Hintergrund
der Erfindung
Die
vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Beta-3 Rezeptor-Agonisten
gemäß der WO 2004/039784
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von überaktiver
Blase und Prostataleiden.
Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
Überraschenderweise
wurde gefunden, daß Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R1 bis
R12 die nachstehend genannten Bedeutungen
haben, zur Behandlung von urologischen Erkrankungen verwendet werden
können.
In
der oben genannten allgemeinen Formel (I) bedeuten
R
1, R
2, R
10,
R
11 unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN, NO
2,
und -NHCXNH
2 oder
ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem -COR
7, -COOR
7, -CONR
7R
13, -OR
14, NR
13R
15, C
1-C
10-Alkyl,
C
3-C
8-Cycloalkyl,
-NR
16CX-R
17, -NR
18CX-OR
19, -NR
20SO
mR
21, -SO
pNR
22R
23 und
-SO
qR
24,
m,
p, q unabhängig
voneinander 0, 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3,
R
3 Wasserstoff
oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C
1-C
10-Alkyl, C
6-C
10-Aryl, Heterocyclyl,
C
3-C
8-Cycloalkyl, -CX-C
1-C
10-Alkyl und -CX-C
6-C
14-Aryl,
R
4, R
5 unabhängig voneinander
Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C
1-C
10-Alkyl, oder
R
4 und R
5 gemeinsam
eine C
3-C
8-Alkylbrücke,
R
6 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus den allgemeinen Formeln
l, k unabhängig voneinander
1,2 oder 3,
R
25, R
26,
R
27, R
28 unabhängig voneinander
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, OH, Halogen, CN und NO
2,
oder
ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C
1-C
10-Alkyl, C
6-C
18-Aryl, Heteroaryl,
Heterocyclyl, -CX-R
17, -OR
14,
NR
13R
15, C
2-C
8-Cycloalkyl, -NR
20SO
mR
21,
-SO
pNR
22R
23, -SO
qR
24, -NR
18CX-R
19, -NR
18CXOR
17,
wobei R
25 und
R
26 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten
können,
R
8 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C
1-C
10-Alkyl, C
6-C
18-Aryl, -SO
q-C
1-C
10-Alkyl, -SO
q-C
6-C
14-Aryl,
-CX-C
1-C
10-Alkyl,
-CX-C
6-C
14-Aryl,
C
6-C
10-Aryl, Heterocyclyl
und C
3-C
8-Cycloalkyl
R
9 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C
1-C
10-Alkyl, C
6-C
14-Aryl, Heteroaryl,
C
3-C
8-Cycloalkyl
und Heterocycloalkyl,
R
12 Wasserstoff
oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Benzyl,
C
1-C
12-Alkyl und
C
6-C
14-Aryl,
R
7, R
13, R
15, R
16, R
18, R
20, R
22, R
23 unabhängig voneinander
Wasserstoff, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus gegebenenfalls substituiertem. C
1-C
10-Alkyl, C
6-C
14-Aryl, Heterocyclyl und C
3-C
8-Cycloalkyl
R
14,
R
19, R
29 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C
1-C
10-Alkyl, C
6-C
14-Aryl, C
3-C
8-Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -CXNR
13R
15, -CXR
7 R
17 ein Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus C
1-C
10-Alkyl, C
6-C
14-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C
3-C
8-Cycloalkyl
R
21, R
24 unabhängig Wasserstoff
oder OH, oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem N(C
1-C
10-Alkyl)
2, N(C
3-C
8-Cycloalkyl), C
1-C
10-Alkyl, C
6-C
14-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C
3-C
8-Cycloalkyl und
X
O, S oder NR
29,
gegebenenfalls in Form
ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere
und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze
bedeuten.
Bevorzugt
sind Verbindungen, worin
R10, R11 unabhängig
voneinander Wasserstoff oder Halogen,
m, p, q 0, 1 oder 2
n
0, 1, 2 oder 3
R3 Wasserstoff oder
C1-C5-Alkyl
R4, R5 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl,
R8 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
Wasserstoff, C1-C5-Alkyl,
-SOq-C1-C5-Alkyl, -SOq-C6-C14-Aryl, Phenyl
und C3-C6-Cycloalkyl
R9 Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl
R12 Wasserstoff
oder Benzyl
R13, R15,
R16, R18 unabhängig voneinander
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,.C1-C5-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und Phenyl
R14,
R19 unabhängig voneinander Wasserstoff
oder C1-C5-Alkyl,
und
R17 gegebenenfalls substituiertes
C1-C5-Alkyl oder
C6-C10-Aryl, bedeuten.
Weiterhin
bevorzugt sind Verbindungen, worin
R10,
R11 Wasserstoff
m, p, q 0, 1 oder 2
n
0, 1, 2 oder 3
R3 Wasserstoff
R4, R5 unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Methyl,
R8 Wasserstoff,
-SOq-C6-C14-Aryl
oder-SO2-C1-C5-Alkyl
R9 Wasserstoff
R12 Wasserstoff oder Benzyl,
R13, R15, R16, R18 unabhängig voneinander
ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,.C1-C15-Alkyl und Phenyl,
R14,
R19 unabhängig voneinander Wasserstoff
oder C1-C5-Alkyl,
und
R17 C1-C5-Alkyl oder C6-C14-Aryl
bedeuten.
Besonders
bevorzugt sind Verbindungen, worin
R
1 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend Wasserstoff, NO
2,
NH
2, -NHCX-R
17 und
-NHSO
2R
21.
R
2, Wasserstoff oder Halogen
n 2,
R
3 Wasserstoff
R
4,
R
5 Wasserstoff oder Methyl
R
6 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus den allgemeinen Formeln
l, k 1
R
26, R
27 Wasserstoff,
R
8 Wasserstoff oder -SO
2CH
3,
R
9 Wasserstoff,
R
10, R
11 Wasserstoff,
und
R
12 Wasserstoff oder Benzyl bedeuten
Weiterhin
besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin
R
6 ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln
ist.
Insbesondere
bevorzugt sind Verbindungen, worin
R
6 ein
gegebenenfalls substituierter Rest der Formel (j)
bedeutet.
Als
Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste
sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis
10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1–6, besonders bevorzugt 1–4 Kohlenstoffatomen
bezeichnet, beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl,
Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht
anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen
Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche
der möglichen
isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise
umfaßt
die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl,
die Bezeichnung Butyl n-Butyl,
iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl,
Neopentyl etc.
In
den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder
mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise
können
diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder
Iod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder
Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Chlor. Es können gegebenenfalls
auch alle Wasserstoffatome der Alkylgruppe ersetzt sein.
Ebenso
können
in den vorstehend genannten Alkylgruppen, soweit nicht anders beschrieben,
gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome beispielsweise
durch einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus OH, NO2, CN, -O-C1-C5-Alkyl,, vorzugsweise
-O-Methyl oder -O-Ethyl,
O-C6-C14-Aryl, vorzugsweise
O-Phenyl, O-Heteroaryl, vorzugsweise O-Thienyl, O-Thiazolyl, O-Imidazolyl,
O-Pyridyl, O-Pyrimidyl oder O-Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes
O-Heterocycloalkyl, vorzugsweise O-Pyrazolyl, O-Pyrrolidinyl, O-Piperidinyl, O-Piperazinyl
oder O-Tetrahydro-oxazinyl, C6-C14-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl,
vorzugsweise Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl
oder Pyrazinyl, gesättigtes
oder ungesättigtes
Heterocycloalkyl, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl,
Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, einen Aminrest, vorzugsweise
Methylamin, Benzylamin, Phenylamin oder Heteroarylamin, gesättigte oder
ungesättigte
bicyclische Ringsysteme, vorzugsweise Benzimidazolyl und C3-C8-Cycloalkyl,
vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopropyl, ersetzt sein.
Der
Begriff Aryl steht für
ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6
bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen,
besonders bevorzugt Phenyl, das, soweit nicht anders beschrieben,
beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten
tragen kann: OH, NO2, CN, -OCHF2,
-OCF3, -NH2, Halogen,
beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor oder
Chlor, insbesondere bevorzugt Fluor, C1-C10-Alkyl,
vorzugsweise C1-C5-Alkyl,
bevorzugt C1-C3-Alkyl,
besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-C1-C3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl, -COOH
oder -CONH2.
Als
Heteroaryl-Reste werden 5-10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe
in denen bis zu drei C-Atome durch ein oder mehrere Heteroatome
ausgewählt
aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein
können
werden beispielsweise Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol,
Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin,
Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei
jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner
an einen Benzolring anneliert sein kann, vorzugsweise benzimidazol,
und wobei diese Heterocyclen, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise
einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen
können:
OH, NO2, CN, -NH2,
Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, C1-C10-Alkyl, vorzugsweise C1-C5-Alkyl, bevorzugt C1-C3-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder
Ethyl, -O-C1-C3-Alkyl,
vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -SO-Alkyl, -SO2-Alkyl,
-SO2H, -SO3-Alkyl
oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
Als
Cycloalkylreste werden gesättigte
oder ungesättigte
Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl,
Cycloheptyl oder Cyxclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl
oder Cyclohexyl bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten
Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten
tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.
Als
Heterocycloalkylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders
beschrieben, 5-,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen,
die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten
können,
beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan,
Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin,
Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetrazol,
Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin,
Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol,
Pyrazolidin genannt, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl,
Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, genannt, wobei der Heterocyclus
gegebenenfalls substituiert sein kann.
Als
Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise
Chlor oder Fluor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen
Enantiomeren, Diastereomeren oder Racemate, in Form der Tautomere
sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze
mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren – wie beispielsweise Säureadditionssalze
mit Halogenwasserstoffsäuren,
beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie
beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- Ameisen-, Äpfel-, Benzoe-, Benzolsulfon-,
Camphersulfon-, Essig-, Ethansulfon-, Glutam-, Malein-, Mandel-,
Milch-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Succin-, para-Toluolsulfon-,
Trifluoressig-, Wein-, Zitronen- oder Methansulfonsäure vorliegen.
Der
Substituent R1 kann ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor oder
Chlor, CN, NO2, und -NHCXNH2,
vorzugsweise NHCONH2 oder
ein Rest
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem -COR7, -COOR7, -CONR7R13, -OR14, vorzugsweise OH, NR13R15, C1-C10-Alkyl,
C3-C8-Cycloalkyl, -NR16CX-R17, -NR18CX-OR19, -NR20SOmR21,
-SOpNR22R23, vorzugsweise -SO2NHR23, und -SOqR2,
Insbesondere bevorzugt bedeutet der
Substituent R1 -NR20SOmR21, vorzugsweise -NHSOmR21.
Der
Substituent R2 kann ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor
oder Chlor, CN, NO2, und -NHCXNH2, vorzugsweise NHCONH2 oder
ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem -COR7, -COOR7, -CONR7R13, -OR14, vorzugsweise OH, NR13R15, C1-C10-Alkyl,
C3-C8-Cycloalkyl, -NR16CX-R17, -NR18CX-OR19, -NR20SOmR21,
-SOpNR22R23, vorzugsweise -SO2NHR23 und -SOqR23. Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent
R2 Wasserstoff oder Fluor.
Die
Substituenten R10 und R11 können gleich
oder verschieden sein und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, CN, NO2, und -NHCXNH2,
vorzugsweise NHCONH2 oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem -COR7, -COOR7, -CONR7R13, -OR14, vorzugsweise OH, NR13R15, C1-C10-Alkyl,
C3-C8-Cycloalkyl, -NR16CX-R17, -NR18CX-OR19, -NR20SOmR21,
-SOPNR22R23 vorzugsweise -SO2NHR23 und -SOqR2. Insbesondere bevorzugt bedeuteten die
Substituenten R10 und R11 Wasserstoff.
Die
Variable m, p und q können
0,1 oder 2, vorzugsweise 2 bedeuten Die Variable n kann 0, 1, 2
oder 3, vorzugsweise 2 bedeuten.
Der
Substituent R3 kann Wasserstoff oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C10-Alkyl, C6-C10-Aryl, Heterocyclyl
und C3-C8-Cycloalkyl,
-CX-C1-C10-Alkyl, -CX-C6-C14-Aryl, bedeuten.
Bevorzugt
bedeutet der Substituent R3 Wasserstoff.
Die
Substituenten R4 und R5 können gleich
oder verschieden sein und Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls
substituiertes C1-C10-Alkyl,
bevorzugt Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl,
besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl sein,
oder
R4 und R5 können gemeinsam
eine C3-C8-Alkylbrücke, vorzugsweise
eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder Cyclopropyl- Brücke, bilden.
Der
Substituent R
6 kann ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln
wobei
die
Variablen I und k unabhängig
voneinander 1, 2 oder 3, vorzugsweise 1, bedeuten.
Besonders
bevorzugt bedeutet R
6
Insbesondere
bevorzugt bedeutet R
6
Die
Substituenten R25, R26,
R27, R28 können gleich
oder verschieden sein und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff, OH, Halogen, CN und NO2,
oder
ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C10-Alkyl, C6-C18-Aryl, vorzugsweise
Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Heterocyclyl, -CX-R17, -OR14, NR13R15, C2-C8-Cycloalkyl, -NR20SOmR21, -SOpNR22R23,
-SOqR24, -NR18CX-R19, -NR18CXOR17, wobei R25 und R26 nicht
gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
Der
Substituent R8 kann Wasserstoff oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C10-Alkyl, C6-C18-Aryl, -SOq-C1-C10-Alkyl, -SOq-C6-C14-Aryl,
-CX-C1-C10-Alkyl, -CX-C6-C14-Aryl, C6-C10-Aryl, Heterocyclyl
und C3-C8-Cycloalkyl,
vorzugsweise Wasserstoff oder -SO2CH3 bedeuten.
Der
Substituent R9 kann Wasserstoff oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C10-Alkyl, C6-C14-Aryl, Heteroaryl,
C3-C8-Cycloalkyl
und Heterocycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff bedeuten.
Der
Substituent R12 kann Wasserstoff oder ein
Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Benzyl,
C1-C12-Alkyl und
C6-C14-Aryl, CX-C1-C12-Alkyl und CX-C6-C14-Aryl, vorzugsweise
Wasserstoff, bedeuten.
Die
Substituenten R7, R13,
R15, R16, R18, R20, R22, R23 und R24 können
gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem. C1-C10-Alkyl, C6-C14-Aryl, Heterocyclyl
und C3-C8-Cycloalkyl,
bedeuten.
Besonders
bevorzugt bedeutet der Substituent R20 Methyl,
Ethyl oder Isopropyl.
Die
Substituenten R14, R19 und
R29 können
gleich oder verschieden sein und Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C1-C10-Alkyl, vorzugsweise
Methyl oder Difluormethyl, C6-C14-Aryl, C3-C8-Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -CXNR13R15, Besonders
bevorzugt bedeut der Substituent R14 Methyl
oder Difluormethyl.
Der
Substituent R17 kann ein Rest ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus C1-C10-Alkyl,
bevorzugt Methyl oder Ethyl, C6-C14-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C3-C8-Cycloalkyl bedeuten.
Der
Substituent R21 kann Wasserstoff oder OH,
oder ein Rest ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem N(C1-C10-Alkyl)2, N(C3-C8-Cycloalkyl), C1-C10-Alkyl, C6-C14-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C3-C8-Cycloalkyl bedeuten.
X
kann O, S oder NR29, bevorzugt O bedeuten.
Die
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann der WO 2004/039784 entnommen werden.