte. Das gleiche ist für Sphärolyophilisate ähnlicher
Zusammensetzung, die nach der erfindungsgemäßen Vorrichtung
und dem Verfahren hergestellt werden in der gleichen Anwendung zu
erwarten, die zudem noch leichter handhabbar sind. Angesichts des
hohen Standes der Technik zur aseptischen Abfüllung von
Pulvern können Sphärolyophilisate selbstverständlich
auch für konventionelle parenterale Darreichungsformen
verwendet werden, z. B. in Ampullen, Vials oder Einmalspritzen zur
Rekonstitution. Schließlich können sie in Hartgelatine-Steckkapseln oder
Sachets dispensiert und damit zu peroralen Arzneiformen mit hoher
Freisetzungsgeschwindigkeit weiterverarbeitet werden. Bei diesen
Anwendungen ist das gute Fließverhalten von Haufwerken
vorteilhaft, die aus kugelförmigen Partikeln gleicher Größe bestehen,
was für hochporöse Partikel mit Durchmessern um
0,2 mm ungewöhnlich ist, jedoch erfindungsgemäß erreicht
wird.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
-
- - EP 0278039
A [0004]
- - EP 0343569 B [0004]
- - WO 97/20181 [0004]
- - US 7007406 B2 [0006]
- - DE 102004005660 A1 [0007]