DE102007009888A1

DE102007009888A1 - Verwendung von S-(+)-Ketamin zur Behandlung von Depressionen

Info

Publication number: DE102007009888A1
Application number: DE102007009888A
Authority: DE
Original assignee: Hermann Holger Lars Dr
Current assignee: Hermann Holger Lars Dr
Priority date: 2007-02-28
Filing date: 2007-02-28
Publication date: 2008-09-04

Abstract

S-(+)-Ketamin wird zur Behandlung von Depressionen verwendet.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von S-(+)-Ketamin zur Behandlung von oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depressionen. Insbesondere betrifft sie die Verwendung von S-(+)-Ketamin zur Behandlung oder Herstellung eines Medikaments zur Behandlung therapierefraktärer depressiver Erkrankungen.
Depressionen können im Rahmen der vorliegenden Erfindung im Sinne der ICD 10, Diagnose depressive Episode oder rezidivierende Störung und bipolar affektive Störung definiert werden.
Bekannte Nebenwirkungen einer intravenösen Verabreichung von racemischem Ketamin zur Behandlung von Depressionen sind u. a. Wahrnehmungsstörungen, Verwirrung, Blutdruckerhöhungen, Euphorie, Schwindelanfälle und gesteigerte Libido. Diese nachteiligen Wirkungen lassen zwar etwa 80–110 Minuten nach einer intravenösen Infusion nach, sind aber sehr störend.
Es besteht daher Bedarf, diese Nebenwirkungen bei der Behandlung von Depressionen zu verringern.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depressionen unter Verringerung oder Vermeidung mindestens einer der oben bezeichneten Nebenwirkungen bei gleicher oder besserer Wirksamkeit.
Diese Aufgabe wird durch die Verwendung von S-(+)-Ketamin zur Behandlung von Depressionen gelöst.
Ketamin ist ein chirales Cyclohexanonderivat der Formel:
Das S-(+)-Ketamin besitzt überraschend eine höhere Affinität für den NMDA-Rezeptor besitzt und weist folglich eine bessere Wirksamkeit auf als das racemische Gemisch aus R-(–)-Ketamin (CAS Nr. 6740-88-1) und S-(+)-Ketamin (CAS-Nr. 33643-46-8). Während der Behandlung von depressiven Erkrankungen beschreiben die Patienten verminderte Nebenwirkungen, wie Wahrnehmungsstörungen, Verwirrung, Blutdruckerhöhungen, Euphorie und Schwindelanfälle.
Für antidepressive Wirkungen ist eine Dosis von etwa 0,5 mg Ketamin pro kg Lösung, bevorzugt isotonischer Kochsalzlösung erforderlich, wobei in dieser Dosis keine Betäubungswirkung hervorgerufen wird. Geeignet ist eine Dosis von 0,3 mg/kg bis 1,0 mg/kg. Besonders bevorzugt ist eine Dosis von 0,4 mg bis 0,8 mg/kg. Grundsätzlich wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Dosis unterhalb der narkotischen Schwelle vorgeschlagen.
Das S-(+)-Ketamin kann prinzipiell in allen erdenklichen Darreichungsformen verabreicht werden, beispielsweise intravenös, oral, nasal, rektal, transdermal, subkutan oder pulmonal. Bevorzugt ist die intravenöse Gabe.
S-(+)-Ketamin ist im Handel erhältlich, beispielsweise als Ketanest^® S (Pfizer Pharma GmbH).
Vergleichsbeispiel
Eine 55-jährige männliche Person mit einer Vorgeschichte einer behandlungsresistenten schweren Depression (DSM-IV) wurde rekrutiert. Darüber hinaus erfüllte die Person die DSM-IV-Kriterien für eine gemeinsam auftretende Alkohol-, Benzodiazepin- und Nikotinabhängigkeit. Ein SKID-II-Interview ließ keine Persönlichkeitsstörung erkennen. Es gab weder eine Vorgeschichte von Schizophrenie, noch von schizoaffektiver, bipolarer oder organischer Geistesstörung.
Die Person wurde über fünf Jahre hinweg sieben Mal stationär psychiatrisch behandelt, wobei folgende Symptome auftraten: Ruhelosigkeit, Gefühl der Hoffnungslosigkeit, Hilflosigkeit, Schuldgefühle, Traurigkeit, Angst, frühmorgendliches Erwachen, Verlust des Interesses an Aktivitäten, welche früher als angenehm empfunden wurden, und Suizidgedanken. Innerhalb dieses Zeitraums wurde die Person mit einer Vielzahl von Antidepressiva behandelt: Citalopram (40 mg/Tag), Paroxetin (40 mg/Tag), Mianserin (120 mg/Tag), Mirtazapin (30 mg/Tag), Venlafaxin (375 mg/Tag), Trimipramin (350 mg/Tag), Trazodon (900 mg/Tag) und Escitalopram (20 mg/Tag). Die Augmentationstherapie umfasste Methylphenidat, Valproinsäure, Lithium, Olanzapin, Quetiapin, Buspiron und Chlorprothixen. Alle psychopharmakologischen und psychotherapeutischen Interventionen wurden gut vertragen, führten jedoch zu keiner Remission.
Der Patient füllte zwei Stunden vor der Behandlung mit racemischem Ketamin sowie zwei Stunden und am ersten, zweiten und siebten Tag nach dieser Behandlung den auf Selbstbeschreibung basierenden BDI-Fragebogen aus. Der Nikotin- und Alkoholkonsum blieb im Laufe von sechs Monaten vor Behandlung mit drei Packungen/Tag bzw. 2,5 Liter Bier pro Tag gleich, wohingegen die Einnahme von Benzodiazepinen im gleichen Zeitraum von 5 mg auf 15 mg Lorazepam/Tag anstieg. Die Person konsumierte keine anderen erlaubten oder verbotenen Substanzen, wie Urinanalysen bestätigten.
Sieben Tage vor der Infusion von racemischem Ketamin wurde die Medikation mit dem Antidepressivum Trimipramin abgesetzt und damit eine Wash-Out-Periode eingeleitet. Bevor die Person an der Studie teilnahm, wurde sie routinemäßig medizinisch untersucht. Mit Ausnahme eines hohen Blutdrucks (RR 155/95 mm Hg) befand sie sich bei guter körperlicher Gesundheit. Eine routinemäßige Laboruntersuchung ergab die folgenden Abnormalitäten: Cholesterin 8,3 mmol/l, Triglyceride 2,1 mmol/l und γ-GT 97 U/l. Eine Schädel-MRT, ein EEG, ein EKG und eine Thoraxradiographie zeigten keine pathologischen Befunde. Der BMI betrug 24,8.
Der Patient erhielt innerhalb von 50 Minuten mittels einer Infusionspumpe eine intravenöse Infusion einer Kochsalzlösung mit 0,5 mg/kg Ketamin-Hydrochlorid (Ketalar^®, Pfizer). Während der Verabreichung dieses racemischen Ketamins wurden das EKG, der Blutdruck und die Sauerstoffsättigung des Patienten kontinuierlich überwacht.
Einen Tag nach der Infusion wurde der Patient entlassen. Die weiteren HDRS- und BDI-Tests wurden ambulant durchgeführt.
Zu Studienbeginn, zwei Stunden vor der Intervention, betrug der Depressionsscore 36 (HDRS) bzw. 26 (BDI). Zwei Stunden nach der Ketamininfusion war der BDI-Score um 9 Punkte (oder 35%) auf 17 zurückgegangen und fiel weiter auf 11 (–58%) einen Tag nach dem Ende der Studie und auf 9 (–65,4%) zwei Tage danach. Sieben Tage später betrugen sowohl der HDRS-Score als auch der BDI-Score 14.
Zwei Tage nach der Intervention war der HDRS-Score auf 16 (–56,6%) zurückgegangen. Bei dem auf Selbstbeschreibung basierenden BDI-Fragebogen war eine Remission angegeben (< 9 BDI). Mit Beginn dieser Wirkungen berichtete der Patient über einen Rückgang der Ruhelosigkeit, welcher die nächsten zwei Tage anhielt und zu einem verringerten Verlangen nach Lorazepam führte. Obwohl er angehalten war, keine Entzugssymptome aufkommen zu lassen, nahm der Patient am Tag der Infusion nur 10 mg Lorazepam ein.
Der Rückgang der Krankheitssymptome begann 25 Minuten nach dem Beginn der Infusion. Der Patient klagte jedoch über Schwindelgefühl, Dysgeusie und dissoziative Symptome. Der Patient beschrieb das von ihm empfundene Gefühl als "in Watte gewiegt" und "ein wenig schwerelos".
Erfindungsgemäßes Beispiel
Derselbe Patient wurde nach Wiederkehr der Depressions-Symptome wie im Vergleichsbeispiel behandelt, jedoch diesmal mit reinem S-(+)-Ketamin.
Das im Vergleichsbeispiel beklagte Schwindelgefühl blieb völlig aus. Dysgeusie und dissoziative Symptome wurden nur kurzzeitig und in stark vermindertem Umfang beobachtet. Die antidepressive Wirkung setzte auch schneller ein, als unter den Bedingungen des Vergleichsbeispiels. Insgesamt zeigte sich die gleiche unmittelbare Wirkung im Beckschen Depressions-Index (BDI) bei deutlich verringerten Nebenwirkungen.

Claims

Verwendung von S-(+)-Ketamin zur Behandlung von Depressionen.
Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung therapierefraktärer depressiver Erkrankungen, insbesondere depressiver Episode oder rezidivierender Störung und bipolar affektiver Störung.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Ketamin in einer Dosis von 0,3 bis 1,0 mg/kg, bevorzugt 0,4 bis 0,8 mg/kg Lösung verabreicht wird.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Ketamin intravenös, oral, nasal, rektal, transdermal, subkutan oder pulmonal verabreicht wird.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Ketamin intravenös verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Ketamin in isotonischer Kochsalzlösung injiziert wird.