DE102006053096A1

DE102006053096A1 - Fluidikeinrichtung und Verfahren zu deren Betrieb

Info

Publication number: DE102006053096A1
Application number: DE102006053096A
Authority: DE
Inventors: Erik HÖHNE; Nenad Dr. Gajovic-Eichelmann
Original assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Current assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority date: 2006-11-10
Filing date: 2006-11-10
Publication date: 2008-05-15
Also published as: EP2087362A1; WO2008055613A1

Abstract

Eine Fluidikeinrichtung (100) umfasst eine Flüssigkeitsleitung (10), deren erstes Ende (11) eine Dosiereinrichtung (12) bildet, die dazu eingerichtet ist, eine Systemflüssigkeit in einem Dosier-Arbeitsbereich (20) aufzunehmen oder abzugeben, und deren zweites Ende (13) einen Fluidikanschluss (14) aufweist, der dazu eingerichtet ist eine Reinigungsflüssigkeit aufzunehmen, und eine Pumpeneinrichtung (30), die zur Betätigung der Dosiereinrichtung (12) eingerichtet ist, wobei die Pumpeneinrichtung (30) an der Flüssigkeitsleitung (10) zwischen deren ersten und zweiten Enden (11, 13) angeordnet und zur Flüssigkeitsförderung in der Flüssigkeitsleitung (10) mit wählbarer Förderrichtung eingerichtet ist. Es wird auch ein Verfahren zum Betrieb der Fluidikeinrichtung beschrieben.

Description

Die Erfindung betrifft eine Fluidikeinrichtung, die zur Handhabung flüssiger Proben eingerichtet ist, insbesondere eine Fluidikeinrichtung mit den Merkmalen des Oberbegriffs von Anspruch 1, und ein Verfahren zu deren Betrieb.
Fluidiktechniken haben zahlreiche Anwendungen z.B. in der klinischen Diagnostik, der Lebensmittel- und Umweltanalytik und der biotechnologischen Forschung, um Operationen wie z.B. Aspirieren und Dosieren von Flüssigkeiten, Mischen verschiedener Flüssigkeiten, Waschen von Festphasenreagenzien oder Serienverdünnungsschritte auszuführen. Es besteht insbesondere ein Interesse an automatischen Techniken, z.B. automatischen Immunoassays oder automatischen klinisch-chemischen Assays. Typische Anforderungen an Fluidiktechniken, insbesondere in Analysegeräten und in der Diagnostik bestehen in Bezug auf die Reinigung und ggf. Sterilisation der verwendeten Geräte, insbesondere der Fließstrecken (Fluidikwege), die Präzision bei allen Fluidikoperationen und den Probendurchsatz.
Aus der Praxis bekannte Fluidiktechniken beruhen allgemein auf der Kombination von Pumpen, Ventilen und Flüssigkeitsleitungen. Die Pumpen umfassen z.B. Kolbenpumpen oder Spritzenpumpen, die jedoch den Nachteil aufweisen, dass typischerweise mindestens ein 3-Wegeventil benötigt wird, das die Pumpe mit den gewünschten Flüssigkeitsleitungen verbindet. Neben einer erhöhten Komplexität bedeutet die Verwendung von Ventilen allgemein eine erhöhte Verschmutzungsgefahr. Dieser Nachteil ist bei komplexen Fluidoperationen, z.B. Operationen mit mindestens zwei Flüssigkeiten (z.B. Systemlösung und Waschlösung), besonders kritisch, da diese typischerweise mindestens ein Ventil erfordern, das zwischen den verschiedenen Fluidikwegen umschalten kann. Vollautomatische Geräte, z.B. für die Durchführung von immunanalytischen Tests müssen mehrere verschiedene Operationen bewältigen und erfordern daher oft mehr als eine Pumpe und mehr als ein Ventil.
Zur Umsetzung von Fluidiktechniken sind aus der Praxis automatische Portalroboter bekannt, die in einem dreidimensional aufgebauten Schienensystem mehrere Dilutoren enthalten, wobei Ventile zum Umschalten zwischen verschiedenen Systemflüssigkeiten vorgesehen sind und Proben mit einer Dosiernadel aufgenommen oder abgegeben werden, die an einem Roboterarm montiert ist. Herkömmliche Portalroboter sind typischerweise für einen breiten Anwendungsbereich ausgelegt. Sie haben jedoch die folgenden Nachteile. Generell sind die Fluidikwege durch die geometrischen Abmessungen des Roboters (Abstand Vorratsgefäß zu Dosiernadel) relativ lang, ohne dass hierzu eine Anforderung durch den durchzuführenden Test besteht. Lange Fluidikwege sind jedoch schwer zu reinigen. Des Weiteren verursachen sie einen hohen Verbrauch an Systemflüssigkeiten. Des Weiteren sind solche Roboter teuer und wartungsintensiv und daher insbesondere für den Einsatz in spezialisierten Endkundengeräten ungeeignet. Die herkömmlichen Fluidiktechniken haben generell Nachteile in Bezug auf die Reinigung, insbesondere bei voll automatischen Reinigungsprozessen. Flüssigkeitsgefüllte Systemflüssigkeitstanks und Schlauchleitungen können bei längerem Nichtgebrauch zu Kontaminationsherden z.B. aufgrund stehender Flüssigkeit im System werden.
In US 4 422 151 wird eine ventilfreie Fluidikvorrichtung mit einem Systemflüssigkeitstank und einer Pumpe beschrieben, bei der Proben sequentiell von einem 3-Achs-Roboterarm mit montierter Dosiernadel adressiert werden. Die Fluidikvorrichtung hat den Nachteil, dass nur eine Reinigung mit Systemlösung (z.B. Wasser) möglich ist. Der Systemlösungstank, der stets mit Flüssigkeit (z.B. Wasser) gefüllt sein muss, stellt jedoch bei längerem Stillstand einen Kontaminationsherd dar. Es muss im Betrieb sichergestellt werden, dass keine Proben in den Systemlösungstank gelangen können. Nachteilig ist insbesondere, dass der Systemlösungstank nicht im laufenden Betrieb sterilisiert werden kann.
In US 3 192 968 wird eine weitere Fluidikeinrichtung beschrieben, bei der mehrere Systemlösungen mit einem Schaltventil geschaltet werden können. Dies ermöglicht zwar Waschschritte, hat aber den Nachteil, dass sogar zwei Flüssigkeitstanks dauerhaft flüssigkeitsgefüllt sind und vor Verschmutzungen geschützt werden müssen, und bei längerem Stillstand aufwendig zu reinigen sind. Ein 3/2-Wege Ventil stellt eine weitere Kontaminationsquelle dar, da in den unvermeidlichen Totvolumina Probenreste (z.B. Blut) verbleiben können. Daneben erhöht sich der Aufwand zur Steuerung und Regelung des Systems, da das Schalten des Ventils mit den Fluidoperationen synchronisiert sein muss.
Weitere automatische Fluidikeinrichtungen z.B. gemäß US 5 206 568 oder US 4 952 518 umfassen einen Portalroboter und mehrere separate Dosiereinrichtungen, die parallel gesteuert werden. Damit können parallel Dosier-, Verdünnungs- oder Waschschritte durchgeführt werden. Durch die Gruppe von Dosiereinrichtungen hat die Fluidikeinrichtung jedoch relativ große Dimensionen. Des Weiteren werden gemäß US 5 206 568 Positionen des Arbeitsraums durch einen Waschflüssigkeitsbehälter besetzt, was die Maße des Systems ("Footprint", Stellfläche) noch vergrößert. In der einfachen Variante, ohne Ventil, können mit einem passiven 8:1-Verteiler alle acht Kanäle mit dem Systemflüssigkeitstank verbunden werden. Eine zweite Sys temflüssigkeit (z.B. Waschflüssigkeit) kann damit nicht genutzt werden, sondern muss wie eine Probe dargeboten werden. Des Weiteren ist von Nachteil, dass nur ein limitiertes Volumen Waschflüssigkeit aspiriert werden kann, ohne in die Dilutoren oder den Systemflüssigkeitstank zu gelangen. Die Flüssigkeit muss durch die Spitze wieder abgegeben werden, dazu muss eine Abfallposition angefahren werden. Bei intensiven Waschprozessen ist dieser Schritt mehrmals zu wiederholen, was die Bearbeitungszeit verlängert.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine verbesserte Fluidikeinrichtung und ein verbessertes Verfahren zum Betrieb einer Fluidikeinrichtung bereitzustellen, mit denen die Nachteile der herkömmlichen Fluidiktechniken überwunden werden.
Diese Aufgabe wird durch eine Fluidikeinrichtung und ein Verfahren zum Betrieb einer Fluidikeinrichtung mit den Merkmalen der unabhängigen Ansprüche gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen und Anwendungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
Vorrichtungsbezogen basiert die Erfindung auf der allgemeinen technischen Lehre, eine Fluidikeinrichtung mit einer Flüssigkeitsleitung, die sich zwischen einer Dosiereinrichtung zur Aufnahme oder Abgabe mindestens einer Systemflüssigkeit in einem Dosier-Arbeitsbereich und einem Fluidikanschluss zur Aufnahme einer Reinigungsflüssigkeit in einem Reinigungs-Arbeitsbereich erstreckt, und mit einer Pumpeneinrichtung zur Betätigung der Dosiereinrichtung bereitzustellen, wobei die Pumpeneinrichtung an der Flüssigkeitsleitung angeordnet und zur unterbrechungsfreien Flüssigkeitsförderung in der Flüssigkeitsleitung mit wechselnder Förderrichtung eingerichtet ist. Zur Aufnahme oder Abgabe der mindestens einen System flüssigkeit und zur Reinigung wird erfindungsgemäß eine einzige, kontinuierliche Flüssigkeitsleitung verwendet. Die Flüssigkeitsleitung bildet einen verzweigungsfreien Fluidikweg zwischen dem Fluidikanschluss und der Dosiereinrichtung.
Mit dem Begriff "Systemflüssigkeit" wird hier jede Flüssigkeit bezeichnet, die eine Systemfunktion erfüllt und/oder eine Probe darstellt. Die Systemflüssigkeit umfasst z.B. Testlösungen, Pufferlösungen oder Waschlösungen, die in Abhängigkeit von der konkreten Fluidikoperation den Proben in den Probengefäßen zuzuführen sind. Für die flexible Durchführung von kompetitiven oder zweiseitigen ("Sandwich") Immunoassays können mindestens zwei verschiedene Systemflüssigkeiten alternierend genutzt werden (z.B. Verdünnungspuffer zur Probenverdünnung und Waschflüssigkeit zum Spülen). Der Begriff "Systemflüssigkeit" umfasst hier auch Probenflüssigkeiten, wie z.B. Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen, die bestimmte Probenmoleküle, z.B. Proteine, oder biologische Proben, z.B. Zellen, Zellgruppen oder Zellbestandteile umfassen.
Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass mit einer Systemflüssigkeit, die ggf. ausschließlich eine Probenflüssigkeit umfasst, oder mit mehreren verschiedenen Systemflüssigkeiten gearbeitet werden kann. Ausschließlich mit einer Probenflüssigkeit, d. h. ohne eine zusätzliche Systemflüssigkeit lassen sich präzise Aspirier- und Dosierschrittvorgänge von Probenflüssigkeiten vollführen, Mischungen zweier oder mehrerer Probenflüssigkeiten, sowie die Durchmischung einer Probe oder Mischung von Proben durch Einblasen von Luft. Mit einer Systemflüssigkeit lassen sich zusätzlich Verdünnungs- und Serienverdünnungsoperationen vollführen, und feste, z.B. Festphasenreagenzien (insbesondere pulverförmige Proben) können in einem definierten Volumen aufgelöst werden. Mit zwei Systemflüssigkeiten kann zusätzlich der gesamte Fluidikweg kontinuierlich gewaschen und dekontaminiert werden, wobei die Abfälle in einem gesonderten Abfallgefäß aufgefangen werden um eine Kontamination der Systemlösung und Fluidikwege auszuschließen. Beim Wasch- bzw. Spül- und Dekontaminationsprozess wird nur in einer Richtung kontinuierlich gefördert, um Probenverschleppungen und Ablagerungen zu verhindern.
Mit dem Begriff "Dosier-Arbeitsbereich" wird hier der Raumbereich bezeichnet, in dem die Dosiereinrichtung zur Abgabe oder Aufnahme von Systemflüssigkeit bewegbar ist. Mit dem Begriff "Reinigungs-Arbeitsbereich" wird hier der Raumbereich bezeichnet, in dem der Fluidikanschluss bewegbar ist. Die Dosier- und Reinigungs-Arbeitsbereiche sind teilweise überlappend angeordnet.
Vorteilhafterweise erfüllt die Pumpeneinrichtung eine Doppelfunktion. Erstens kann die Pumpeneinrichtung so betrieben werden, dass mindestens eine Systemflüssigkeit mit der Dosiereinrichtung aufgenommen oder abgegeben wird. Zweitens kann die Pumpeneinrichtung so betrieben werden, dass durch den Fluidikanschluss die Reinigungsflüssigkeit in die Flüssigkeitsleitung aufgenommen und durch die Dosiereinrichtung gespült wird oder dass die gesamte Flüssigkeitsleitung belüftet wird. Zwischen beiden Betriebsmodi, insbesondere zwischen dem Dosiermodus mit der Betätigung der Dosiereinrichtung und dem Reinigungsmodus mit der Reinigung der Dosiereinrichtung kann ausschließlich durch die Einstellung der Förderrichtung und Förderdauer (Fördervolumen) der Pumpeneinrichtung umgeschaltet werden. Erfindungsgemäß ist somit ein ventilfreier Fluidikweg zwischen der Dosiereinrichtung und dem Fluidikanschluss vorgesehen.
Vorteilhafterweise werden insbesondere die Verwendung von 3/2-Wege-Ventilen und damit potentielle Verschmutzungsherde vermieden. Die erfindungsgemäße Fluidikeinrichtung zeichnet sich durch eine einfache und effiziente, hygienische Reinigung und ggf. Sterilisation des Fluidikweges aus und vereinfacht daher automatische Prozessabläufe. Bevorzugte Anwendungen ergeben sich daher bei der Analyse und Verarbeitung von komplexen Flüssigkeiten in analytisch-chemischen Instrumenten, z.B. von Lebensmittelproben (wie Milch), von Blutproben, von Aufschlämmungen und dgl.. Zum Zweck der vollständigen Reinigung der Flüssigkeitsleitung von Probenresten wird eine kontinuierliche Spülung in einer Richtung ermöglicht, wobei die Reinigungs- und Systemflüssigkeiten kontinuierlich in eine Abfallposition befördert werden können. Die kontinuierlich ausschließlich in einer Richtung spülbare Fluidikeinrichtung gemäß der Erfindung ist einem herkömmlichen System mit einem Richtungswechsel des Flüssigkeitstransports überlegen, bei dem Reinigungsflüssigkeit aspiriert und durch eine Dosiernadel wieder ausgegeben werden oder mit einem 3/2-Wege-Ventil zwischen zwei Fluidikwegen umgeschaltet werden muss.
Die Flüssigkeitsleitung der erfindungsgemäßen Fluidikeinrichtung hat vorzugsweise zwischen der Dosiereinrichtung und dem Fluidikanschluss eine konstante Querschnittsfläche. In diesem Fall ergeben sich weitere Vorteile für eine effiziente Reinigung, da durch die fehlende oder minimale Querschnittsveränderung entlang des Fluidikweges Totvolumina und Kontaminationsherde vermieden können, wie sie bei der herkömmlichen Technik durch eine Verbindung von Schläuchen oder beim Anschluss an eine Pumpe auftreten.
Vorzugsweise ist die Fluidikeinrichtung mit einer Reinigungseinrichtung ausgestattet. Die Reinigungseinrichtung ist zur Aufnahme einer Reinigungsflüssigkeit einrichtet. Vorteilhaft erweise wird mit der Reinigungseinrichtung die Reinigungsflüssigkeit im Reinigungs-Arbeitsbereich der Fluidikeinrichtung bereitgestellt, so dass die Fluidikeinrichtung relativ geringe Dimensionen aufweisen kann. Gemäß einer bevorzugten Variante ist der Fluidikanschluss an der Reinigungseinrichtung lösbar angeordnet. Der Fluidikanschluss ist mit der Reinigungseinrichtung temporär verbindbar, z.B. in eine Reinigungsflüssigkeit in der Reinigungseinrichtung einführbar, insbesondere eintauchbar. Es ist vorzugsweise vorgesehen, dass der Fluidikanschluss von einem mit der Reinigungseinrichtung gekoppelten Zustand, in dem der Fluidikanschluss in die Reinigungsflüssigkeit ragt und die Reinigungsflüssigkeit durch die Flüssigkeitsleitung spülbar ist, in einen freien Zustand veränderlich ist, in dem der Fluidikanschluss ein offenes Ende der Flüssigkeitsleitung bildet. In diesem Fall ergeben sich Vorteile für verschiedene Reinigungsmodi, bei denen z.B. ein dauerhaftes Durchspülen der Flüssigkeitsleitung oder eine Beaufschlagung der Flüssigkeitsleitung mit Luft oder einem Gas für Reinigungs- oder Trocknungszwecke vorgesehen ist. Mit dem Fluidikanschluss im freien Zustand kann erfindungsgemäß die gesamte Flüssigkeitsleitung einschließlich der Dosiereinrichtung belüftet werden. Das Absetzen von Flüssigkeitsresten wird vermieden, so dass das Kontaminationsrisiko sinkt.
Die Trennbarkeit des Fluidikanschluss von der Reinigungseinrichtung, insbesondere von der Reinigungsflüssigkeit in der Reinigungseinrichtung stellt ein wichtiges Merkmal der Erfindung das, da mit diesem die Entkopplung der Dosier- und Reinigungsmodi der Fluidikeinrichtung wesentlich erleichtert. wird Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Fluidikeinrichtung mit einer Manipulatoreinrich tung ausgestattet, mit der die Dosiereinrichtung bewegt und positioniert werden kann. Vorteilhafterweise ist mit der Manipulatoreinrichtung die Position der Dosiereinrichtung im Dosier-Arbeitsbereich einstellbar. Durch die Zusammenwirkung der Manipulator- und Pumpeneinrichtungen können Systemflüssigkeiten innerhalb des Dosier-Arbeitsbereiches transportiert werden. Vorzugsweise ist die Manipulatoreinrichtung zur Positionierung der Dosiereinrichtung in allen drei Raumrichtungen eingerichtet. Besonders bevorzugt ist eine lineare Translation z.B. entlang von Schienen vorgesehen, die sich in den Raumrichtungen erstrecken. Vorteilhafterweise weist die Manipulatoreinrichtung die Geometrie eines herkömmlichen Portalroboters auf.
Mit dem Portalroboter, der z.B. drei unabhängige Translationswege oder vereinfacht zwei gekoppelte Translationswege und einen unabhängigen Translationsweg aufweist, kann die Dosiereinrichtung vorteilhafterweise in allen drei Raumkoordinaten positioniert werden. Damit können verschiedene Arten von Probengefäßen, z.B. Reagenzgläser ("tubes"), Miniaturreaktionsgefäße (z.B. so genannte "Eppendorf-Reaktionsgefäße", PCR-Reaktiongsgefäße), Becher und Flaschen mit typischer Weise bis zu 20 cm Höhe mit der Dosiereinrichtung angefahren werden.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung ist die Manipulatoreinrichtung zusätzlich zur Einstellung der Position des Fluidikanschluss eingerichtet. Der Fluidikanschluss der Flüssigkeitsleitung kann mit der Manipulatoreinrichtung innerhalb des Reinigungs-Arbeitsbereiches zu der Reinigungseinrichtung bewegt und mit dieser verbunden werden. Vorteilhafterweise erfüllt die Manipulatoreinrichtung somit bei der Positionierung der Dosiereinrichtung und des Fluidikanschluss eine Doppelfunktion. Der Betrieb der Manipu latoreinrichtung kann vereinfacht werden, wenn die Dosiereinrichtung und der Fluidikanschluss mit der Manipulatoreinrichtung gemeinsam bewegbar sind. Vorzugsweise sind der Fluidikanschluss und die Dosiereinrichtung mechanisch gekoppelt. Hiezu sind allgemein die Enden der Flüssigkeitsleitung an einem gemeinsamen Träger befestigt, der mit der Manipulatoreinrichtung bewegbar ist.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Dosiereinrichtung und der Fluidikanschluss an dem Träger in vertikaler Richtung versetzt angeordnet. Der vertikale Abstand ist so gewählt, dass sich bei Betätigung der Dosiereinrichtung im Dosier-Arbeitsbereich, insbesondere bei Abgabe oder Aufnahme einer Systemflüssigkeit an einem Probengefäß der Fluidikanschluss oberhalb des Probengefäßes oder benachbarter Probengefäße befindet. Der vertikale Abstand kann in Abhängigkeit von der konkret realisierten Geometrie des Probengefäßes im Dosier-Arbeitsbereich gewählt sein und beträgt typischerweise mindestens 1 cm, vorzugsweise mindestens 2 cm, wie z.B. 4 cm.
Besonders bevorzugt ist eine Variante der Erfindung, bei der die Dosiereinrichtung und der Fluidikanschluss beide durch Hohlleitungen, z.B. Hohlnadeln gebildet werden, die vertikal ausgerichtet am Träger befestigt und nach unten offen sind. Die Öffnung der Dosiereinrichtung, die zur Aufnahme oder Abgabe der Systemflüssigkeit eingerichtet ist, ragt in vertikaler Richtung nach unten relativ zur Öffnung des Fluidikanschluss vor, die zur Aufnahme der Reinigungsflüssigkeit eingerichtet ist.
Wenn die Reinigungseinrichtung gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ein Vorratsgefäß zur Aufnahme der Reinigungsflüssigkeit und ein Waschgefäß aufweist, das zu äußerlichen Reinigung der Dosiereinrichtung eingerichtet ist, wird die Funktionalität der Reinigungseinrichtung vorteilhafterweise verbessert. Die Vorrats- und Waschgefäße sind im Reinigungs-Arbeitsbereich nebeneinander angeordnet. Die an den Vorrats- und Waschgefäßen vorgesehenen Öffnungen zur Aufnahme des Fluidikanschluss und der Dosiereinrichtung haben entsprechend einen vorbestimmten Abstand. Vorzugsweise sind der Fluidikanschluss und die Dosiereinrichtung an dem Träger der Manipulatoreinrichtung mit einem horizontalen Abstand befestigt, der gleich dem horizontalen Abstand der Aufnahmen der Vorrats- und Waschgefäße ist. Vorteilhafterweise können somit der Fluidikanschluss und die Dosiereinrichtung mit einer einzigen Bewegung des Trägers in den Reinigungsmodus überführt werden, in dem der Fluidikanschluss mit dem Vorratsgefäß der Reinigungsflüssigkeit und die Dosiereinrichtung mit dem Waschgefäß verbunden sind. Vorzugsweise umfasst das Waschgefäß ein Überlaufgefäß, das einen geschlossenen Boden und eine Überlauföffnung aufweist. Das Überlaufgefäß ist dazu eingerichtet, die Reinigungsflüssigkeit, mit der die Dosiereinrichtung gespült wird, aufzunehmen und über die Außenseite der Dosiereinrichtung zur Überlauföffnung strömen zu lassen.
Gemäß einer weiteren, besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Vorratsgefäß der Reinigungseinrichtung ein oben offener Behälter, der im Reinigungs-Arbeitsbereich der Fluidikeinrichtung angeordnet ist. Das Vorratsgefäß ist im Reinigungs-Arbeitsbereich z.B. auf einem Basisblock der Fluidikeinrichtung aufgestellt. Der Behälter hat auf seiner Oberseite eine Öffnung durch die der Fluidikanschluss einführbar und in eine Reinigungsflüssigkeit im Behälter eintauchbar ist. Das Vorratsgefäß ist austauschbar, vorzugsweise wird ein Einweg-Behälter verwendet. Für die Reinigung und Dekontamination der Fluidikeinrichtung ist von besonderem Vor teil, dass das Vorratsgefäß die Funktion eines fest installierten Reinigungsflüssigkeitstank übernimmt, der bei herkömmlichen Systemen ein Verschmutzungsrisiko darstellt.
Ein wesentlicher weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Fluidikeinrichtung besteht in der Fähigkeit, eine Vielzahl von Proben ohne Einschränkung bei der Sauberkeit und mit einer Vermeidung von Kreuzkontaminationen sequentiell und in frei wählbarer Reihenfolge zu verarbeiten. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Dosier-Arbeitsbereich der Fluidikeinrichtung zur Aufnahme einer Vielzahl von Probengefäßen eingerichtet. Der Dosier-Arbeitsbereich weist eine Halterung für die Probengefäße, wie z.B. eine Halterungsplattform auf. Es sind zwei oder mehr (z.B. 10, 50, 100, 400, oder sogar über 1000) Probengefäße vorgesehen. Die Probengefäße umfassen einzelne Kompartimente oder Kompartimentarrays, wie z.B. eine 384er Mikrotiterplatte.
Wenn gemäß einer weiteren Variante der Erfindung im Dosier-Arbeitsbereich mindestens ein Systemflüssigkeitsreservoir angeordnet ist, können sich weitere Vorteile für eine effektive Handhabung von Flüssigkeiten für verschiedene Fluidikoperationen ergeben. Im Gegensatz zu herkömmlichen Fluidikeinrichtungen ist die Dosiereinrichtung nicht über die Flüssigkeitsleitung mit einem fest installierten Systemflüssigkeitstank verbunden, sondern zur Aufnahme von Systemflüssigkeiten durch eine Bewegung zum Systemflüssigkeitsreservoir und eine Betätigung der Pumpeneinrichtung eingerichtet. Zusätzlich zur vereinfachten Anpassung an verschiedene Fluidikoperationen ergeben sich Vorteile durch die Vermeidung langer Fluidikwege (verminderter Verbrauch der Systemflüssigkeit) und der Gefahr einer Kontamination der Systemflüssigkeit. Wegen der kurzen Transportwege der Dosiereinrichtung und der Aufnahme der Systemflüssigkeit aus einem oder mehreren Systemflüssigkeitsre servoiren und nicht wie bei herkömmlichen Techniken durch lange Schläuche, werden die Operationsgeschwindigkeit und der Probendurchsatz erhöht werden.
Als Systemflüssigkeitsreservoir ist vorzugsweise ein oben offener Behälter vorgesehen, der im Dosier-Arbeitsbereich z.B. auf dem Basisblock der Fluidikeinrichtung aufgestellt ist. Der Behälter hat auf seiner Oberseite eine Öffnung, durch welche die Dosiereinrichtung einführbar und in eine Systemflüssigkeit im Behälter eintauchbar ist. Der Behälter ist wie das Vorratsgefäß vorzugsweise austauschbar angeordnet, es wird z.B. ein Einweg-Behälter verwendet. Vorteilhafterweise wird ein fest installierter Systemflüssigkeitstank vermieden, der ein Verschmutzungsrisiko der Systemflüssigkeit darstellen würde.
Das Systemflüssigkeitsreservoir ist jedoch nicht zwingend vorgesehen. Bei der Bearbeitung von Proben durch eine gegenseitige Wechselwirkung, ist neben den Probenflüssigkeiten eine zusätzliche Systemflüssigkeit nicht erforderlich.
Die Flüssigkeitsleitung der erfindungsgemäßen Fluidikeinrichtung kann grundsätzlich in jeder Form und mit jedem Material hergestellt sein, die in Abhängigkeit von der konkreten Anwendung gewählt sind. Vorzugsweise besteht die Flüssigkeitsleitung zumindest in Teilbereichen aus einem biegsamen Material. Vorteilhafterweise kann damit die Pumpeneinrichtung der Flüssigkeitsleitung ortsfest angeordnet sein, während der Fluidikanschluss und die Dosiereinrichtung frei in den Dosier- und Reinigungs-Arbeitsbereichen, insbesondere unter Verwendung der Manipulatoreinrichtung positionierbar sind. Vorzugsweise wird die Flüssigkeitsleitung in den betreffenden Teilbereichen durch einen flexiblen Schlauch gebildet. Besonders bevorzugt besteht die gesamte Flüssigkeitsleitung zwi schen der Dosiereinrichtung und dem Fluidikanschluss aus dem flexiblen Schlauch oder zwei Schlauchstücken mit der Pumpeneinrichtung, da sich in diesem Fall Vorteile für die Vereinfachung des Aufbaus der Fluidikeinrichtung, der Verfügbarkeit inerter Schlauchmaterialien und der Wirksamkeit der Pumpeneinrichtung ergeben.
Die Pumpeneinrichtung umfasst vorzugsweise eine Verdrängerpumpe, die von außen auf die Flüssigkeitsleitung einwirkt. Vorteilhafterweise werden Teile der Pumpeneinrichtung durch die Wand der Flüssigkeitsleitung von den Reinigungs-System- oder Probenflüssigkeiten getrennt, so dass eine Kontamination der Pumpeneinrichtung vermieden wird. Besonders bevorzugt ist eine Membranpumpe oder eine Peristaltikpumpe vorgesehen, die Vorteile in Bezug auf eine leichte Reinigung, geringe Kontaminationsgefahr und große, kontinuierlich zu fördernde Volumina haben. Ein weiterer Vorteil besteht in der hohen Präzision bei allen Fluidikoperationen, insbesondere bei der Anwendung in Analysegeräten. Bei Aspirier- und Dosiervorgängen und bei Wasch- und Inkubationsvorgängen kann die Varianz der Volumina oder der Fließrate von System- oder Reinigungsflüssigkeiten minimal gehalten werden.
Wenn die erfindungsgemäße Fluidikeinrichtung gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung mit einer Sensoreinrichtung ausgestattet ist, kann der Anwendungsbereich der Fluidikeinrichtung vorteilhafterweise erweitert werden. Die Sensoreinrichtung ist zur Messung mindestens einer Eigenschaft von Flüssigkeiten in der Flüssigkeitsleitung, insbesondere in der Dosiereinrichtung oder einem angrenzenden Teil der Flüssigkeitsleitung vorgesehen. Vorzugsweise ist die Sensoreinrichtung zur Erfassung von Systemflüssigkeiten eingerichtet. Vorteilhafterweise ergibt sich ein besonders einfacher Aufbau, wenn die Sensoreinrichtung in die Flüssig keitsleitung integriert ist, d. h. einen Teil der Flüssigkeitsleitung bildet. Beispielsweise kann ein optischer Sensor, ggf. in Kombination mit einer Beleuchtungseinrichtung in der Flüssigkeitsleitung vorgesehen sein.
Verfahrensbezogen basiert die Erfindung auf der allgemeinen technischen Lehre, bei einem Verfahren zum Betrieb einer Fluidikeinrichtung, insbesondere der erfindungsgemäßen Fluidikeinrichtung, einen Transport von mindestens einer Systemflüssigkeit in einem Dosier-Arbeitsbereich mit einer Dosiereinrichtung, die ein erstes Ende einer Flüssigkeitsleitung bildet und mit einer Pumpeneinrichtung betätigt wird, und eine Aufnahme einer Reinigungsflüssigkeit in die Flüssigkeitsleitung durch einen Fluidikanschluss, der ein zweites Ende der Flüssigkeitsleitung bildet, vorzusehen, wobei beim Transport (Abgabe oder Aufnahme) der mindestens einen Systemflüssigkeit oder zur Aufnahme der Reinigungsflüssigkeit die Förderrichtung der Pumpeneinrichtung, die zwischen den ersten und zweiten Enden der Flüssigkeitsleitung angeordnet ist, geändert wird.
Zum Transport der mindestens einen Systemflüssigkeit wird die Dosiereinrichtung aufeinander folgend zu mindestens einem Probengefäß im Dosier-Arbeitsbereich bewegt und die Pumpeneinrichtung mit wiederholt geänderter Förderrichtung so betätigt wird, dass die mindestens eine Systemflüssigkeit an mindestens einem Probengefäß von der Dosiereinrichtung aufgenommen (eingesaugt) oder abgegeben wird. Vorteilhafterweise sind im Dosiermodus alle typischen Operationen der Flüssigkeitshandhabung, wie z.B. ein Aspirieren, ein Dosieren, ein Fördern mit vorbestimmter, z.B. konstanter Förderrate, ein Verdünnen, insbesondere Serienverdünnen, ein Waschen und/oder ein Mischen der mindestens einen Systemflüssigkeit in dem mindestens einen Probengefäß vorgesehen.
Zur Reinigung der Dosiereinrichtung in einem Reinigungsmodus wird vorzugsweise eine Reinigungsflüssigkeit von einer Reinigungseinrichtung durch den Fluidikanschluss in die Flüssigkeitsleitung aufgenommen und durch die Dosiereinrichtung gespült und/oder die Flüssigkeitsleitung durch den Fluidikanschluss belüftet. Der Reinigungsmodus bietet den Vorteil, dass die Flüssigkeitsleitung und insbesondere die Dosiereinrichtung im Ruhebetrieb frei von Systemflüssigkeiten ist.
Die unterschiedlichen Betriebsmodi, d. h. der Dosiermodus, bei dem die Proben durch die Dosiereinrichtung angesaugt und ausgegeben werden, und der Reinigungsmodus, bei dem kontinuierlich Reinigungslösung durch den Fluidikanschluss angesaugt wird und durch die Dosiereinrichtung in der Waschposition wieder abgegeben wird, stellen ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens dar. Die Umschaltung zwischen diesen Modi erfolgt ohne Einsatz eines Ventils, mit der vorteilhaften Konsequenz einer besonders leichten und gründlichen Reinigung aller Fluidikwege des Systems und der Vermeidung von Kontaminationsrisiken.
Die Erfinder haben festgestellt, dass sich überraschenderweise mit einer einzigen Flüssigkeitsleitung komplexe Flüssigkeiten, wie z.B. Milch, sehr gut handhaben lassen, und dass die Fluidikeinrichtung mit einem minimalen Einsatz von Reinigungslösung vollständig gespült werden kann. Der geringe Verbrauch von Reinigungslösungen ist ein Aspekt, der bei Vorort-Geräten oder beim Umgang mit brisanten (toxischen) Flüssigkeiten, wegen des damit verbundenen Entsorgungsaufwands, besondere Bedeutung hat. Überraschend zeigte sich auch, dass die erfindungsgemäße Fluidikeinrichtung längere Zeit ohne Benutzung gelagert werden kann, ohne dass Kontaminationen auftreten können, z.B. Cyanobakterien oder Algenbewuchs, Staub eintrag etc.. Bei Inbetriebnahme nach einer Betriebspause mussten keine besonderen Reinigungsprotokolle benutzt werden.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Fluidikeinrichtung oder des zugehörigen Betriebsverfahrens, insbesondere bei analytisch-chemische Analysen, bei Flüssigkeitsbehandlungen biologischer Proben, in der klinischen Diagnostik, in der Umweltanalytik, in der Lebensmittelchemie und/oder bei der Durchführung von Immunoassays stellt einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Bevorzugte Anwendungen bestehen bei der analytisch-chemischen Untersuchung von Krankheitserregern, z.B. Botulismuserregern (Clostriudium botulinum), Pesterregern (Yersinia pestis), und Bakterienvarietäten, die Resistenzen gegen Antibiotika ausgebildet haben (Streptococcus aureus Stämme, MRSA etc). Diese Auflistung von möglichen Anwendungen erfolgt ohne Einschränkung der Vollständigkeit. Die Fluidikeinrichtung kann als so genannter Liquid-Handling-Roboter z.B. als Einzelgerät zur Probenvorbereitung oder zur Probenbearbeitung verwendet werden.
Die Erfindung hat die folgenden weiteren Vorteile. Da die in der klinischen, lebensmittelchemischen und Umweltanalytik zur Analyse eingesetzten komplexen Flüssigkeiten, wie z.B. Blut, Milch, Aufschlämmungen, Lebensmittelproben einen hohen Gehalt an Feststoffen aufweisen, stellt die leichte Reinigung einen wichtigen Vorteil der Fluidikeinrichtung dar. Die Fluidikeinrichtung arbeitet mit hoher Präzision, d. h. unter Einhaltung vorgegebener Volumina und Volumenströme und einer exakten Zeitsteuerung der Fluidikoperationen (Timing).
Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat damit das Potential, herkömmliche technische Lösungen beim Einsatz in vollautomatischen oder teil-automatisierten Analysegeräten der klinischen und veterinärmedizinischen Diagnostik, Umweltanalytik, Lebensmittelchemie, und der Biotechnologie zu ersetzen, insbesondere bei preiswerten Vor-Ort-Analysegeräten, die für die Durchführung komplexer analytisch-chemischer Prozesse im Feld konstruiert werden.
Die erfindungsgemäße Fluidikeinrichtung ist ein technisch besonders einfach aufgebautes, besonders einfach zu reinigendes Fluid-Handhabungssystem, das zwei oder mehr Systemflüssigkeiten sowie bis zu mehrere Hundert Probenflüssigkeiten verarbeiten kann. Es kombiniert in vorteilhafterweise Weise eine kontinuierlich fördernde Pumpe mit einen einzelnen Fluidikweg bestehend aus zwei Hohlnadeln des Fluidikanschluss bzw. der Dosiereinrichtung und mindestens einer Schlauchverbindung, einen 3-Achsen Roboter und Einweggefäße für die Zuführung aller Flüssigkeiten (Systemflüssigkeiten und Proben). Durch die konstruktive Realisierung und die Umschaltung zwischen zwei verschiedenen Betriebsmodi (Dosiermodus oder Reinigungsmodus) kann auf die Verwendung fest installierter Systemlösungstanks verzichtet werden und es verbleibt im Ruhebetrieb keine Flüssigkeit im System. Die Fluidikeinrichtung ist besonders für die Flüssigkeitshandhabung in preiswerten Vor-Ort Analysegeräte für die Durchführung komplexer analytisch-chemischer Analysen geeignet, insbesondere für die Durchführung von Immunoassays.
Weitere vorteilhafte Eigenschaften der Erfindung sind der kurze Fluidikweg ohne Verzweigungen, die Ventilfreiheit, die Positionierung des gesamten Fluidikweges über dem Niveau der Gefäße (Vorratsgefäße, Waschgefäße, Reservoire), so dass eine Leckgefahr vermieden wird. Alle mit Flüssigkeit in Kontakt kommenden Gefäße können Einweggefäße sein, so dass sich eine hohe Prozesssicherheit und eine geringe Kontaminationsgefahr ergeben. Es ist kein Injektionsport zur Zuführung von Flüssigkeiten und Proben erforderlich. Schließlich ermöglicht die Erfindung eine einfache Adaption an analytisch-chemische Laborgeräte.
Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung werden im Folgenden unter Bezug auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben. Es zeigen:
1: eine schematische Perspektivansicht einer ersten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Fluidikeinrichtung,
2: eine Illustration der erfindungsgemäßen Kombination einer Flüssigkeitsleitung mit einer Pumpeneinrichtung, und
3: eine schematische Perspektivansicht einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Fluidikeinrichtung.
1 illustriert eine erste Ausführungsform der erfindungsgemäßen Fluidikeinrichtung 100 mit der Flüssigkeitsleitung 10, dem Dosier-Arbeitsbereich 20, der Pumpeneinrichtung 30, der Reinigungseinrichtung 40, der Manipulatoreinrichtung 50 und dem Reinigungs-Arbeitsbereich 60. Die Komponenten 10 bis 30 und 60 sind vergrößert auch in 2 gezeigt. Im Dosier-Arbeitsbereich 20 sind eine Vielzahl von Probengefäßen 21, die Proben zur Behandlung oder Verarbeitung mit der Fluidikeinrichtung enthalten, und ein Systemflüssigkeitsreservoir 22 angeordnet. Die Probengefäße 21 sind zur Aufbewahrung und Handhabung der flüssigen Proben eingerichtet und auf gleicher Höhe z.B. auf einem Träger (so genannter Tray) angeordnet.
Die Fluidikeinrichtung 100 weist einen Basisblock 110 auf, an dem die Manipulatoreinrichtung 50 angebracht und in dem ein Flüssigkeitsabfallbehälter (nicht dargestellt) enthalten ist. In der Praxis weist eine Fluidikeinrichtung weitere Komponenten, wie z.B. eine Steuerung, ein Bedienteil und ggf. für eine automatisierte Erkennung von Probengefäßen und deren Positionen eine Kameraeinrichtung auf, die an sich bekannt und in den Figuren nicht dargestellt sind.
Die Flüssigkeitsleitung 10 erstreckt sich zwischen einem ersten Ende 11 mit der Dosiereinrichtung 12 und einem zweiten Ende 13 mit dem Fluidikanschluss 14. Die Flüssigkeitsleitung 10 besteht aus einem ersten Schlauchstück, das sich vom ersten Ende 11 bis zur Pumpeneinrichtung 30 erstreckt und einem zweiten Schlauchstück, das sich zwischen der Pumpeneinrichtung 30 und dem zweiten Ende 13 erstreckt. Alternativ kann ein einstückiger durchgehender Schlauch vorgesehen sein, der in die Pumpeneinrichtung 30 integriert ist. Die Schlauchstücke oder der durchgehende Schlauch besteht z.B. aus Silikon mit einem Außendurchmesser von 3,2 mm und einem Innendurchmesser von 1,6 mm.
Die Dosiereinrichtung 12 ist allgemein zur Aufnahme oder Abgabe von Flüssigkeiten vorgesehen und umfasst eine Hohlleitung, insbesondere eine Hohlnadel und ein Dosierreservoir, das durch den Innenraum des Endes der Flüssigkeitsleitung 10 gebildet wird. Der Innendurchmesser der Hohlnadel ist vorzugsweise gleich dem Innendurchmesser der Flüssigkeitsleitung. Die Hohlnadel ist bspw. eine Stahlkanüle mit einer Länge von rd. 50 mm, einem Außendurchmesser von 2 mm und einem Innendurchmesser von 1,6 mm. Der Fluidikanschluss 14 wird vorzugsweise ebenfalls durch eine Hohlnadel gebildet, die z. B. wie die Hohlnadel der Dosiereinrichtung ausgeführt ist.
Die Pumpeneinrichtung 30 umfasst eine Peristaltikpumpe 31, die an der Manipulatoreinrichtung 50 befestigt ist. Als Pe ristaltikpumpe 31 ist z.B. die programmgesteuerte, mit einem Schrittmotor versehene Pumpe vom Typ SR25-S300 (Hersteller: Rietschle-Thomas AG) vorgesehen.
Die Manipulatoreinrichtung 50 umfasst einen Drei-Achsen-Portalroboter. Beim dargestellten Ausführungsbeispiel umfasst die Manipulatoreinrichtung 50 eine ortsfest am Basisblock 110 fixierte Brücke 52, an welcher der Träger 51 der Dosiereinrichtung 12 und des Fluidikanschluss 14 mit zwei linearen Translationsantrieben in den orthogonalen y- und z-Raumrichtungen verschiebbar ist, und eine Plattform 53, die mit einem weiteren linearen Translationsantrieb in der x-Raumrichtung verschiebbar auf dem Basisblock 110 angeordnet ist.
Der Träger 51 besteht aus einer Trägerplatte 54 und zwei seitlichen abstehenden Nadelhaltern 55. Die Nadelhalter 55 weisen jeweils eine Aufnahme für die Hohlnadeln der Dosiereinrichtung 12 und des Fluidikanschluss 14 auf. Die Aufnahmen der Nadelhalter 55 haben in horizontaler Richtung (y-Richtung) einen Abstand, der dem horizontalen Abstand der Vorrats- und Waschgefäße der Reinigungseinrichtung 40 entspricht (siehe unten). Die am Träger 51 befestigten Teile der Flüssigkeitsleitung 10, die allgemein die Enden der Flüssigkeitsleitung 10 bilden und im dargestellten Beispiel die Hohlnadeln der Dosiereinrichtung 12 und des Fluidikanschluss 14 umfassen, weisen eine gegenseitige vertikale Verschiebung z₀ (2) auf. Die vertikale Verschiebung z₀ ist so gewählt, dass bei allen interessierenden Bewegungen der Hohlnadel der Dosiereinrichtung 12 im Dosierarbeitsbereich 20 ein Eindringen der Hohlnadel des Fluidikanschluss 14 in einen der Probenbehälter 21 ausgeschlossen ist. Der vertikale Abstand z₀ wird durch Auswahl einer geeignet dimensionierten Platte 54 des Trägers 51 gewählt. Alternativ oder zusätzlich kann eine Höheneinstellung durch eine Verschiebung der Hohlnadeln in den Aufnahmen der Nadelhalter 55 in vertikaler Richtung vorgesehen sein.
Die Reinigungseinrichtung 40 umfasst das Vorratsgefäß 41 und das Waschgefäß 42, die in einem Reinigungs-Arbeitsbereich 60 neben dem Dosier-Arbeitsbereich 20 auf dem Basisblock 110 angeordnet sind. Die Vorrats- und Waschgefäße 41 befinden sich auf dem Basisblock 110 neben der Brücke 52 derart, dass die Hohlnadeln der Dosiereinrichtung 12 und der Fluidikanschluss 14 durch eine Bewegung des Trägers 51 in den y- und z-Richtungen jeweils entsprechend in das Vorratsgefäß 41 und das Waschgefäß 42 eingeführt werden können. Die Vorrats- und Waschgefäße sind mit einem vertikalen Arbeitsabstand z₁ angeordnet, der gleich dem vertikalen Abstand z₀ der Hohlnadeln der Dosiereinrichtung 12 und des Fluidikanschluss 14 ist. Das Waschgefäß 42 ist zur passiven Reinigung durch innere und äußere Umspülung der Dosiereinrichtung 12 eingerichtet.
Durch die vertikale Versetzung der Dosiereinrichtung 12 und des Fluidikanschluss 14 sowie der Vorrats- und Waschgefäße 41, 42 und die vertikal gleichförmige Ausrichtung der Probengefäße 21 wird der wesentliche Vorteil der Erfindung erreicht, dass die Dosiereinrichtung 12 und der Fluidikanschluss 14 im Dosier-Arbeitsbereich funktionell entkoppelt und im Reinigungs-Arbeitsbereich 60 funktionell gekoppelt sind. Entgegen der intuitiven Annahme, dass es nicht möglich ist, die Funktionen der beiden mechanisch gekoppelten Hohlnadeln bzw. den Dosiermodus vom Reinigungsmodus vollständig zu entkoppeln, zeigte sich, dass dies durch die gezeigte Anordnung der Vorrats- und Waschgefäße und der Probengefäße erreicht werden kann.
Als Vorratsbehälter 41 und Systemflüssigkeitsreservoir 22 sind vorzugsweise Einwegartikel, wie z.B. Kunststoffbehälter vorgesehen. Es werden bspw. PP-Behälter mit einem Volumen von 125 ml verwendet.
Die Probengefäße 21 sind so angeordnet, dass sie vollständig im Dosier-Arbeitsbereich 20 liegen. Das Systemflüssigkeitsreservoir 22 ist so angebracht, dass es zumindest teilweise im Dosier-Arbeitsbereich 20 angeordnet ist. Das Vorratsgefäß 41 ist so angebracht, dass es zumindest teilweise im Reinigungs-Arbeitsbereich des Fluidikanschluss 14 angeordnet ist, und der Abstand des Fluidikanschluss 14 und der Dosiereinrichtung 12 ist so gewählt, dass die Dosiereinrichtung 12 in das Waschgefäß 42 (Überlauf) eintaucht, wenn der Fluidikanschluss 14 in die Reinigungsflüssigkeit im Vorratsgefäß 41 eintaucht.
Gleichzeitig ist der Fluidikanschluss 14 mit einer festen Versetzung in x- und z-Richtung angeordnet, so dass er niemals den Dosier-Arbeitsbereich 20 penetrieren kann, wenn die Dosiereinrichtung 12 im Dosier-Arbeitsbereich 20 bewegt wird. Je nach Tiefe (z-Höhe) der von der Dosiereinrichtung 12 bearbeiteten Probengefäße reicht es aus, den Fluidikanschluss 14 entsprechend höher zu montieren und die Montagehöhe des Reinigungsflüssigkeits-Vorratsgefäßes 41 entsprechend zu erhöhen. Bei besonders tiefen, von der Dosiereinrichtung 12 zu bearbeitenden Gefäßen (mit einem hohem Aspektverhältnis) kann es zusätzlich nötig sein, im Dosier-Arbeitsbereich Lücken zu definieren, in welche der Fluidikanschluss 14 eintauchen kann.
Der Abfallflüssigkeitsbehälter 111 ist so angeordnet, dass die Flüssigkeitsabfälle, die in die passiven Waschstation gelangen, durch Schwerkraft in den Abfallflüssigkeitsbehälter 111 fließen, d.h. er liegt unterhalb der Flüssigkeitsniveaus der Vorratsgefäße und der Probengefäße und unterhalb des Dosier-Arbeitsbereiches und des Reinigungs-Arbeitsbereiches.
3 zeigt eine abgewandelte Ausführungsform der Fluidikeinrichtung 100 mit der Flüssigkeitsleitung 10, dem Dosierarbeitsbereich 20, der Pumpeneinrichtung 30, der Reinigungseinrichtung 40, der Manipulationseinrichtung 50, dem Reinigungs-Arbeitsbereich 60 und einer Sensoreinrichtung 70. Die Flüssigkeitsleitung 10 ist mit einem vertikalen Abstand der Enden, d. h. der Dosiereinrichtung 12 und des Fluidikanschluss 14 am Träger 51 der Manipulatoreinrichtung 50 befestigt. Die Pumpeneinrichtung 30 ist in der Flüssigkeitsleitung 10 angeordnet. Im Unterschied zur oben beschriebenen Ausführungsform ist bei der Fluidikeinrichtung 100 gemäß 3 ein ortsfester Dosier-Arbeitsbereich vorgesehen. Entsprechend ist die Manipulatoreinrichtung 50 mit drei Linearantrieben (z.B. Schrittmotoren) zur Bewegung des Trägers 51 in allen drei Raumrichtungen ausgestattet.
Die Sensoreinrichtung 70 ist in die Flüssigkeitsleitung 10 im Bereich der Dosiereinrichtung 12 integriert. Die Sensoreinrichtung 70 umfasst z.B. eine Fluoreszenz-Messzelle, z.B. mit faseroptischen Sensoren.
3 illustriert des Weiteren den Abfallflüssigkeitsbehälter 111, der mit dem Waschgefäß 42 der Reinigungseinrichtung verbunden ist. Die Reinigungsflüssigkeit, die bei der Reinigung durch die Flüssigkeitsleitung 10 gespült wird, fließt von der Überlauföffnung des Waschgefäßes 42 in den Abfallflüssigkeitsbehälter 111.
Der Betrieb der erfindungsgemäßen Fluidikeinrichtung kann zum Beispiel die im Folgenden beschriebenen Verfahren umfassen.
Beispiel 1: Roboter zur Handhabung flüssiger Proben

Die folgende Tabelle zeigt elementare Fluidikoperationen der erfindungsgemäßen Fluidikeinrichtung, z.B. gemäß 1 oder 3. Komplexe Fluidikoperationen wie Verdünnen, Serienverdünnung etc. sind durch Kombination der elementaren Operationen und Translationsoperationen des Roboters darstellbar.

Operation	Pumprichtung	Position Dosiereinrichtung 12	Position Fluidikanschluss 14
Aspirieren	vorwärts	Systemflüssigkeit, ggf. Probenflüssigkeit	frei schwebend
Dosieren	rückwärts	Probengefäß	frei schwebend

Mischen	vorw./rück w.	Probengefäß	frei schwebend
Mischen 2	rückwärts (Luft)	Probengefäß	frei schwebend
Reinigen Fluidikweg	rückwärts	Waschgefäß 42 (Überlauf)	Vorratsgefäß 41
kontinuierlich fördern (maximal bis zum Füllen des Schlauchvolumens	vorwärts	Systemflüssigkeit	frei schwebend

Beispiel 2: Immunosensor mit Durchflusszelle und integriertem Probenhandhabungsroboter
Die Fluidikeinrichtung zur Handhabung flüssiger Proben aus Beispiel 1 wird durch Integration einer Sensoreinrichtung 70 (3) in den Fluidweg zu einem Immunoassay-Analysegerät mit vollautomatischer Verarbeitung von klinischen Proben, Lebensmittelproben oder Umweltproben aufgerüstet. Die Sensoreinrichtung umfasst einen Durchsensors, insbesondere einen Immunosensor 70, wie z.B. einen faseroptischen Fluoreszenz-Sensor zwischen der Dosiereinrichtung und der Pumpe.
Die Fluidikeinrichtung wird z.B. zur Verarbeitung und Messung von 12 Milchproben auf Antibiotikarückstände verwendet. Die Milchproben werden in einer ersten Gruppe von Probengefäßen (Schnappdeckelflaschen, z.B. vom Hersteller Fisher Scientific) in einem Probenträger in die Fluidikeinrichtung eingebracht. 12 weitere Probengefäße (z.B. vom Hersteller Eppendorf AG), die mit lyophilisiertem Antikörper-Fluorophor-Konjugaten dotiert sind, werden ebenfalls in die Fluidikeinrichtung eingebracht. Die vollautomatische Bearbeitung der Proben erfolgt durch folgende Sequenz von fluidtechnischen Operationen:

1. Aspiration von Milchprobe 1
2. Dosieren von Milchprobe 1 in Probengefäß 1
3. Waschen der Hohlnadel der Dosiereinrichtung 12 und des Fluidikweges mit Reinigungsflüssigkeit
4. Aspiration von Systemflüssigkeit
5. Dosieren von Systemflüssigkeit in Probengefäß 1
6. Mischen von Milchprobe und Systemflüssigkeit durch alternierendes Aspirieren/Dosieren
7. Inkubation des Reaktionsgemisches (Wartezeit abwarten)
8. Fördern des Reaktionsgemisches vor den Immunosensor 70 (Aspirieren)
9. Inkubation des Reaktionsgemisches mit dem Immunosensor 70
10. Waschen des Immunosensors 70 (Aspirieren von Systemflüssigkeit)
11. Messen des Fluoreszenzsignals, speichern des Wertes
12. Regenerieren des Immunosensors 70 (kontinuierliches spülen mit Reinigungsflüssigkeit)
13. Aspiration von Milchprobe 2 und Wiederholung der genannten Schritte.

Die Steuerung der Ablaufsequenz und die Analyse der Messergebnisse erfolgt durch einen externen Computer oder eine eingebettete Steuereinrichtung.
Die in der vorstehenden Beschreibung, den Ansprüchen und den Zeichnungen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausgestaltungen von Bedeutung sein.

Claims

Fluidikeinrichtung (100), umfassend: – eine Flüssigkeitsleitung (10), deren erstes Ende (11) eine Dosiereinrichtung (12) bildet, die dazu eingerichtet ist, eine Systemflüssigkeit in einem Dosier-Arbeitsbereich (20) aufzunehmen oder abzugeben, und deren zweites Ende (13) einen Fluidikanschluss (14) aufweist, der dazu eingerichtet ist, eine Reinigungsflüssigkeit aufzunehmen, und – eine Pumpeneinrichtung (30), die zur Betätigung der Dosiereinrichtung (12) eingerichtet ist, dadurch gekennzeichnet, dass – die Pumpeneinrichtung (30) an der Flüssigkeitsleitung (10) zwischen deren ersten und zweiten Enden (11, 13) angeordnet und zur Flüssigkeitsförderung in der Flüssigkeitsleitung (10) mit wählbarer Förderrichtung eingerichtet ist.
Fluidikeinrichtung gemäß Anspruch 1, die umfasst: – eine Reinigungseinrichtung (40), die dazu eingerichtet ist, eine Reinigungsflüssigkeit zur Reinigung der Dosiereinrichtung (10) bereitzustellen.
Fluidikeinrichtung gemäß Anspruch 2, bei welcher der Fluidikanschluss (14) mit der Reinigungseinrichtung (40) verbindbar ist.
Fluidikeinrichtung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, die umfasst: – eine Manipulatoreinrichtung (50), die zur Einstellung der Position der Dosiereinrichtung (12) innerhalb des Dosier-Arbeitsbereiches (20) eingerichtet ist.
Fluidikeinrichtung gemäß Anspruch 4, bei der die Manipulatoreinrichtung (50) zur linearen Translation der Dosiereinrichtung (12) in allen orthogonalen Raumrichtungen innerhalb des Dosier-Arbeitsbereiches (20) eingerichtet ist.
Fluidikeinrichtung gemäß Anspruch 4 oder 5, bei der die Manipulatoreinrichtung (50) zur Einstellung der Position des Fluidikanschluss (14) innerhalb eines Reinigungs-Arbeitsbereiches (60) der Reinigungseinrichtung (40) eingerichtet ist.
Fluidikeinrichtung gemäß mindestens einem der Ansprüche 4 bis 6, bei der die Manipulatoreinrichtung (50) einen beweglichen Träger (51) aufweist, an dem die Dosiereinrichtung (12) und der Fluidikanschluss (14) befestigt sind.
Fluidikeinrichtung gemäß Anspruch 7, bei der die Dosiereinrichtung (12) und der Fluidikanschluss (14) am Träger (51) mit einem gegenseitigen vertikalen Abstand befestigt sind.
Fluidikeinrichtung gemäß Anspruch 8, bei der die Dosiereinrichtung (12) und der Fluidikanschluss (14) vertikal ausgerichtete Hohlleitungen sind, wobei die Dosiereinrichtung (12) relativ zum Fluidikanschluss (14) um den vertikalen Abstand in vertikaler Richtung nach unten vorragt.
Fluidikeinrichtung gemäß mindestens einem der Ansprüche 2 bis 9, bei der die Reinigungseinrichtung (40) ein Vorratsgefäß (41) und ein Waschgefäß (42) aufweist.
Fluidikeinrichtung gemäß Anspruch 10, bei der die Dosiereinrichtung (12) und der Fluidikanschluss (14) einen ho rizontalen Abstand aufweisen, welcher an den Abstand der Vorrats- und Waschgefäße (41, 42) angepasst ist.
Fluidikeinrichtung gemäß Anspruch 10 oder 11, bei der die Vorrats- und Waschgefäße (41, 42) entsprechend dem vertikalen Abstand der Dosiereinrichtung (12) und des Fluidikanschluss (14) in vertikaler Richtung versetzt angeordnet sind.
Fluidikeinrichtung gemäß mindestens einem der Ansprüche 10 bis 12, bei der das Waschgefäß ein Überlaufgefäß (42) zur Aufnahme der Dosiereinrichtung (12) ist.
Fluidikeinrichtung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welcher der Dosier-Arbeitsbereich (20) zur Aufnahme einer Vielzahl von Probengefäßen (21) eingerichtet ist.
Fluidikeinrichtung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der im Dosier-Arbeitsbereich (20) ein Systemflüssigkeitsreservoir (22) angeordnet ist.
Fluidikeinrichtung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Flüssigkeitsleitung (10) zumindest in Teilbereichen aus einem biegsamen Material besteht.
Fluidikeinrichtung gemäß Anspruch 16, bei der die Flüssigkeitsleitung (10) zumindest in Teilbereichen aus einem Schlauch besteht.
Fluidikeinrichtung gemäß Anspruch 17, bei der die Flüssigkeitsleitung (10) vollständig aus einem Schlauch besteht.
Fluidikeinrichtung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, die umfasst: – eine Sensoreinrichtung (70), die zur Messung einer Eigenschaft der Systemflüssigkeit in der Flüssigkeitsleitung (10) eingerichtet ist.
Fluidikeinrichtung gemäß Anspruch 19, bei der die Sensoreinrichtung (70) in der Flüssigkeitsleitung (10) zwischen der Dosiereinrichtung (12) und der Pumpeneinrichtung (30) angeordnet ist.
Fluidikeinrichtung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Dosiereinrichtung (12) und/oder der Fluidikanschluss (14) eine Hohlnadel (15) aufweist.
Fluidikeinrichtung gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Pumpeneinrichtung (30) eine Membranpumpe oder eine Peristaltikpumpe (31) aufweist.
Verfahren zum Betrieb einer Fluidikeinrichtung (100), mit dem Schritt: – Transport von mindestens einer Systemflüssigkeit in einem Dosier-Arbeitsbereich (20) der Fluidikeinrichtung (100) mit einer Dosiereinrichtung (12), die ein erstes Ende (11) einer Flüssigkeitsleitung (10) bildet und mit einer Pumpeneinrichtung (30) betätigt wird, gekennzeichnet durch den weiteren Schritt – Aufnahme einer Reinigungsflüssigkeit in die Flüssigkeitsleitung (10) durch einen Fluidikanschluss (14), der ein zweites Ende (13) der Flüssigkeitsleitung (10) bildet, wobei – beim Transport der mindestens einen Systemflüssigkeit oder zur Aufnahme der Reinigungsflüssigkeit die Förderrichtung der Pumpeneinrichtung (30), die an der Flüssigkeitsleitung (10) zwischen deren ersten und zweiten Enden (11, 13) angeordnet ist, geändert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 23, bei dem in einem Dosiermodus zum Transport der mindestens einen Systemflüssigkeit die Dosiereinrichtung aufeinanderfolgend zu mindestens einem Probengefäß (21) im Dosier-Arbeitsbereich (29) bewegt und die Pumpeneinrichtung (30) mit wiederholt geänderter Förderrichtung so betätigt wird, dass die mindestens eine Systemflüssigkeit an dem mindestens einen Probengefäß (21) von der Dosiereinrichtung (10) aufgenommen oder abgegeben wird.
Verfahren gemäß Anspruch 24, bei dem im Dosiermodus die mindestens eine Systemflüssigkeit aus mindestens einem Systemflüssigkeitsreservoir (22) aufgenommen wird.
Verfahren gemäß Anspruch 24 oder 25, bei dem im Dosiermodus ein Aspirieren, ein Dosieren und/oder ein Mischen der mindestens einen Systemflüssigkeit in dem mindestens einen Probengefäß (21) vorgesehen ist.
Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 23 bis 26, bei dem in einem Reinigungsmodus eine Reinigungsflüssigkeit von einer Reinigungseinrichtung (40) durch den Fluidikanschluss (14) in die Flüssigkeitsleitung (10) aufgenommen und durch die Dosiereinrichtung (10) geleitet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 27, bei dem zur Durchleitung der Reinigungsflüssigkeit die Dosiereinrichtung in einem Überlauf-Waschgefäß (42) angeordnet wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 oder 28, bei dem im Reinigungsmodus die Flüssigkeitsleitung (10) belüftet wird.
Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 23 bis 29, mit dem Schritt: – Messung einer Eigenschaft der mindestens einen Systemflüssigkeit in der Flüssigkeitsleitung (10).
Verwendung einer Fluidikeinrichtung (100) oder eines Verfahrens zu deren Betrieb gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, für: – analytisch-chemische Analysen, – Flüssigkeitsbehandlungen biologischer Proben, – umweltanalytische Verfahren, – Verfahren der klinischen Diagnostik, – Verfahren der Lebensmittelchemie, und/oder – Durchführung von Immunoassays.