DE102006003697A1 - Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Beta-Agonisten der allgemeinen Formel 1: $F1 wobei die Reste R<SUP>1</SUP> bis R<SUP>12</SUP> die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, sowie ihre Tautomeren, Racemate, Enantiomere, Diastereomere und ihre Gemische, und ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der überaktiven Blase.

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel I:

  

  wobei die Reste R¹ bis R¹² die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Isomere, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
• Hintergrund der Erfindung
• Die vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Beta-3 Rezeptor-Agonisten gemäß der WO 2004/039784 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von überaktiver Blase und Prostataleiden.
• Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R¹ bis R¹² die nachstehend genannten Bedeutungen haben, zur Behandlung von urologischen Erkrankungen verwendet werden können.
• In der oben genannten allgemeinen Formel (I) bedeuten
  R¹, R², R¹⁰, R¹¹ unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN, NO₂, und -NHCXNH₂ oder
  ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem -COR⁷, -COOR⁷, -CONR⁷R¹³, -OR¹⁴, NR¹³R¹⁵, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, -NR¹⁶CX-R¹⁷, -NR¹⁸CX-OR¹⁹, -NR²⁰SO_mR²¹, -SO_pNR²²R²³ und -SO_qR²⁴,
  m, p, q unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
  n 0, 1, 2 oder 3,
  R³ Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₀-Aryl, Heterocyclyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, -CX-C₁-C₁₀-Alkyl und -CX-C₆-C₁₄-Aryl,
  R⁴, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl, oder
  R⁴ und R⁵ gemeinsam eine C₃-C₈-Alkylbrücke,
  R⁶ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln

  

  l, k unabhängig voneinander 1,2 oder 3,
  R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, OH, Halogen, CN und NO₂,
  oder
  ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₈-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -CX-R¹⁷, -OR¹⁴, NR¹³R¹⁵, C₂-C₈-Cycloalkyl, -NR²⁰SO_mR²¹, -SO_pNR²²R²³, -SO_qR²⁴, -NR¹⁸CX-R¹⁹, -NR¹⁸CXOR¹⁷,
  wobei R²⁵ und R²⁶ nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
  R⁸ Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₈-Aryl, -SO_q-C₁-C₁₀-Alkyl, -SO_q-C₆-C₁₄-Aryl, -CX-C₁-C₁₀-Alkyl, -CX-C₆-C₁₄-Aryl, C₆-C₁₀-Aryl, Heterocyclyl und C₃-C₈-Cycloalkyl
  R⁹ Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₄-Aryl, Heteroaryl, C₃-C₈-Cycloalkyl und Heterocycloalkyl,
  R¹² Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Benzyl, C₁-C₁₂-Alkyl und C₆-C₁₄-Aryl,
  R⁷, R¹³, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸, R²⁰, R²², R²³ unabhängig voneinander Wasserstoff, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem. C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₄-Aryl, Heterocyclyl und C₃-C₈-Cycloalkyl
  R¹⁴, R¹⁹, R²⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -CXNR₁₃R₁₅, -CXR₇
  R¹⁷ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₄-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C₃-C₈-Cycloalkyl
  R²¹, R²⁴ unabhängig Wasserstoff oder OH, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem N(C₁-C₁₀-Alkyl)₂, N(C₃-C₈-Cycloalkyl), C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₄-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C₃-C₈-Cycloalkyl und
  X O, S oder NR²⁹,
  gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bedeuten.
• Bevorzugt sind Verbindungen, worin
  R¹⁰, R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen,
  m, p, q 0, 1 oder 2
  n 0, 1, 2 oder 3
  R³ Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl
  R⁴, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl,
  R⁸ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, -SO_q-C₁-C₅-Alkyl, -SO_q-C₆-C₁₄-Aryl, Phenyl und C₃-C₆-Cycloalkyl
  R⁹ Wasserstoff oder C₁-C₁₀-Alkyl
  R¹² Wasserstoff oder Benzyl
  R¹³, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,.C₁-C₅-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl und Phenyl
  R¹⁴, R¹⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl, und
  R¹⁷ gegebenenfalls substituiertes C₁-C₅-Alkyl oder C₆-C₁₀-Aryl, bedeuten.
• Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin
  R¹⁰, R¹¹ Wasserstoff
  m, p, q 0, 1 oder 2
  n 0, 1, 2 oder 3
  R³ Wasserstoff
  R⁴, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,
  R⁸ Wasserstoff, -SOq-C₆-C₁₄-Aryl oder-SO₂-C₁-C₅-Alkyl
  R⁹ Wasserstoff
  R¹² Wasserstoff oder Benzyl,
  R¹³, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,.C₁-C₁₅-Alkyl und Phenyl,
  R¹⁴, R¹⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl, und
  R¹⁷ C₁-C₅-Alkyl oder C₆-C₁₄-Aryl
  bedeuten.
• Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin
  R¹ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Wasserstoff, NO₂, NH₂, -NHCX-R¹⁷ und -NHSO₂R²¹.
  R², Wasserstoff oder Halogen
  n 2,
  R³ Wasserstoff
  R⁴, R⁵ Wasserstoff oder Methyl
  R⁶ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln

  

  l, k 1
  R²⁶, R²⁷ Wasserstoff,
  R⁸ Wasserstoff oder -SO₂CH₃,
  R⁹ Wasserstoff,
  R¹⁰, R¹¹ Wasserstoff, und
  R¹² Wasserstoff oder Benzyl bedeuten
• Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin
  R⁶ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln

  

  ist.
• Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin
  R⁶ ein gegebenenfalls substituierter Rest der Formel (j)

  

  bedeutet.
• Als Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1–6, besonders bevorzugt 1–4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc.
• In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder Iod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Chlor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkylgruppe ersetzt sein.
• Ebenso können in den vorstehend genannten Alkylgruppen, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome beispielsweise durch einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus OH, NO₂, CN, -O-C₁-C₅-Alkyl,, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl, O-C₆-C₁₄-Aryl, vorzugsweise O-Phenyl, O-Heteroaryl, vorzugsweise O-Thienyl, O-Thiazolyl, O-Imidazolyl, O-Pyridyl, O-Pyrimidyl oder O-Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes O-Heterocycloalkyl, vorzugsweise O-Pyrazolyl, O-Pyrrolidinyl, O-Piperidinyl, O-Piperazinyl oder O-Tetrahydro-oxazinyl, C₆-C₁₄-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, einen Aminrest, vorzugsweise Methylamin, Benzylamin, Phenylamin oder Heteroarylamin, gesättigte oder ungesättigte bicyclische Ringsysteme, vorzugsweise Benzimidazolyl und C₃-C₈-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopropyl, ersetzt sein.
• Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Phenyl, das, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen kann: OH, NO₂, CN, -OCHF₂, -OCF₃, -NH₂, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere bevorzugt Fluor, C₁-C₁₀-Alkyl, vorzugsweise C₁-C₅-Alkyl, bevorzugt C₁-C₃-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-C₁-C₃-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl, -COOH oder -CONH₂.
• Als Heteroaryl-Reste werden 5-10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe in denen bis zu drei C-Atome durch ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können werden beispielsweise Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein kann, vorzugsweise benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen können: OH, NO₂, CN, -NH₂, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, C₁-C₁₀-Alkyl, vorzugsweise C₁-C₅-Alkyl, bevorzugt C₁-C₃-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -O-C₁-C₃-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl, -COOH, -COOCH₃, -CONH₂, -SO-Alkyl, -SO₂-Alkyl, -SO₂H, -SO₃-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
• Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyxclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.
• Als Heterocycloalkylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5-,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetrazol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin genannt, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, genannt, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann.
• Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren – wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- Ameisen-, Äpfel-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Camphersulfon-, Essig-, Ethansulfon-, Glutam-, Malein-, Mandel-, Milch-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Succin-, para-Toluolsulfon-, Trifluoressig-, Wein-, Zitronen- oder Methansulfonsäure vorliegen.
• Der Substituent R¹ kann ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, CN, NO₂, und -NHCXNH₂, vorzugsweise NHCONH₂ oder
  ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem -COR⁷, -COOR⁷, -CONR⁷R¹³, -OR¹⁴, vorzugsweise OH, NR¹³R¹⁵, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, -NR¹⁶CX-R¹⁷, -NR¹⁸CX-OR¹⁹, -NR²⁰SO_mR²¹, -SO_pNR²²R²³, vorzugsweise -SO₂NHR²³, und -SO_qR²,
  Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R1 -NR²⁰SO_mR²¹, vorzugsweise -NHSO_mR²¹.
• Der Substituent R² kann ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, CN, NO₂, und -NHCXNH₂, vorzugsweise NHCONH₂ oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem -COR⁷, -COOR⁷, -CONR⁷R¹³, -OR¹⁴, vorzugsweise OH, NR¹³R¹⁵, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, -NR¹⁶CX-R¹⁷, -NR¹⁸CX-OR¹⁹, -NR²⁰SO_mR²¹, -SO_pNR²²R²³, vorzugsweise -SO₂NHR²³ und -SO_qR²³. Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R2 Wasserstoff oder Fluor.
• Die Substituenten R¹⁰ und R¹¹ können gleich oder verschieden sein und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, CN, NO₂, und -NHCXNH₂, vorzugsweise NHCONH₂ oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem -COR⁷, -COOR⁷, -CONR⁷R¹³, -OR¹⁴, vorzugsweise OH, NR¹³R¹⁵, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, -NR¹⁶CX-R¹⁷, -NR¹⁸CX-OR¹⁹, -NR²⁰SO_mR²¹, -SO_PNR²²R²³ vorzugsweise -SO₂NHR²³ und -SO_qR². Insbesondere bevorzugt bedeuteten die Substituenten R¹⁰ und R¹¹ Wasserstoff.
• Die Variable m, p und q können 0,1 oder 2, vorzugsweise 2 bedeuten Die Variable n kann 0, 1, 2 oder 3, vorzugsweise 2 bedeuten.
• Der Substituent R³ kann Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₀-Aryl, Heterocyclyl und C₃-C₈-Cycloalkyl, -CX-C₁-C₁₀-Alkyl, -CX-C₆-C₁₄-Aryl, bedeuten.
• Bevorzugt bedeutet der Substituent R³ Wasserstoff.
• Die Substituenten R⁴ und R⁵ können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl, bevorzugt Wasserstoff oder C₁-C₁₀-Alkyl, besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl sein,
  oder
  R⁴ und R⁵ können gemeinsam eine C₃-C₈-Alkylbrücke, vorzugsweise eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder Cyclopropyl- Brücke, bilden.
• Der Substituent R⁶ kann ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln

  

  wobei
  die Variablen I und k unabhängig voneinander 1, 2 oder 3, vorzugsweise 1, bedeuten.
• Besonders bevorzugt bedeutet R⁶

  
• Insbesondere bevorzugt bedeutet R⁶

  
• Die Substituenten R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ können gleich oder verschieden sein und ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, OH, Halogen, CN und NO₂,
  oder
  ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₈-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Pyridyl, Heterocyclyl, -CX-R¹⁷, -OR¹⁴, NR¹³R¹⁵, C₂-C₈-Cycloalkyl, -NR²⁰SO_mR²¹, -SO_pNR²²R²³, -SO_qR²⁴, -NR¹⁸CX-R¹⁹, -NR¹⁸CXOR¹⁷, wobei R²⁵ und R²⁶ nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können,
• Der Substituent R⁸ kann Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₈-Aryl, -SO_q-C₁-C₁₀-Alkyl, -SO_q-C₆-C₁₄-Aryl, -CX-C₁-C₁₀-Alkyl, -CX-C₆-C₁₄-Aryl, C₆-C₁₀-Aryl, Heterocyclyl und C₃-C₈-Cycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder -SO₂CH₃ bedeuten.
• Der Substituent R⁹ kann Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₄-Aryl, Heteroaryl, C₃-C₈-Cycloalkyl und Heterocycloalkyl, vorzugsweise Wasserstoff bedeuten.
• Der Substituent R¹² kann Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Benzyl, C₁-C₁₂-Alkyl und C₆-C₁₄-Aryl, CX-C₁-C₁₂-Alkyl und CX-C₆-C₁₄-Aryl, vorzugsweise Wasserstoff, bedeuten.
• Die Substituenten R⁷, R¹³, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸, R²⁰, R²², R²³ und R²⁴ können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem. C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₄-Aryl, Heterocyclyl und C₃-C₈-Cycloalkyl, bedeuten.
• Besonders bevorzugt bedeutet der Substituent R²⁰ Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
• Die Substituenten R¹⁴, R¹⁹ und R²⁹ können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Difluormethyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -CXNR₁₃R₁₅, Besonders bevorzugt bedeut der Substituent R¹⁴ Methyl oder Difluormethyl.
• Der Substituent R¹⁷ kann ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₁₀-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, C₆-C₁₄-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C₃-C₈-Cycloalkyl bedeuten.
• Der Substituent R²¹ kann Wasserstoff oder OH, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem N(C₁-C₁₀-Alkyl)₂, N(C₃-C₈-Cycloalkyl), C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₄-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C₃-C₈-Cycloalkyl bedeuten.
• X kann O, S oder NR²⁹, bevorzugt O bedeuten.
• Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann der WO 2004/039784 entnommen werden.
• Beispiele für Verbindungen sind in den folgenden Tabellen 1,2 und 3 aufgeführt. Die in den Tabellen verwendeten Abkürzungen X₁, X₂, X₄, X₅, X₆, X₈ und X₁₂ stehen jeweils für eine Verknüpfung mit einer Position in der unter Tabelle 1 aufgeführten allgemeinen Formel anstelle der entsprechenden Reste R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ und R¹².
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• Tabelle 2.

  
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• Tabelle 3.

  
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• Bei der erfindungsgemäßen Verwendung werden die genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einer wirksamen Menge an den Patienten verabreicht.
• Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf urologischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Wirkung von Beta-3-Agonisten, insbesondere von selektiven Beta-3-Agonisten eine Rolle spielen.
• Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise:
  Dranginkontinenz, Stressinkontinenz, Mischinkontinenz, überaktive Blase (OAB) in den Formen feuchte OAB oder trockene OAB, OAB mit imperativem Harndrang, verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie, Restharnbildung. Unter diesen Indikationen ist OAB mit erhöhter Miktionsfrequenz, mit oder ohne Dranginkontinenz, mit oder ohne nächtlichem Wasserlassen bevorzugt.
• Die Verbindungen können auch bei Leiden der Prostata oder des unteren Urogenitaltrakts verwendet werden. Zu den relevanten Erkrankungen zählen benigne Prostatahyperblasie (BPH), Prostatitis, insbesondere chronische abakterielle Prostatisis, neurogenen, muskulären oder bakteriellen Ursprungs, chronisches Schmerzsyndrom des Beckens, Beckenmyoneuropathie, Prostatodynie, LUTS (lower urinary tract symptons), obstruktive Blasenentleerungsstörungen (BOO) und/oder Prostatopathie.
• Die erfindungsgemäße Verwendung zielt nicht nur auf die ursächliche Behandlung der genannten Indikationen, sondern auch auf die Behandlung der Begleitsymptome, insbesondere der damit ggf. verbundenen Schmerzen oder der Harnabführproblematik, Schmerzen und Unbehaglichkeitsgefühle in der Umgebung der Prostata oder des unteren Harntrakts einschließlich des Penis, Schmerzen bei der Erektion oder Ejakulation, Schmerzen bei der Defäkation, Erektionsstörungen.
• Angaben zu Formulierungsbeispielen und Angaben zu Formulierungsbestandteilen können der WO 2004/039784 und der WO 2005/108373 entnommen werden.
• Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, verwendet werden.

Claims (6)

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

   

   worin R¹, R², R¹⁰, R¹¹ unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, CN, NO₂, und -NHCXNH₂ oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem -COR⁷, -COOR⁷, -CONR⁷R¹³, -OR¹⁴, NR¹³R¹⁵, C₁-C₁₀-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, -NR¹⁶CX-R¹⁷, -NR¹⁸CX-OR¹⁹, -NR²⁰SO_mR²¹, -SO_PNR²²R²³ und -SO_qR²⁴. m, p, q 0, 1 oder 2 n 0, 1, 2 oder 3 R³ Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₀-Aryl, Heterocyclyl und C₃-C₈-Cycloalkyl, -CX-C₁-C₁₀-Alkyl, -CX-C₆-C₁₄-Aryl, R⁴, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C₁-C₁₀-Alkyl, oder R⁴ und R⁵ gemeinsam eine C₃-C₈-Alkylbrücke, R⁶ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln

   

   l, k unabhängig voneinander 1, 2 oder 3, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, OH, Halogen, CN und NO₂, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₈-Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -CX-R¹⁷, -OR¹⁴, NR¹³R¹⁵, C₂-C₈-Cycloalkyl, -NR²⁰SO_mR²¹, -SO_PNR²²R²³, -SO_qR²⁴, -NR¹⁸CX-R¹⁹, -NR¹⁸CXOR¹⁷, wobei R²⁵ und R²⁶ nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, R⁸ Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₈-Aryl, -SO_q-C₁-C₁₀-Alkyl, -SO_q-C₆-C₁₄-Aryl, -CX-C₁-C₁₀-Alkyl, -CX-C₆-C₁₄-Aryl, C₆-C₁₀-Aryl, Heterocyclyl und C₃-C₈-Cycloalkyl R⁹ Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₄-Aryl, Heteroaryl, C₃-C₈-Cycloalkyl und Heterocycloalkyl, R¹² Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Benzyl, C₁-C₁₂-Alkyl und C₆-C₁₄-Aryl, R⁷, R¹³, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸, R²⁰, R²², R²³ unabhängig voneinander Wasserstoff, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem. C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₄-Aryl, Heterocyclyl und C₃-C₈-Cycloalkyl R¹⁴, R¹⁹, R²⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₄-Aryl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, -CXNR₁₃R₁₅ und -CXR₇ R¹⁷ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₄-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C₃-C₈-Cycloalkyl R²¹, R²⁴ unabhängig Wasserstoff oder OH, oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem N(C₁-C₁₀-Alkyl)₂, N(C₃-C₈-Cycloalkyl), C₁-C₁₀-Alkyl, C₆-C₁₄-Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl und C₃-C₈-Cycloalkyl und X O, S oder NR²⁹ bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der überaktiven Blase.
2. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R¹⁰, R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen, m, p, q unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 n 0, 1, 2 oder 3 R³ Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl R⁴, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl, R⁸ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Wasserstoff, C₁-C₅-Alkyl, -SO_q-C₁-C₅-Alkyl, -SO_q-C₆-C₁₄-Aryl, Phenyl und C₃-C₆-Cycloalkyl R⁹ Wasserstoff oder C₁-C₁₀-Alkyl R¹² Wasserstoff oder Benzyl R¹³, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,.C₁-C₅-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl und Phenyl R¹⁴, R¹⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl, und R¹⁷ gegebenenfalls substituiertes C₁-C₅-Alkyl oder C₆-C₁₀-Aryl, bedeuten.
3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹⁰, R¹¹ Wasserstoff m, p, q 0, 1 oder 2 n 0, 1, 2 oder 3 R³ Wasserstoff R⁴, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, R⁸ Wasserstoff, -SO_q-C₆-C₁₄-Aryl oder -SO₂-C₁-C₅-Alkyl R⁹ Wasserstoff R¹² Wasserstoff oder Benzyl, R¹³, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ unabhängig voneinander ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff,.C₁-C₁₅-Alkyl und Phenyl, R¹⁴, R¹⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl, und R¹⁷ C₁-C₅-Alkyl oder C₆-C₁₄-Aryl
4. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend Wasserstoff, NO₂, NH₂, -NHCX-R¹⁷ und -NHSO₂R²¹. R², Wasserstoff oder Halogen n 2, R³ Wasserstoff R⁴, R⁵ Wasserstoff oder Methyl R⁶ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln

   

   l, k 1 R²⁶, R²⁷ Wasserstoff, R⁸ Wasserstoff oder -SO₂CH₃, R⁹ Wasserstoff, R¹⁰, R¹¹ Wasserstoff, und R¹² Wasserstoff oder Benzyl,
5. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R⁶ ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln

   

   ist.
6. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R⁶ ein gegebenenfalls substituierter Rest der Formel j)

   

   bedeutet.