DE102007052112A1 - Pflanzliche Biokatalysatoren zur Herstellung optisch aktiver Hydroxyverbindungen - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Biokatalysatoren aus Pflanzen der Gattungen Pastinaca, Petroselinum, Anethum oder Levisticum, welche zur Herstellung von optisch aktiven Hydroxyverbindungen aus prochiralen Ketonen geeignet sind, sowie deren Verwendung.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Biokatalysatoren aus Pflanzen der Gattungen Pastinaca, Petroselinum, Anethum oder Levisticum zur Herstellung von optisch aktiven Hydroxyverhindungen. Die Biokatalysatoren können als vegetative Teile der Pflanzen oder als isolierte Enzyme zum Einsatz kommen. Die optisch aktiven Hydroxyverbindungen werden aus den entsprechenden prochiralen Ketonen hergestellt.
  • Die enantioselektive Synthese chiraler Verbindungen hat in den vergangenen Jahren weiter an Bedeutung gewonnen. Optisch aktive Hydroxyverbindungen sind wichtige chirale Vorstufen für die Entwicklungen in der Pharmazie, in der Katalysatorherstellung und in der Agrochemie. [R. N. PATEL: „Biocatalytic Synthesis of Chiral Pharmaceutical Intermediates", Food Technol. Biotechnol. 42 (4) 305–325 (2004)].
  • Die Herstellung optisch aktiver Hydroxyverbindungen erfolgt in verschiedenen chemischen und biokatalytischen Verfahren (Faber et al. „Biotransformations in Organic Chemistry", 5th ed. 2004, Springer Verlag Berlin Heidelberg New York). Chemische Synthesen haben oft niedrige Ausbeuten oder ergeben geringe optische Reinheiten. Hohe Enantiomerenüberschüsse sind meist nur durch Einsatz teurer Katalysatoren oder unter extremen Reaktionsbedingungen möglich.
  • In biokatalytischen Verfahren wird lebendes biologisches Material wie Mikroorganismen, pflanzliche oder tierische Zellkulturen zur Ganzzellbiotransformation bzw. Enzyme, die aus dem biologischen Material gewonnen werden zur enzymatischen Biotransformation eingesetzt. Diese Systeme können auch für die Reduktion von prochiralen Ketonen zu optisch aktiven Hydroxyverbindungen verwendet werden. Die große Anzahl an Veröffentlichungen und Patenten steht dabei im Gegensatz zu den bisher umgesetzten industriellen Verfahren (Wandreg et al. „Industrial Biotransformations", Wiley-VCH Verlag GmbH Weinheim, 2000). Ursache dafür sind die oftmals hohen Verfahrenskosten, verursacht durch Cofaktoren und Enzyme sowie das eingeschränkte Substratspektrum der verwendeten Biokatalysatoren.
  • Die meisten Veröffentlichungen zur Verwendung von Biokatalysatoren zur Herstellung von optisch aktiven Hydroxyverbindungen beschreiben den Einsatz von Mikroorganismen oder mikrobiell hergestellter Enzyme. Das schnelle Wachstum, die hohen erreichbaren Zelldichten und die Steuerbarkeit der Biotransformationsprozesse sind Vorteile des Einsatzes von Mikroorganismen. Allerdings müssen Mikroorganismen unter sterilen Bedingungen gezüchtet, die Enzyme aufwendig isoliert und die Biotransformationen in abgeschlossenen Reaktoren durchgeführt werden.
  • Der Einsatz von Biokatalysatoren aus pflanzlichen Quellen ermöglicht eine einfach einzusetzende Biotransformation ohne hohen apparativen Aufwand. Dazu wurden in den letzen Jahren viele Untersuchungen durchgeführt (Nakajiama et al., „Biotransformations using plant cultured cells", J. Molecular Catalysis B: Enz. 23 (2003) 145–170). So wurden von Marioni et. al. (J. Molecular Catalysis B: Enz. 11 (2000) 55–58) Untersuchungen zur präparativen Synthese von Reduktio nen mit Daucus carota Wurzeln durchgeführt. Von Mironowicz et al. (Tetrahedron Asymmetry 13 (2002) 2299–2302) wurden Untersuchungen zur enantioselektiven Reduktion von Ketonen mittels Karotten, Sellerie und Meerrettich durchgeführt.
  • Yadav et. al. der in Tetrahedron: Asymmetry 12 (2001) 3381–3385 und J. Org. Chem. 2002, 67, 3900–3903 die Verwendung von Daucus carota Wurzeln für die Reduktion von Ketonen beschreibt, hat das Verfahren in den USA zum US-Patent angemeldet. Die Anmeldung wurde als US 2004/0082043 A1 veröffentlicht.
  • Die ständig weltweit laufenden Untersuchungen unterstreichen die Arbeiten an der Universität von Sao Paulo, BRA von Leandroh et. al. (J. Molecular Cat. B: Enz. 38 (2006) 84–90) zur Bioreduktion von aromatischen Ketonen mit verschiedenen Pflanzenarten. Viele der verwendeten Pflanzenarten haben jedoch bei teilweise guter Enantioselektivität nur eine geringe Umsetzung.
  • Aufgabe der Erfindung war es demnach, neuartige enantioselektive Biokatalysatoren zu finden, die günstig zur Verfügung stehen und einfach eingesetzt werden können und zur Herstellung von optisch aktiven Hydroxyverbindungen aus den entsprechenden prochiralen Ketonen geeignet sind.
  • Erfindungsgemäß wurde die Aufgabe durch Biokatalysatoren aus Pflanzen der Gattungen Pastinaca, Petroselinum, Anethum oder Levisticum gelöst, welche durch Zerkleinern dieser Pflanzen oder Teilen davon und gegebenenfalls weitere Verarbeitungsschritte hergestellt worden sind.
  • Zwar gehören die genannten Pflanzen wie die einleitend erwähnten Möhren zur Familie der Doldenblütler. Die Familie der Doldenblüter beinhaltet ein breites Spektrum verschie denster Pflanzenarten, die durch unterschiedlichen Wuchs und Fruchtform stark variieren. Diese Pflanzenarten wurden neben verschiedenen Pflanzen aus anderen Familien untersucht, wobei nur wenige Arten verwertbare Ergebnisse lieferten. Die überraschende Eignung der genannten Pflanzen ergab sich somit erst anhand langwieriger Untersuchungen.
  • Der pflanzliche Biokatalysator kommt in vegetativer Form als Pflanze oder Pflanzenteil, als Rohextrakt der homogenisierten Pflanzenteile oder als isoliertes Enzym der Pflanze zum Einsatz.
  • Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Biokatalysatoren aus Pflanzen der Gattung Pastinaca oder Petroselinum hergestellt.
  • Es ist bevorzugt, dass die Biokatalysatoren aus vegetativen Pflanzen oder Pflanzenteilen hergestellt werden. Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Biokatalysatoren aus Stengeln und/oder Wurzeln dieser Pflanzen hergestellt.
  • Besonders bevorzugt ist es, sie aus Pflanzenwurzeln von Pflanzen der Gattung Pastinaca herzustellen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Biokatalysatoren dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Isolation der in den Pflanzen enthaltenen Enzyme hergestellt worden sind. Dabei ist es bevorzugt, dass sie durch Enzymrohextraktion hergestellt worden sind.
  • Die erfindungsgemäßen Biokatalysatoren sind zur Herstellung von optisch aktiven Hydroxyverbindungen aus den entsprechenden prochiralen Ketonen geeignet.
  • Die Erfindung betrifft daher ebenfalls die Verwendung von Biokatalysatoren aus Pflanzen der Gattungen Pastinaca, Petroselinum, Anethum oder Levisticum, welche durch Zerkleinern dieser Pflanzen oder Teilen davon und gegebenenfalls weitere Verarbeitungsschritte hergestellt worden sind, zur Herstellung von optisch aktiven Hydroxyverbindungen aus prochiralen Ketonen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden Pflanzen der Gattung Pastinaca oder Petroselinum eingesetzt. Die erfindungsgemäße Verwendung ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, dass vegetative Pflanzen oder Pflanzenteile eingesetzt werden. Bevorzugt werden Stengel und/oder Wurzeln dieser Pflanzen verwendet. Besonders bevorzugt ist es, Pflanzenwurzeln von Pflanzen der Gattung Pastinaca einzusetzen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden aus den Pflanzen isolierte Enzyme verwendet. Es ist besonders bevorzugt, Enzymrohextrakte einzusetzen.
  • Als prochirale Ketone werden dabei aromatische und aliphatische organische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet
    Figure 00050001
    wobei die Substituenten R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe der
    Alkylreste,
    Alkenylreste,
    Alkinylreste,
    Cycloalkylreste,
    Cycloalkenylreste,
    Arylreste,
    Aralkylreste,
    Cycloalkylalkylreste,
    Aryloxyalkylreste
    und Heteroarylreste,
    wobei vorhandene Kohlenstoffketten geradlinig oder verzweigt sind und
    wobei es sich bei den cyclischen und aromatischen Systemen um eingliedrige Ringe oder mehrgliedrige annelierte Ringe handelt
    und gegebenenfalls mindestens ein weiterer Substituenten an den Substituenten R1, R2 vorhanden ist und wobei R1 und R2 gleich- oder verschiedenartig sind.
  • Bevorzugt sind die Substituenten R1 und R2 ausgewählt aus der Gruppe von C1-C14-Alkylrest, C3-C14-Alkenylrest, C3-C14-Alkinylrest, C3-C14-Cycloalkylrest, C3-C14-Cycloalkenylrest, C6H5-Arylrest (Phenylrest), C6H5-Aryl-C1-C5-Alkylrest, C3-C14-Cycloalkyl-C1-C5-Alkylrest, C6H5-Aryl-O-C1-C5-Alkylrest, oder C4-C10-Heteroarylrest, welcher mindestens ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom aufweist.
  • Es ist besonders bevorzugt, dass die Substituenten R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe von
    C1-C8-Alkylrest,
    C3-C5-Alkenylrest,
    C3-C5-Alkinylrest,
    C3-C6-Cycloalkylrest,
    C3-C6-Cycloalkenylrest,
    C6H5-Aryl-C1-C3-Alkylrest,
    C3-C6-Cycloalkyl-C1-C3-Alkylrest,
    C6H5-Aryl-O-C1-C3-Alkylrest oder
    C4-C10-Heteroarylreste aus der Gruppe
    der 5-Ringsysteme,
    der 6-Ringsysteme oder
    der mehrgliedrigen Ringsysteme, welche mindestens ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom aufweisen.
  • Als geeignete 5-Ringsysteme sind beispielsweise Pyrrol, Furan, Thiophen und Imidazol zu nennen. Im Rahmen der 6-Ringsysteme können beispielsweise Pyrazin, Pyridin, Pyrimidin und die Pyrrimidinbasen genannt werden. Bevorzugte mehrgliedrige Ringsysteme sind beispielsweise Indol, Purin oder die Purinbasen.
  • Bevorzugt weisen die Substituenten R1 und R2 mindestens einen weiteren Substituenten aus der Gruppe
    der Halogene,
    der stickstoffhaltigen Substituenten,
    der phosphorhaltigen Substituenten,
    der sauerstoffhaltigen Substituenten oder
    der schwefelhaltigen Substituenten auf, wobei im Falle mehrerer weiterer Substituenten diese gleich oder verschieden sind.
  • Vorzugsweise ist der mindestens eine weitere Substituent ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Iod, Aminogruppe oder Nitrogruppe,
    Phosphatgruppe,
    Hydroxygruppe, C1-C5-Alkyloxygruppe insbesondere Methoxygruppe oder Ethoxygruppe, Carboxylgruppe, Carboxyl-C1-C5- Alkylestergruppe, oder
    So3 -Gruppe und So4 2–Gruppe.
  • Nachfolgend ist ein allgemeines Schema für den Ablauf einer Ketonreduktion mittels enzymatischer Prozesse dargestellt.
  • Figure 00080001
  • Mit den erfindungsgemäßen Biokatalysatoren werden aus den Ketonen die korrespondierenden Alkohole hergestellt.
  • Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die Arten Pastinaca sativa (Pastinake), Petroselinum crispum (Petersilienwurzel), Anethum graveolens (Dill) und Levisticum officinale (Liebstöckel) aus der Familie der Doldenblütler jeweils die S-Form der Alkohole in hoher Selektivität herstellen.
  • Bei einem Vergleich der einzelnen Pflanzenteile wurden unterschiedliche Ergebnisse für Wurzeln und Stengel erzielt. Überraschend hat sich für Pastinaca sativa (Pastinake) und Petroselinum crispum (Petersilienwurzel) eine deutlich bessere Umsetzung und Enantioselektivität mit den frischen Pflanzenwurzeln gezeigt. Im Gegensatz dazu erwiesen sich bei Anethum graveolens (Dill) und Levisticum officinale (Liebstöckel) die Triebe bzw. Stengel als gut für die Umsetzung geeignet.
  • Entscheidend ist der Unterschied bei dem verfügbaren Produkt und somit der entsprechende Nutzungsschwerpunkt: die Knolle von Pastinake oder Wurzelpetersilie oder das Kraut von Liebstöckel oder Dill. Liebstöckel- oder Dillwurzeln sind kaum verfügbar und sehr klein, Pastinaken- oder Wurzelpetersilienkraut ist auch schwer erhältlich. Im Fall von Liebstöckel werden dicke Wurzeln, die sich für Biotransformationen einsetzen lassen erst nach mehreren Jahren Wachstum in Freilandkultur gebildet. Als mögliche Quelle kommt beispielsweise Gartenliebstöckel in Frage, welcher aber keine kommerziell verwertbare Ressource darstellt.
  • Bei Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens können beispielsweise mit Pastinaca sativa (Pastinake) Enantiomeren-Überschüsse (ee) von mehr als 60%, bevorzugt von mehr als 65%, höchst bevorzugt von mehr als 95% erzielt werden.
  • Im Falle von Wurzeln von Petroselinum crispum (Petersilienwurzel) ergeben sich ee-Werte von mehr als 50%, bevorzugt von mehr als 80%, höchst bevorzugt von mehr als 90%.
  • Für die Stengel von Anethum graveolens (Dill) lassen sich ee-Werte von mehr als 80%, bevorzugt von mehr als 90%, höchst bevorzugt von mehr als 95% erzielen.
  • In diesem Sinne ermöglicht die Verwendung von Stengeln von Levisticum officinale (Liebstöckel, Jungpflanze) ee-Werte von mehr als 80%, bevorzugt von mehr als 90%.
  • Bei Liebstöckel ist die Verfügbarkeit von frischen Pflanzen für die Umsetzung wichtig. Mit jungen Stengeln wurden Umsetzungen mit einem ee von 97–98% erreicht. Dicke Wurzeln, die sich für Biotransformationen einsetzen lassen werden, wie oben bereits erwähnt, von Liebstöckel erst nach mehreren Jahren Wachstum in Freilandkultur gebildet. Diese Wur zeln sind dann auch gut für Umsetzungen geeignet, sind aber nicht für den präparativen Einsatz geeignet, da Sie nicht auf dem Markt verfügbar sind. Theoretisch könnte bei Liebstöckel mit beidem, d. h. den Stengeln von Jungpflanzen oder den Wurzeln der mehrjährigen Pflanzen, gearbeitet werden.
  • Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann beispielsweise eine vollständige Umsetzung von Acetophenon zu (S)-1-Phenylethanol durch geschnittene Pflanzenteile in Wasser mit einer Acetophenonkonzentration von 1 g/l in hoher Enantiomerenreinheit durchgeführt werden.
  • Die Pflanzen können unter den üblichen Bedingungen angebaut und geerntet werden. Es können handelsübliche Sorten verwendet werden.
  • Die Pflanzen werden für das Verfahren gereinigt und gleichmäßig geschnitten. Für eine Isolierung des Enzyms als Rohextrakt oder Reinstenzym werden die Pflanzen homogenisiert und der enzymhaltige Rohextrakt gewonnen. Durch weitere Schritte kann das Enzym stabilisiert und isoliert werden.
  • Geschnittene Pflanzen sollten in Stückgrößen von 0,1 bis 5 cm, vorzugsweise 0,2 bis 2 cm eingesetzt werden. Als Menge sollten 10 bis 1000 g/l vorzugsweise 100 bis 500 g/l eingesetzt werden.
  • Zur Durchführung des Prozesses können Cofaktoren wie NAD oder NADP und zur Regenerierung der Cofaktoren Cosubstrate wie 2-Propanol zugegeben werden.
  • Die Reaktion kann in Wasser ohne Puffer durchgeführt werden.
  • Allerdings kann die Reaktion ebenso in Wasser bei einem pH-Wert von 2–10 unter Einsatz von Puffern aus der Gruppe von Acetatpuffer, Phosphatpuffer, Trispuffer oder Phosphat-Citrat-Puffer durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Reaktion dann in Wasser bei einem pH-Wert von 6–8 unter Einsatz von Puffern aus der Gruppe von Acetatpuffer, Phosphatpuffer, Trispuffer oder Phosphat-Citrat-Puffer durchgeführt. Besonders bevorzugt ist die Reaktion in Wasser bei einem pH-Wert von 7 unter Einsatz von Puffern aus der Gruppe von Acetatpuffer, Phosphatpuffer, Trispuffer oder Phosphat-Citrat-Puffer.
  • Die Pufferkonzentration beträgt im Allgemeinen 0,001 bis 5,0 M. Bevorzugt wird eine Pufferkonzentration von 0,01 bis 0,3 M verwendet. Höchst bevorzugt ist die Verwendung einer Pufferkonzentration von 0,1 M.
  • Die Reaktion wird im Allgemeinen bei 5°C bis 40°C durchgeführt. Bevorzugt ist die Reaktionsführung bei 15°C bis 30°C. Höchst bevorzugt wird die Reaktion bei 25°C durchgeführt.
  • Die Umsetzung wird in einem Zeitraum zwischen 5 und 100 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in einem Zeitraum zwischen 24 und 72 Stunden.
  • Die Konzentrationen der prochiralen Ketone liegen zwischen 0,1 und 10% (w/v), vorzugsweise zwischen 0,2 und 5,0% (w/v).
  • Als Reaktoren können einfache mischbare Rührbehälter und Schüttelkolben eingesetzt werden. Alternativ dazu ist auch der Einsatz von Festbettreaktoren möglich. Wichtig ist ein gleichmäßiger Kontakt des Biokatalysators mit dem Reaktionsmedium.
  • Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Herstellung von pflanzlichen Biokatalysatoren aus Pflanzen von Pastinaca sativa und Petroselinum crispum
  • Die Wurzeln der Pflanzen Pastinaca sativa (Pastinaken) und Petroselinum crispum (Petersilienwurzel) werden gewaschen und geschält. Nachfolgend werden die Wurzeln in Würfel mit 1 cm Kantenlänge geschnitten. Die geschnittenen Würfel werden mit sterilem Wasser gewaschen.
  • Nach dieser Behandlung ist der pflanzliche Biokatalysator für einen Einsatz im Verfahren zur katalytischen Herstellung von optisch aktiven Hydroxyverbindungen bereit.
  • Beispiel 2: Herstellung von pflanzlichen Biokatalysatoren aus Pflanzen von Anethum graveolens und Levisticum officinale
  • Die Stengel und Blätter der Pflanzen Anethum graveolens (Dill) und Levisticum officinale (Liebstöckel) werden gewaschen. Nachfolgend werden die Stengel und Blätter in mit 1 cm Länge geschnitten. Die geschnittenen Stücke werden mit sterilem Wasser gewaschen.
  • Nach dieser Behandlung ist der pflanzliche Biokatalysator für einen Einsatz im Verfahren zur katalytischen Herstellung von optisch aktiven Hydroxyverbindungen bereit.
  • Beispiel 3: Herstellung von (S)-1-Phenylethanol aus Acetophenon durch Reduktion mit pflanzlichen Biokatalysatoren aus Pflanzen von Petroselinum crispum
  • Wurzeln von Petroselinum crispum (Petersilienwurzel) wurden wie in Beispiel 1 beschrieben frisch vorbereitet. Nach dem Waschen des Pflanzenmaterials mit sterilem Wasser wurde der Ansatz in einem Schüttelkolben folgendermaßen hergestellt:
    Ansatz: 30 g Pflanzenmaterial von Petroselinum crispum (Petersilienwurzel)
    100 ml steriles Wasser
    100 μl Acetophenon
  • Der Ansatz im Schüttelkolben wurde mit einem gasdurchlässigen Stopfen versehen und auf einem Schüttler bei 25°C und 100 U/min inkubiert.
  • Es wurde nach 24 h und 48 h jeweils eine Probe entnommen, Ausgangsstoff und Produkt extrahiert und mittels Gaschromatographie analysiert. Die Analysen wurden auf einer chiralen Trennsäule durchgeführt, wodurch sowohl die Gehalte an noch nicht umgesetzten Ausgangsstoff als auch die gebildeten Enantiomere (S)-1-Phenylethanol und (R)-1-Phenylethanol bestimmt werden konnten.
  • Bedingungen für die Analytik mit der Gaschromatographie (GC):
  • Es wurde eine Säule vom Typ β-DEX 225 mit 30 m Länge und 0,25 mm Innendurchmesser (Fa. Supelco) eingesetzt. Als Trägergas wurde Helium verwendet. Die Einstellungen an der GC waren: Injektortemperatur: 230°C; FID: 230°C; Injektionsvolumen 1 μl; Säulentemperatur 120°C.
  • In 1 ist die Umsetzung von Acetophenon zu den Enantiomeren (S)-1-Phenylethanol und (R)-1-Phenylethanol dargestellt.
  • Wie in 1 zu erkennen ist, wurde das Acetophenon sehr selektiv in 48 h zu 94% zu 1-Phenylethanol mit einem Enantiomerenverhältnis von 99% S zu 1% R umgesetzt.
  • Beispiel 4: Herstellung von (S)-1-Phenylethanol aus Acetophenon durch Reduktion mit pflanzlichen Biokatalysatoren aus Pflanzen von Pastinaca sativa (Pastinaken)
  • Wie in Beispiel 1 beschrieben wurden Wurzeln von Pastinaca sativa (Pastinaken) gewaschen, geschält und geschnitten. Der Ansatz wurde in einem Schüttelkolben wie folgt hergestellt:
    Ansatz: 30 g Pflanzenmaterial von Pastinaca sativa (Pastinaken)
    100 ml steriles Wasser
    100 μl Acetophenon
  • Auf einem Schüttler bei 25°C und 100 U/min wurde der Ansatz für 48 h inkubiert. Nach 24 h und 48 h wurde jeweils eine Probe entnommen, Ausgangsstoff und Produkt extrahiert und mittels Gaschromatographie wie im Beispiel 2 analysiert. Der Verlauf der Umsetzung ist in 2 dargestellt.
  • Das Acetophenon wurde mit 91% zu 1-Phenylethanol selektiv (R/S, 1,3:98,7) umgesetzt.
  • Beispiel 5: Vergleich der Aktivität und Enantioselektivität von Wurzel und Stengel der Pflanze Levisticum officinale (Liebstöckel)
  • Wie in Beispiel 1 (Wurzel) und 2 (Stengel) beschrieben wurden die gesamten Pflanzen Levisticum officinale (Liebstöckel) gewaschen und geschnitten. Der Ansatz wurde in einem Schüttelkolben für Wurzel und Stengel wie folgt hergestellt:
    Ansatz: 30 g Pflanzenmaterial von Levisticum
    officinale (Liebstöckel)
    100 ml steriles Wasser
    100 μl Acetophenon
  • Auf einem Schüttler bei 25°C und 100 U/min wurde der Ansatz für 48 h inkubiert. Nach 24 h und 48 h wurde jeweils eine Probe entnommen, Ausgangsstoff und Produkt extrahiert und mittels Gaschromatographie wie im Beispiel 2 analysiert. Die Ergebnisse der Umsetzung nach 48 h sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1: Umsetzung von Acetophenon zu (R/S)-1-Phenylethanol mit Levisticum officinale (Stengel/Wurzel)
    Pflanzenteil Acetophenon [Anteil GC %] (R/S)-1-Phenylethanol [Anteil GC %] ee. [%]
    Stengel Jungpflanze (Topf) 27,9 72,1 94,6 (S)
    Wurzel Gartenliebstöckel (mehrjährig) 4,9 95,1 97,1 (S)
  • Die Ergebnisse von Tabelle 1 zeigen eine gute bzw. sehr gute Umsetzung (72,1% und 95,1%) von Acetophenon zu 1-Phenylethanol bei sehr guter Enantioselektivität (ee. von 94,6 bzw. 97,1 (S)) für die Stengel von Jungpflanzen bzw. die Wurzeln von Gartenliebstöckel.
  • Beispiel 6: Umsetzung verschiedener Substrate mit den Pflanzen Pastinaca sativa (Pastinake), Petroselinum crispum (Petersilienwurzel), Anethum graveolens (Dill) und Levisticum officinale (Liebstöckel)
  • Wie in Beispiel 1 (Wurzel) und 2 (Stengel) beschrieben wurden die gesamten Pflanzen Pastinaca sativa (Pastinake), Petroselinum crispum (Petersilienwurzel), Anethum graveolens (Dill) und Levisticum officinale (Liebstöckel) gewaschen und geschnitten. Der Ansatz wurde in einem Schüttelkolben für Wurzel und Stengel wie folgt hergestellt:
    Ansatz: 30 g Pflanzenmaterial
    100 ml steriles Wasser
    100 μl Substanz
  • Auf einem Schüttler bei 25°C und 100 U/min wurde der Ansatz für 48 h inkubiert. Nach 24 h und 48 h wurde jeweils eine Probe entnommen, Ausgangsstoff und Produkt extrahiert und mittels Gaschromatographie wie im Beispiel 2 analysiert. Die Ergebnisse der Umsetzung nach 24/48 h sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: Umsetzung verschiedener Substanzen mit pflanzlichen Biokatalysatoren als Wurzel (W) und als Stengel (S) nach 24/48 h
    Pflanze Substanz Edukt/Produkt Umsetzung [Anteil GC %] ee. [%]
    Pastinaca sativa (Wurzel) Acetophenon/Phenylethanol 90,0 (48 h) 98,8 (S)
    Pastinaca sativa (Wurzel) 2-Octanon/2-Octanol 97,8 (24 h) 88,6 (S)
    Pastinaca sativa (Wurzel) Ethylacetoacetat/3-Hydoxybuttersäure 98,2 (24 h) 96,7 (S)
    Pastinaca sativa (Wurzel) 4-Hydoxy-2-Butanon/1,3-Butandiol 3,9 (24 h) 64,1 (S)
    Petroselinum crispum (Wurzel) Acetophenon/Phenylethanol 94,3 (48 h) 98,7 (S)
    Petroselinum crispum (Wurzel) 2-Octanon/2-Octanol 99,9 (24 h) 88,9 (S)
    Petroselinum crispum (Wurzel) Ethylacetoacetat/3-Hydoxybuttersäure 92,5 (24 h) 91,7 (S)
    Petroselinum crispum (Wurzel) 4-Hydoxy-2-Butanon/1,3-Butandiol 2,3 (24 h) 52,2 (S)
    Anethum graveolens (Stengel) Acetophenon/Phenylethanol 86,4 (48 h) 98,0 (S)
    Anethum graveolens (Stengel) 2-Octanon/2-Octanol 91,4 (24 h) 93,4 (S)
    Anethum graveolens (Stengel) Ethylacetoacetat/3-Hydoxybuttersäure 95,9 (24 h) 93,3 (S)
    Anethum graveolens (Stengel) 4-Hydoxy-2-Butanon/1,3-Butandiol 3,6 (24 h) 10 (S)
    Levisticum officinale (Wurzel, mehrjährige Pflanze) Acetophenon/Phenylethanol 95,1 (48 h) 97,1 (S)
    Levisticum officinale (Stengel, Jungpflanze) 2-Octanon/2-Octanol 92,5 (24 h) 88,7 (S)
    Levisticum officinale (Wurzel, mehrjährige Pflanze) Ethylacetoacetat/3-Hydoxybuttersäure 89,3 (24 h) 86,7 (S)
  • Beispiel 7: Herstellung Enzymrohextrakt aus Pflanzen von Petroselinum crispum
  • Wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 1 kg Wurzeln von Petroselinum crispum (Petersilienwurzel) gewaschen, geschält und geschnitten. Die Pflanzenstücke wurden in einem Zerkleinerer homogenisiert und der Saft von den Faserbestandteilen abgetrennt. Durch nachfolgende Zentrifugation (3000 g, 20 min, 4°C) wurden Zelltrümmer abgetrennt. Die so gewonnenen 0,5 Liter Rohextrakt wurden über einen Membranfilter mit 0,45 μm filtriert und können als Rohextrakt für Umsetzungen eingesetzt werden.
  • Beschreibung der Abbildungen
  • 1: Umsetzung von Acetophenon zu (R/S)-1-Phenylethanol mit Petroselinum crispum (Wurzeln)
  • 2: Umsetzung von Acetophenon zu (R/S)-1-Phenylethanol mit Pastinaca sativa (Wurzeln)
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (35)

  1. Biokatalysatoren aus Pflanzen der Gattungen Pastinaca, Petroselinum, Anethum oder Levisticum, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Zerkleinern dieser Pflanzen oder Teilen davon und gegebenenfalls weitere Verarbeitungsschritte hergestellt worden sind.
  2. Biokatalysatoren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus Pflanzen der Gattung Pastinaca oder Petroselinum hergestellt worden sind.
  3. Biokatalysatoren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus vegetativen Pflanzen oder Pflanzenteilen hergestellt worden sind.
  4. Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus Stengeln und/oder Wurzeln dieser Pflanzen hergestellt worden sind.
  5. Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus Pflanzenwurzeln von Pflanzen der Gattung Pastinaca hergestellt worden sind.
  6. Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Isolation der in den Pflanzen enthaltenen Enzyme hergestellt worden sind.
  7. Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie durch Enzymrohextraktion hergestellt worden sind.
  8. Verwendung von Biokatalysatoren aus Pflanzen der Gattungen Pastinaca, Petroselinum, Anethum oder Levisticum, welche durch Zerkleinern dieser Pflanzen oder Teilen davon und gegebenenfalls weitere Verarbeitungsschritte hergestellt worden sind, zur Herstellung von optisch aktiven Hydroxyverbindungen aus prochiralen Ketonen.
  9. Verwendung von Biokatalysatoren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Pflanzen der Gattung Pastinaca oder Petroselinum eingesetzt werden.
  10. Verwendung von Biokatalysatoren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass vegetative Pflanzen oder Pflanzenteile eingesetzt werden.
  11. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Stengel und/oder Wurzeln dieser Pflanzen eingesetzt werden.
  12. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass Pflanzenwurzeln von Pflanzen der Gattung Pastinaca eingesetzt werden.
  13. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass aus den Pflanzen isolierte Enzyme eingesetzt werden.
  14. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass Enzymrohextrakte eingesetzt werden.
  15. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass prochirale Ketone der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00230001
    eingesetzt werden, wobei die Substituenten R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe der Alkylreste, Alkenylreste, Alkinylreste, Cycloalkylreste, Cycloalkenylreste, Arylreste, Aralkylreste, Cycloalkylalkylreste, Aryloxyalkylreste und Heteroarylreste, wobei vorhandene Kohlenstoffketten geradlinig oder verzweigt sind und wobei es sich bei den cyclischen und aromatischen Systemen um eingliedrige Ringe oder mehrgliedrige annelierte Ringe handelt und gegebenenfalls mindestens ein weiterer Substituenten an den Substituenten R1, R2 vorhanden ist und wobei R1 und R2 gleich- oder verschiedenartig sind.
  16. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe von C1-C14-Alkylrest, C3-C19-Alkenylrest, C3-C14-Alkinylrest, C3-C14-Cycloalkylrest, C3-C14-Cycloalkenylrest, C6H5-Arylrest (Phenylrest), C6H5-Aryl-C1-C5-Alkylrest, C3-C14-Cycloalkyl-C1-C5-Alkylrest, C6H5-Aryl-O-C1-C5-Alkylrest, oder C4-C10-Heteroarylrest, welcher mindestens ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom aufweist.
  17. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R1 und R2 ausgewählt sind aus der Gruppe von C1-C8-Alkylrest, C3-C5-Alkenylrest, C3-C5-Alkinylrest, C3-C6-Cycloalkylrest, C3-C6-Cycloalkenylrest, C6H5-Aryl-C1-C3-Alkylrest, C3-C6-Cycloalkyl-C1-C3-Alkylrest, C6H5-Aryl-O-C1-C3-Alkylrest oder C4-C10-Heteroarylresten aus der Gruppe der 5-Ringsysteme, der 6-Ringsysteme oder der mehrgliedrigen Ringsysteme, welche mindestens ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom aufweisen.
  18. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R1 und R2 mindestens einen weiteren Substituenten aus der Gruppe der Halogene, der stickstoffhaltigen Substituenten, der phosphorhaltigen Substituenten, der sauerstoffhaltigen Substituenten oder der schwefelhaltigen Substituenten aufweisen, wobei im Falle mehrerer weiterer Substituenten diese gleich oder verschieden sind.
  19. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine weitere Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Iod, Aminogruppe oder Nitrogruppe, Phosphatgruppe, Hydroxygruppe, C1-C5-Alkyloxygruppe insbesondere Methoxygruppe oder Ethoxygruppe, Carboxylgruppe, Carboxyl-C1-C5-Alkylestergruppe, oder So3 -Gruppe und So4 2–Gruppe.
  20. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Wasser ohne Puffer durchgeführt wird.
  21. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Wasser bei einem pH-Wert von 2–10 durch Einsatz von Puffern aus der Gruppe von Acetatpuffer, Phosphatpuffer, Trispuffer oder Phosphat-Citrat-Puffer durchgeführt wird.
  22. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Wasser bei einem pH-Wert von 6–8 durch Einsatz von Puffern aus der Gruppe von Acetatpuffer, Phosphatpuffer, Trispuffer oder Phosphat-Citrat-Puffer durchgeführt wird.
  23. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Wasser bei einem pH-Wert von 7 durch Einsatz von Puffern aus der Gruppe von Acetatpuffer, Phosphatpuffer, Trispuffer oder Phosphat-Citrat-Puffer durchgeführt wird.
  24. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Pufferkonzentration 0,001 bis 5,0 M beträgt.
  25. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Pufferkonzentration 0,01 bis 0,3 M beträgt.
  26. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Pufferkonzentration 0,1 M beträgt.
  27. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 5°C bis 40°C durchgeführt wird.
  28. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 15°C bis 30°C durchgeführt wird.
  29. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 7 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 25°C durchgeführt wird.
  30. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Zeitraum zwischen 5 und 100 Stunden durchgeführt wird.
  31. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Zeitraum zwischen 24 und 72 Stunden durchgeführt wird.
  32. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrationen der prochiralen Ketone zwischen 0,1 und 10 (w/v) liegen.
  33. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrationen der prochiralen Ketone zwischen 0,2 und 5,0 (w/v) liegen.
  34. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrationen der prochiralen Ketone 0,5 bis 2,0 (w/v) betragen.
  35. Verwendung von Biokatalysatoren nach einem der Ansprüche 8 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktoren Schüttelkolben, einfache Rührbehälter oder Festbettreaktoren eingesetzt werden.
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