DE102005036655A1 - Behandlung von Tumoren mit IKK-ß Inhibitoren - Google Patents

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Thomas Dr. Krahn
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Abstract

Die Anmeldung betrifft die Verwendung eines IKK-beta-Inhibitors durch Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren sowie Arzneimittel, enthaltend diesen IKK-beta-Inhibitor.

Description

  • Die Anmeldung betrifft die Verwendung eines IKK-beta Inhibitors durch Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren, sowie Arzneimittel enthaltend diesen IKK-beta Inhibitor.
  • Die Behandlung von Tumorerkrankungen der Haut stellt ein großes und, vor allem das metastasierende Melanom betreffend, unbefriedigend gelöstes medizinisches Problem dar.
  • Dabei sind die weitaus häufigsten Tumoren hellhäutiger Menschen epitheliale Hauttumoren, wie z.B. Basalzellkarzinome und spinozlluläre Karzinome einschließlich ihrer präinvasiven Vorstufen (aktinischen Keratosen bzw. Carcinoma in situ).
  • Während Basaliome und Spinaliome zusammen etwa 15 Prozent aller bösartigen Tumoren ausmachen, tritt das Melanom weit seltener auf. Nach Angaben der Dachdokumentation Krebs im Robert-Koch-Institut traten in Deutschland im Jahr 2000 knapp 11 500 Erkrankungen auf, in den USA lag die geschätzte Zahl der Neuerkrankungen im Jahre 2003 bei etwa 54 000. Die Prognose des metastasierenden Melanoms ist immer noch ungünstig und in der Regel besteht geringe Aussicht auf dauerhafte Heilung.
  • Zu den wichtigsten Mechanismen, die für die Malignität von metastasierenden Hauttumoren verantwortlich sind, gehört die Resistenz gegenüber Apoptose (programmierter Zelltod).
  • Deshalb sind therapeutische Strategien bzw. Substanzen, die in Tumorzellen wieder Apoptose induzieren können, von hervorragender Bedeutung für erfolgreiche Therapien von Tumoren der Haut (1).
    •
  • Aufgabe der Erfindung Untersuchungen war somit die Entwicklung eines neuen, bei tumorösen Hauterkrankungen wirksamen Therapeutikums, das nicht die Nachteile einer systemischen Chemotherapie (z.B. beträchtliche Nebenwirkungen, nur kurzzeitig andauernde klinische Besserung, oft nicht einfache Anwendung) aufweist und das in Krebszellen Apoptose induziert.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Verbindung der Formel (I)
    Figure 00020001
    und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, welche potente, kompetative und selektive Inhibitoren der IKK-beta Kinase sind, zur Behandlung von Tumoren und ihrer Vorstufen eingesetzt werden können. Bevorzugt ist das Hydrochlorid der Verbindung der Formel (I).
  • Die Verbindung der Formel (I) und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, wirken dabei apoptoseinduzierend in der Melanom-Zelllinie A375, die empfindlich auf verschiedene pro-apoptotische Stimuli reagiert. Werden in A375 Zellen, die gegenüber pro-apoptotischen Stimuli empfindlich mit Apoptose reagieren, Caspasen (Enzyme, die intrazelluläre Signalwege der Apoptose vermitteln) mit dem Inhibitor zVAD blockiert, wird die in diesen Zellen durch Stimulation mit CH-11 induzierte Apoptose unterdrückt. Dagegen vermag die Zugabe der Verbindung der Formel (I) und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, die Apoptose wieder auszulösen, was auf alternative Wege der Induktion von Apoptose hinweist.
  • Insbesondere wurde gefunden, dass die Verbindung der Formel (I) und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, zur Behandlung von Hauttumoren wie z.B. Basaliome, Spinaliome, Melanome, kutane Manifestationen von T-Zell-Lymphomen, kutane Metastasen anderer Tumore und ihrer Vorstufen, wie insbesondere aktinische Keratosen und Morbus Bowen, eingesetzt werden kann.
  • Die Behandlung erfolgt vorzugsweise systemisch und/oder topisch. Bei einer systemischen Behandlung kann die Applikation des Wirkstoffes oral mit Tabletten, Säften, Emulsionen, Kapseln oder anderen pharmazeutischen Zubereitungen erfolgen. Eine systemische Behandlung kann auch parenteral (intravenös, subkutan) erfolgen. Die topische Behandlung erfolgt durch Auftragen des Wirkstoffes in geeigneten Formulierungen auf die befallene Haut (Hautläsion) oder in die Nähe der zu behandelnden Hautläsionen. Die verwendeten Formulierungen können Salben, Cremes, Puder, Emulsionen, Lösungen sein. Darüber hinaus können mit Wirkstoff imprägnierte Pflaster oder Verbände verwendet werden. Die systemische und/oder topische Behandlung kann nach verschiedenen zeitlichen Schemata erfolgen (einmalige Behandlung bis zu mehrfach täglich über einen festgelegten Zeitraum).
  • Bevorzugt ist die topische Behandlung von Tumoren des Auges und Metastasen anderer Tumoren am Auge sowie von Tumoren des Ohres (und Metastasen anderer Tumoren am Ohr) und von Tumoren der äußeren Genitalien (und Metastasen anderer Tumoren an den äußeren Genitalien) Dies schließt Tumoren, die durch Virusinfektionen hervorgerufen werden (z.B. durch Infektion mit unterschiedlichen Typen des humanen Papillomvirus hervorgerufene Genitalwarzen, Kaposisarkome der Haut und Schleimhaut, Epidermodysplasia verucciformis oder andere neoplastischen Veränderungen) ein.
  • Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung sind Kombinationen der Verbindung der Formel (I) und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, mit mindestens einem anderen Wirkstoff, der zur Behandlung von Tumorerkrankungen eingesetzt werden kann, insbesondere mit Dacarbacin (DTIC-DOME), Doxorubicin (Doxil), Interferonen (z.B. Interferon alfa-2b, Intron-A), Imiquimod (Aldara, R-837, S-26308), Resiquimod (A-848, S-28436), Interleukin 2 (IL-2, Proleukin, Aldesleukin), Retinoiden, Temozolomid und/oder therapeutischen Melanom-Vakzinen (z.B. präparierte oder synthetische Antigene, oder transfizierte Zellen), zur Behandlung von Tumorerkrankungen der Haut.
  • Eine kombinierte Behandlung der Verbindung der Formel (I) und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, mit Radiotherapien, Bestrahlungstherapie mit sichtbarem Licht, ionisierender Strahlung, UV-Strahlung, photodynamischer Therapie ist ebenfalls bevorzugt.
  • Eine topische Behandlung von Tumoren des Urogenitalsystems z.B. durch Instillation einer Lösung oder einer Suspension der Verbindung der Formel(I) oder anderen geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen der Verbindung der Formel (I) (z.B. Emulsionen, Gelen) ist ebenfalls möglich.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Verdeutlichung der Erfindung.
    •
  • 1. IKK-beta-Kinase-Assay:
  • Die Kinaseaktivität humaner IKK-beta (7 nM) wird bei unterschiedlichen Konzentrationen [γ33P]ATP und GST-IκBα (1–54) Substrat in Gegenwart der Verbindung der Formel (I) = Substanz A gemessen. Dabei werden fixe Konzentrationen von 2 μM GST-IκBα (1–54) (3 A) bzw. 5 μM ATP (3 B) gewählt. Es wird 30 Minuten bei 25 °C inkubuiert, die Reaktion wird anschließend durch Zugabe von EDTA abgestoppt. Mit TCA wird die Reaktion in einer Filterplatte präzipitiert, Microscint PS (Packard) wird zugegeben und die Menge von in GST-IκBα (1–54) inkorporiertes 33P mit einem TopCount (Packard) bestimmt.
  • 2. Messung von Apoptoseaktivität in Melanom-Zelllinien
  • A375 Zellen werden in einer Dichte von 3 × 106 Zellen und Mel2a Zellen in einer Dichte von 3 × 103 Zellen in Tripletts in Zellkulturschalen ausplattiert und über den in den 3 bis 5 angegebenen Zeitraum mit der Verbindung der Formel (I) oder den entsprechenden Kontrollen, 0.5 μg/ml anti-CD-95 (CH-11, Fa. Upstate), 6.6 μM zVAD (Fa. R&D Systems) inkubiert. Die Zugabe erfolgt 30 Minuten vor der Zweitsubstanz. Danach erfolgt der Apoptosenachweis mit einem Cell Death Detection ELISAPLUS (Fa. Roche Diagnostics) entsprechend den Herstellerangaben. A375 und Mel2a Zellen sind etablierte Melanomzelllinien.

Claims (8)

  1. Verwendung der Verbindung der Formel (I)
    Figure 00050001
    und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren und ihrer Vorstufen.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Behandlung von Hauttumoren und ihrer Vorstufen.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Herstellung von systemischen Arzneimitteln.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Herstellung von topischen Arzneimitteln.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1, zur Herstellung von Arzneimitteln zur topischen Behandlung von Tumoren des Auges und Metastasen anderer Tumoren am Auge, von Tumoren des Ohres und Metastasen anderer Tumoren am Ohr, von Tumoren der äußeren Genitalien und Metastasen anderer Tumoren an den äußeren Genitalien.
  6. Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren und ihrer Vorstufen enthaltend eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00050002
    und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate.
  7. Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren der Haut und ihrer Vorstufen enthaltend eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00060001
    und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate.
  8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I) und/oder deren Salze, Hydrate und Solvate, in Kombination mit mindestens einem anderen Wirkstoff der zur Behandlung von Tumorerkrankungen eingesetzt werden kann.
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