Klinischen
Einsatz findet GM-CSF zur Rekonstitution der Hämatopoese. Vor allem der Einsatz zur
Behandlung von Neutropenie, z.B. im Zusammenhang mit Chemo- oder
Strahlentherapie, ist von Bedeutung.
Multi-CSF
wird hauptsächlich
von aktivierten T-Zellen aber auch von Keratinozyten, NK-Zellen, Mastzellen,
Endothelzellen und Monozyten produziert. Humanes reifes multi-CSF
ist ein Glykoprotein von 133 Aminosäuren, wobei der Zuckeranteil
für die biologische
Aktivität
nicht nötig
ist.
Multi-CSF
hat ein sehr breites Spektrum an biologischen Aktivitäten. So
unterstützt
multi-CSF die Proliferation
und Differenzierung von nahezu allen Typen von hämatopoitischen Vorläuferzellen.
Als initialer Faktor macht er die hämatopoetischen Stammzellen
ansprechbar für
später
wirkende Faktoren wie EPO und GM-CSF. Die biologischen Aktivitäten von multi-CSF
sind speziesspezifisch.
Angesichts
dieser Förderung
von Proliferation, Differenzierung und Aktivierung von Zellen des hämatopoetischen
Systems findet der therapeutische Einsatz von CSFs zur Rekonstitution
der Hämatopoese
statt. Entsprechend wird vor allem rekombinantes G-CSF (z.B. Filgrastim)
zur Behandlung von Neutropenie in Folge von Chemo- oder Strahlentherapie
therapeutisch eingesetzt.
Darüber hinaus
werden noch weitere therapeutische Einsatzgebiete für CSFs beschrieben.
Zu nennen ist in diesem Zusammenhang z.B. der Einsatz von CSF zur
Behandlung von Infektionen (WO 88/00832) und zur Förderung
der Wundheilung (WO 92/14480). Die Beobachtung, dass CSFs auch eine wichtige
Rolle bei der Angiogenese (WO 97/14307) und vor allem auch bei der
Arteriogenese (WO 99/17798) spielen können, offenbaren die Verwendung
dieser Faktoren zur Behandlung von Ischämien wie Herzinfarkt und Schlaganfall,
indem die Durchblutung des betroffenen Gewebes wiederhergestellt bzw.
verbessert wird.
Es
wurde auch die Beobachtung gemacht, dass bestimmte CSF-Rezeptoren
auch auf Neuronen zu finden sind (DE-A 100 33 219). Entsprechend
wurde kürzlich
für die
Behandlung von fokaler zerebraler Ischämie im Tiermodell für G-CSF
eine neuroprotektive und neuroregenerative Wirkung gezeigt [Schabitz
et al. Stroke. 34:745 (2003); Schneider et al. J Clin Invest. 115:2083
(2005)].
Ein
Krankheitszustand, bei dem weiterhin großer Bedarf an geeigneten Medikamenten
besteht, ist Koma. Bei Koma handelt es sich um einen schweren Grad
der Bewusstseinsstörung,
bei der der Patient durch äußere Reize
nicht mehr zu wecken ist (Pschyrembel, 259. Aufl., 2002; S. 603–604, S.
882–883, S.
978, S. 1110, S. 1620). Abhängig
von der Symptomatik und den Ursachen unterscheidet man unter Anderem
folgende Zustände
von Koma:
Apallisches Syndrom (engl. apallic syndrom, persistent
vegetative state): Zu den Dezerebrationssyndromen zählendes
Krankheitsbild mit Funktionsausfall der Großhirnrinde, meist infolge Anoxie
des Gehirns (z.B. nach Schädelhirntrauma,
Intoxikation, Schock oder Reanimation) und Störung des aufsteigenden retikulären aktivierenden
Systems bei erhaltener Hirnstammfunktion. Der Patient ist wach und
hat die Augen geöffnet,
zeigt jedoch keine Spontan- und Reaktivbewegungen und auch keine
Blickfixierung. Auch erfolgen keine Spontanäußerungen. Spontanatmung und
Kreislaufregulation sind dagegen intakt. Bei traumatischer oder
infektiöser
Ursache ist eine funktionelle Erholung noch nach Monaten möglich, ansonsten
nach mehr als drei Monaten unwahrscheinlich. Bei ausbleibender Remission
kommt es nach zwei bis fünf
Jahren zum Exitus letalis (z.B. infolge von Komplikationen wie Pneumonie,
Harnwegsinfektion oder Dekubitus).
"Locked-in"-Syndrom: Unfähigkeit,
sich bei erhaltenem Bewusstsein sprachlich oder durch Bewegungen
spontan verständlich
zu machen. Eine Verständigung
durch Augenbewegungen ist möglich. Ursache
ist eine beidseitige Querschnittläsion des Tractus corticobulbaris
und Tractus corticospinalis im Bereich der Pons, z.B. bei Arteria-basilaris-Thrombose. Die Prognose
ist infaust.
Akinetischer
Mutismus: Mutismus (Stummheit) infolge allgemeiner Hemmung der motorischen Fähigkeiten
einschließlich
Mimik, Gestik und Sprache. Sprechen wie auch Bewegung erfolgen nicht spontan
und nach Aufforderung nur verzögert
und langsam. Ferner liegt eine Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus
vor. Schmerzreize erhöhen die
Vigilanz und ermöglichen
begrenzte Kontaktaufnahme. Das Bewusstsein ist voll erhalten, eventuell besteht
Amnesie. Akinetischer Mutismus kommt vor z.B. nach Stirnhirnverletzungen,
bei Psychosen, Tumor oder Hämangiom
nahe dem III. Hirnventrikel oder im Mesencephalon, bei Arteria-basilaris-Thrombose
oder bei Enzephalitis.
Die
Glasgow Komaskala (engl. Glasgow Coma Scale (GCS) erlaubt eine quantitative
Einordnung entsprechend der Schwere der Bewusstseinsstörung („leichte Bewusstseinsstörung" (14-15 Punkte); „mittelschwere
Bewusstseinsstörung" (13-9) Punkte; „schwere
Bewusstseinsstörung" (3-8 Punkte)). Dabei
wird die Reaktion des Patienten in drei Bereichen (Augenöffnen, Motorik
und Sprache) bewertet und die entsprechend erreichten Punkte addiert.
Eine
Behandlung von Komapatienten sollte vor allem darauf hinzielen,
die Aufwachwahrscheinlichkeit zu erhöhen und die neurologischen
Schädigungen,
die durch das Verweilen im Zustand des Komas verursacht werden,
zu verringern oder rückgängig zu
machen. Initiale Studien zeigen eine solche therapeutische Wirkung
z.B. für
die Behandlung mit Acetyl-L-Carnetin (EP-A 0 498 144). Gegenwärtig ist aber
kein handelsübliches
Präparat
im klinischen Einsatz, das diese therapeutische Anforderung erfüllt.
Aufgrund
ihrer besonderen Eigenschaften weisen Neuronen eine erhöhte Empfindlichkeit
gegenüber
der Wirkung von toxischen Substanzen auf (Anthony, Montine, Valentine & Graham; Toxicology; Ed.
Casarett & Doull;
6th edition, 2001; S. 535–563).
So
sind Neuronen aufgrund ihres hohen Energiebedarfs in besonderer
Weise abhängig
von dem aeroben Metabolismus. Selbst kurze Unterbrechungen der Sauerstoff-
oder Glukosezufuhr können
die Neuronen schädigen.
Ein Beispiel hierfür
ist die Hypoxie infolge einer Kohlenmonoxidvergiftung, bei der vor
allem die dafür
besonders empfindlichen Neuronen, wie die in bestimmten Regionen
des zerebralen Kortex, geschädigt
werden.
Eine
weitere Ursache für
die besondere Empfindlichkeit der Neuronen gegenüber toxischen Substanzen liegt
in der typischen Struktur der Neuronen mit ihren langen Ausläufern, den
Axonen. Diese Axone, deren Länge
das 200.000-fache des Zellkörperdurchmessers
ausmachen kann, müssen
vom Zellkörper
aus versorgt werden. Die Bereitstellung einer Proteinsynthese-Maschinerie
für ein
solch großes
zytoplasmatisches Volumen und der axonale Transport der Syntheseprodukte
stellen eine hohe Anforderung an die Neuronen.
Der
besonderen Empfindlichkeit der Zellen des Nervensystems steht ein
besonderer Schutz gegenüber,
die Blut-Hirn-Schranke. Im Unterschied zu den Blutgefäßen anderer
Organe werden die zerebralen Kapillargefäße von ihren Epithelzellen
lückenlos
umschlossen („tight
junctions"). Zudem
bildeten die umliegenden Glia-Zellen eine weitere Barriere für den passiven
Transport vieler Substanzen wie auch von Toxinen. Die Substanzen,
die die Nervenzellen aus dem Blut benötigen, werden mittels aktiver Transporter
durch die Barriere geschleust. Lediglich lipidlösliche Substanzen, und damit
auch solche Toxine, können
die Blut-Hirn-Schranke passiv penetrieren. Der durch die Blut-Hirn-Schranke
vermittelte Schutz hat einige weitere wichtige Einschränkungen. So
sind bestimmte Bereiche des Nervensystems, z.B. das zirkumventrikuläre Organ,
nicht durch eine Blut-Hirn-Schranke
geschützt.
Des Weiteren ist die Blut-Hirn-Schranke von Neugeborenen noch nicht vollständig ausgeprägt.
In
Abhängigkeit
von dem Mechanismus der Neurotoxizität unterscheidet man zwischen
vier verschiedenen Untergruppen, der Neuronopathie, der Axonopathie,
der Myelinopathie und der Transmissions-assozierten Toxizität.
Von
einer Neuronopathie spricht man, wenn primär eine Schädigung des Neuronenzellkörpers vorliegt.
Der Verlust eines Neurons ist irreversibel und umfasst die Degradation
aller zytoplasmatischen Ausläufer,
wie Dendriten und Axone, sowie die des zugehörigen Myelins. Verschiedene
Neurotoxine sind spezifisch für
bestimmte neuronale Subpopulationen und können so zu charakteristischen
Funktionsausfällen
führen.
Doxorubicin zum Beispiel, ein Zytostatikum, das sich in den DNA-Doppelstrang
einlagert, schädigt
vor allem die Neuronen des peripheren Nervensystems (PNS) und andere
nicht von der Blut-Hirn-Schranke geschützte Nervenzellen. Das Neurotoxin
MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin)
dagegen kann aufgrund seines ungeladenen Zustands die Blut-Hirn-Schranke
penetrieren. Anschließend
wird es enzymatisch zum entsprechenden Pyridiniumion (MPP) oxidiert
und via Dopamin-Transportsystem vor allem von den dopaminergen Neuronen
der Substantia Nigra aufgenommen. Dort blockiert das MPP die mitrochondriale
Zellatmung und führt
so zum Absterben dieser Neuronen. Die Symptome dieser Vergiftung
entsprechen denen einer irreversiblen Parkinson'schen Erkrankung. Niedrige Dosen an
MPTP, durch die keine akuten Symptome ausgelöst werden, können die
Prädisposition
für Parkinson'sche Erkrankung erhöhen. Weitere
Neurotoxine, die über
den Mechanismus der Neuronopathie wirken, sind unter anderem einige Schwermetalle
(z.B. Blei, Bismuth, Quecksilber und Mangan), einige Antibiotika
(z.B. Chloramphenicol und Streptomycin) und Alkohole (z.B. Methanol
und Ethanol).
Bei
den neurotoxischen Erkrankungen, die unter dem Begriff Axonopathie
zusammengefasst werden, wird primär das Axon geschädigt. Dabei kommt
es im Anschluss an die primäre
Schädigung im
Allgemeinen in einem mehrstufigen Prozess zu einer Degradation des
distalen Endes des Axons während
der Zellkörper
des Neurons überlebt.
Während diese
Degradation im zentralen Nervensystem irreversibel ist, können sich
die Axonen des peripheren Nervensystems regenerieren. n-Hexan und
Kohlenstoffdisulfid sind Beispiele für Neurotoxine, die auf diese
Weise wirken. Sie führen
zur Quervernetzung der axonalen Neurofilamente, woraufhin es zu
einer Anschwellung der Axone und zu einer Beeinträchtigung
des Neurofilament-Transports kommt. Im Allgemeinen führt die
Axonopathie zu einer peripheren Neuropathie. Die sensorische und
motorische Reizweiterleitung wird zunehmend beeinträchtig. Die durch
Acrylamid induzierte Axonopathie beginnt dagegen mit der Degeneration
des distalen Ende des Axons verbunden mit einer Schädigung des
retrograden Transports. Primärer
Angriffspunkt einiger weiterer Neurotoxine wie Colchicine und Paclitaxel
(Taxol) ist der Mikrotubuli-basierte Transport entlang der Axone.
Taxol bindet an den Tubuli und Colchicin mit dem monomeren Tubulin.
Sie stören
so das dynamische Gleichgewicht von Auf- und Abbau der Mikrotubuli.
Unter
Myelinopathien werden neurotoxische Erkrankungen zusammengefasst,
die auf einer Schädigung
des Myelins basieren. Das Myelin, das im zentralen Nervensystem
(ZNS) von den Oligodendrozyten und im peripheren Nervensystem (PNS)
von den Schwann-Zellen gebildet wird ist notwendig für eine effiziente
Reizweiterleitung entlang der Axone. Während die Schwann-Zellen des
PNS eine Regeneration des Myelins nach neurotoxischer Schädigung ermöglichen,
ist eine Remyelinisierung im ZNS nur sehr begrenzt möglich. Hexachlorophen
z.B. bindet fest an Zellmembranen und führt zu einem Verlust des Ionengradienten
und schließlich
zu Ödemen
zwischen den Myelinschichten. Die Symptome einer akuten Hexachlorophen
Vergiftung sind angefangen von genereller Schwäche, Irritationen und Krämpfen bis
hin zu Koma und Tod.
Bei
der Neurotransmissions-assoziierten Neurotoxizität wird primär der Prozess der Neurotransmission
beeinträchtigt.
Die Neurotoxine dieser Unterklasse unterbrechen die Impulsweiterleitung, blockieren
oder verstärken
die transsynaptische Kommunikation, blockieren die Wiederaufnahme
des Neurotransmitters oder interferieren mit dem „second messenger" System. In den meisten
Fällen
zeigen diese Neurotoxine kurzzeitige und reversible Wechselwirkungen,
die nach der akuten Exposition zurückgeht, bzw. denen mit geeigneten
Antagonisten entgegengewirkt werden kann. Bei chronischer Exposition kann
es jedoch auch zu irreversiblen Langzeitfolgen kommen. Im Folgenden
seien exemplarisch einige Neurotoxine dieser Untergruppe genannt.
Nikotin
z.B. bindet agonistisch an bestimmte cholinerge Rezeptoren. Geringe
Dosen an Nikotin führen
zu beschleunigtem Herzschlag, erhöhtem Blutdruck und zur Verengung
der peripheren Blutgefäße. Bei
einer akuten Vergiftung mit Nikotin kommt es zu einer plötzlichen Überstimulierung
der nikotinergen Rezeptoren gefolgt von einer Paralyse der Ganglien,
die zu Atemstillstand führen
kann.
Die
euphorisierende und suchterzeugende Eigenschaft von Kokain ist auf Änderungen
der katecholaminergen Neurotransmission zurückzuführen. Vor allem die dopaminerge
Neurotransmission wird durch die Blockierung des „Dopamine
reuptake Transporters" verstärkt. Kokainmissbrauch
ist mit einem erhöhten
Risiko für
zerebrovaskuläre
Erkrankungen, zerebrale Durchblutungsdefekte und zerebrale Atrophie
verbunden. Chronischer Kokain-Konsum ist offenbar assoziiert mit
neurodegenerativen Veränderungen
im Striatum, wahrscheinlich die Ursache für die neurologischen und psychiatrischen Symptome.
Ähnlich wie
Kokain wirken auch die Amphetamine auf die katecholaminerge Neurotransmission. In
letzter Zeit ist die Neurotoxizität des Amphetamin-Derivats 3,4-Methylendioxymethylamphetamin viel
diskutiert (MDMA, „Ecstasy") (R. Mathias, NIDA Notes
Vol. 14, No. 4 „Ecstasy
damages the brain and impairs memory in humans" (1999)). Diese Droge stimuliert die
Ausschüttung
von Serotonin und führt
zu einem psychedelischen Zustand. Außerdem wird das Bedürfnis nach
Essen, Trinken und Schlaf unterdrückt. Die akuten toxischen Wirkungen
von MDMA sind unter anderem Übelkeit,
Schüttelfrost,
Halluzinationen, erhöhte
Körpertemperatur,
Zittern, Muskelkrämpfe
sowie verschwommenes Sehvermögen. Eine Überdosis
führt zu
hohem Blutdruck, Mattigkeit und Panikattacken, und in schwereren
Fällen
zu Bewusstlosigkeit, Krämpfen
und drastisch erhöhter
Körpertemperatur.
Als Folge einer Überdosis
kann es zu Herzversagen und Hitzschlag kommen. Neben dieser akuten
Neurotoxizität
ist aber auch von chronischen neurotoxischen Folgen auszugehen.
Es gibt Anzeichen dafür,
dass die regelmäßige Einnahme von
MDMA zu einer Schädigung
der Serotonin ausschüttenden
Neuronen führt.
Damit einher geht eine signifikante Schädigung des Gedächtnisses.
Wahrscheinlich kommt es auch zu Störungen anderer Serotonin-abhängiger Hirnfunktionen,
wie Stimmung und Schlafzyklus. Tierexperimente legen den Schluss
nahe, dass die Schädigung
der Neuronen für viele
Jahre andauert, womöglich
auch permanent ist.
Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen wirksamen
Medikamenten zur Behandlung von Koma bzw. Neurotoxizität.
Gelöst wird
diese Aufgabe durch die Verwendung mindestens eines Koloniestimulierenden
Faktors zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Prophylaxe
von Koma und/oder Neurotoxizität.
Bevorzugt
handelt es sich bei diesem CSF um einen Koloniestimulierenden Faktor
aus der Gruppe G-CSF, M-CSF und GM-CSF. Besonders bevorzugt wird
G-CSF und/oder GM-CSF
als therapeutischer Wirkstoff verwendet. Insbesondere werden humane
Polypeptide, also humanes G-CSF und/oder GM-CSF in Form rekombinanter
Proteine, als therapeutische Wirkstoffe verwendet.
Die
Erfindung betrifft weiterhin die bevorzugte erfindungsgemäße Verwendung
von Koloniestimulierenden Faktoren zur Herstellung eines Medikamentes
für die
Behandlung der Komazustände
Apallisches Syndrom, Locked-in"-Syndrom
und Akinetischer Mutismus.
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung besteht in der Verwendung von
Koloniestimulierenden Faktoren zur Herstellung eines Medikamentes
für die Behandlung
von Neurotransmissions-assoziierter Neurotoxizität. Diese Neurotoxizität kann insbesondere
durch Amphetamin oder seine Derivate (insbesondere 3,4-Methylendioxymethylamphetamin)
induziert worden sein.
Die
CSFs können
in vielfältiger
Form verabreicht werden, umfassend unter anderem Infusions- oder
Injektionslösungen,
Suspensionen, Tabletten, Pillen, Pulver, Sprays oder Zäpfchen.
Die bevorzugte Form hängt
ab von der Art der Verabreichung und der therapeutischen Anwendung.
Bei der Art der Verabreichung kann es sich unter anderem um orale,
subkutane, pulmonare, intranasale, intramuskuläre, rektale, intrazerebrale
oder intravenöse
Verabreichung handeln. Bevorzugte Art der Verabreichung ist eine intravenöse Injektion
bzw. Infusion.
Die
therapeutisch effektive Dosis der CSFs, die entweder allein oder
als Kombination unterschiedlicher CSFs verabreicht werden können, sollte so
gewählt
sein, dass ein neuroprotektiver Effekt erreicht wird. Die Dosis
kann daher insbesondere in einem Bereich zwischen 100 ng und 10
mg/kg Körpergewicht
liegen. Die Berücksichtigung
von Faktoren wie Alter, Geschlecht und Ausprägung der neurologischen Störung des
Patienten sowie die Wahl des bzw. der verwendeten CSFs können zu
individuell bestimmten Dosen führen.
Eine weitere Modifikation der Dosis kann sich aus der Art der Verabreichung und
der damit einhergehenden Pharmakokinetik und lokalen Verfügbarkeit
ergeben. So würde
z.B. die Dosis im Falle einer direkten intrazerebralen Injektion niedriger
sein. In bestimmten Fällen
der Behandlung der hier beschriebenen neurologischen Störungen kann
die Verwendung hoher Dosen von CSF (z.B. mehr als 1 mg/kg Körpergewicht)
besonders hilfreich sein.
Der
Beginn der Behandlung ist vorzugsweise innerhalb der ersten Woche
nach Auftreten der neurologischen Störung, aber auch ein späterer Behandlungsbeginn
ist bei diesen oft chronischen neurologischen Störungen möglich. Zur Behandlung solcher chronischen
Formen von neurologischen Störungen kann
eine regelmäßige, vorzugsweise
tägliche,
Dosis an CSF verabreicht werden. Diese kann dann vorzugsweise in
einer Rezeptur verabreicht werden, die eine langsame und kontinuierliche
Abgabe des Wirkstoffs erlaubt („slow-release Formulation"). Eine solche langsame
und kontinuierliche Verabreichung des Wirkstoffs kann auch z.B.
durch Infusion oder durch die Verwendung von Mikrodosierpumpen erreicht werden.
Die
pharmakologischen Präparate
mit einem oder mehreren CSFs als Wirkstoff können entsprechend der dem Fachmann
bekannten Standardverfahren aus dem Stand der Technik hergestellt
werden. Pharmazeutisch akzeptable Träger oder Hilfsstoffe können der
Präparation
hinzugefügt
werden. Die geeignete Form der pharmakologischen Präparation
und die Art der Verabreichung können
in Abhängigkeit
von der zu behandelnden neurologischen Störung, ihrer Ausprägung und
anderen relevanten Umständen
gewählt
werden. Die pharmakologische Präparation
kann an eine orale, parenterale oder topikale Verabreichung angepasst
werden. Die als Wirkstoff eingesetzten CSFs können auch in Form eines pharmakologisch
akzeptablen Salzes eingesetzt werden, z.B. aus Gründen der
Stabilität,
Löslichkeit oder
besseren Kristallisierbarkeit.